大劑量加味四君子湯序貫治療老年中晚期非小細(xì)胞肺癌臨床研究

廖榮鑫，廖佳穎，鄧銀河，趙鵬，巫劍鳴，方可仁，吳偉康，彭康

1.南方醫(yī)科大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，廣東 廣州 510315

2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510006

3.中山大學(xué)第三附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510275

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌比例的80%～90%，其發(fā)病率在40 歲以后明顯上升，到75 歲左右達(dá)到高峰。目前，西醫(yī)治療NSCLC 多采用手術(shù)、化療、放療、靶向治療、免疫治療等方法，但患者5年生存率仍低于25%[1]。進(jìn)行根治性手術(shù)切除有望治愈早期NSCLC，但對(duì)中晚期NSCLC 的治療效果欠佳。本病歸屬于中醫(yī)學(xué)肺積、咯血、胸痛、息賁等范疇。研究表明，中醫(yī)藥治療NSCLC 可獲得滿意的臨床療效[2-4]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，惡性腫瘤變幻多端、沉頑難治，治療過程中應(yīng)謹(jǐn)守病機(jī)，以扶正培本與攻伐癌毒為核心，兼顧處理各種兼證，用藥應(yīng)輕重有別。核心藥物循序漸進(jìn)加量至重劑，發(fā)揮其量大勢猛、力銳功專的作用，以控制病勢。中藥超大劑量應(yīng)用歷史悠久，多項(xiàng)臨床研究表明，在相對(duì)安全的前提下，大劑量中藥治療可取得良好的臨床療效[5-6]。本研究觀察大劑量加味四君子湯序貫治療老年中晚期NSCLC 的臨床療效，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)》[7]制定診斷標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)病理學(xué)、細(xì)胞學(xué)診斷及影像學(xué)檢查確診為中晚期NSCLC。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]及《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[9]辨證。①氣虛熱毒型。主癥：咳嗽乏力，或無力咳痰，胸悶氣短，少氣懶言，納呆消瘦；次癥：少痰或痰中帶血，心煩，寐差，或熱勢壯盛，久稽不退，口渴，大便干結(jié)；舌脈象：舌質(zhì)紅、苔薄黃或少苔，脈細(xì)數(shù)或數(shù)大。②氣虛瘀滯型。主癥：咳嗽乏力，胸悶氣短，少氣懶言，納呆消瘦；次癥：咳嗽胸痛、痛有定處、如錐如刺，或痰血暗紅，口唇紫紺；舌脈象：舌質(zhì)暗或有瘀斑、苔薄，脈弦細(xì)或細(xì)澀。③氣虛痰濕型。主癥：咳嗽乏力，胸悶氣短，少氣懶言，納呆消瘦；次癥：痰多，腹脹，便溏；舌脈象：舌質(zhì)淡暗或淡紅、邊有齒印、苔白膩，脈濡或滑。診斷為NSCLC 的基礎(chǔ)上，凡同時(shí)具備以上同一證型的主癥2 項(xiàng)和次癥2 項(xiàng)及以上，舌脈象符合者即可辨為對(duì)應(yīng)證型。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；腫瘤TNM 分期為Ⅲb 或Ⅳ期；年齡65～80 歲；美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體力狀況評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（PS）評(píng)分為0～2 分；預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月；臨床資料完整；無意識(shí)障礙或精神錯(cuò)亂；簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)非原發(fā)性支氣管肺癌者；合并嚴(yán)重的腎功能障礙、心腦血管疾病、血液系統(tǒng)等疾病者；合并肺內(nèi)感染、惡液質(zhì)者；精神疾病患者；有消化道梗阻者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)不耐受中藥治療者；因安全原因需停止研究者；依從性差者；研究中途使用其他藥物（如靶向藥物）治療，影響療效評(píng)價(jià)者；試驗(yàn)期間主動(dòng)要求退出、失訪、死亡者。

1.6 一般資料選取2016年6月—2019年7月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院及廣東藥科大學(xué)附屬第三醫(yī)院（第一作者博士后流動(dòng)站合作單位和原工作單位）治療的90 例老年中晚期NSCLC 患者。其中廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院48 例、廣東藥科大學(xué)附屬第三醫(yī)院42 例。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，每組45 例，氣虛熱毒型、氣虛瘀滯型、氣虛痰濕型各15 例。研究過程中無剔除病例。試驗(yàn)組男30 例，女15 例；TNM 分期：Ⅲb 期22 例，Ⅳ期23 例；平均年齡（66.95±5.90）歲。對(duì)照組男20 例，女25 例；TNM 分期：Ⅲb 期24 例，Ⅳ期21 例；平均年齡（68.76±4.62）歲。2 組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組給予對(duì)癥支持治療，如止痛、補(bǔ)液、吸氧等。治療35 d。

2.2 試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予大劑量加味四君子湯序貫治療。處方：黨參30 g，炒白術(shù)、茯苓各15 g，炙甘草10 g。配伍藥對(duì)根據(jù)中醫(yī)證型進(jìn)行選擇：氣虛熱毒型加白花蛇舌草30 g，半枝蓮15 g；氣虛瘀滯型加莪術(shù)15 g，三棱10 g；氣虛痰濕型加薏苡仁30 g，夏枯草15 g。以上所有藥物每5 天增加10 g，序貫增加7 次劑量（炙甘草為調(diào)和藥，不予序貫加量）。即第2 次劑量為：黨參40 g，炒白術(shù)、茯苓各25 g，炙甘草10 g。氣虛熱毒型加白花蛇舌草40 g，半枝蓮25 g；氣虛瘀滯型加莪術(shù)25 g，三棱20 g；氣虛痰濕型加薏苡仁40 g，夏枯草25 g。依此類推。末次劑量為：黨參100 g，炒白術(shù)、茯苓各85 g，炙甘草10 g。氣虛熱毒型加白花蛇舌草100 g，半枝蓮85 g；氣虛瘀滯型加莪術(shù)85 g，三棱80 g；氣虛痰濕型加薏苡仁100 g，夏枯草85 g。治療35 d。以上中藥煎煮均在廣東藥科大學(xué)附屬第三醫(yī)院中藥煎藥房完成。每天1 劑，每劑200 mL，早晚分服。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①中醫(yī)證候積分。治療前后參照文獻(xiàn)[8]中的原發(fā)性支氣管肺癌的證候分級(jí)量化表進(jìn)行評(píng)分。癥狀分為無、輕度、中度、重度，分別計(jì)0、1、2、3 分。②Karnofsky 功能狀態(tài)（KPS）評(píng)分。治療前后記錄KPS 評(píng)分，滿分100 分，評(píng)分越高則健康狀況越好。③中文版癌癥治療功能評(píng)價(jià)系統(tǒng)-肺癌模塊（FACT-L）V4.0 評(píng)分。治療前后進(jìn)行評(píng)價(jià)。FACT-L V4.0 由27 個(gè)條目構(gòu)成，其中包括生理狀況、情感狀況、社會(huì)/家庭情況和功能情況等方面。27 個(gè)條目均采用5 點(diǎn)等距計(jì)分法，依次計(jì)為0、1、2、3、4 分，量表中有正負(fù)性條目之分，正性條目得分越高代表生命質(zhì)量越好，負(fù)性條目得分越高代表生命質(zhì)量越差。④免疫功能指標(biāo)。治療前后采用流式細(xì)胞術(shù)檢測血清CD3+、CD4+、自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）水平。⑤不良反應(yīng)。參照世界衛(wèi)生組織急性和亞急性毒副反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估治療后胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝功能損害、腎功能損害等不良反應(yīng)的程度，分為0～Ⅳ度。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法運(yùn)用SPSS25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料若符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法；等級(jí)資料以Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 治療結(jié)果

4.1 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較見表1。治療前，2 組中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，試驗(yàn)組中醫(yī)證候積分較治療前降低，且低于對(duì)照組（P＜0.05），對(duì)照組中醫(yī)證候積分與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

治療后6.24±2.26①②10.64±2.56組 別試驗(yàn)組對(duì)照組例數(shù)45 45治療前11.22±2.38 11.15±2.81

4.2 2 組治療前后KPS 評(píng)分比較見表2。治療前，2 組KPS 評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，試驗(yàn)組KPS 評(píng)分較治療前升高，且高于對(duì)照組（P＜0.05），對(duì)照組KPS 評(píng)分較治療前降低（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后KPS 評(píng)分比較（±s）分

表2 2 組治療前后KPS 評(píng)分比較（±s）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

治療后83.09±8.79①②70.05±4.16①組 別試驗(yàn)組對(duì)照組例數(shù)45 45治療前74.22±5.32 76.25±5.11

4.3 2 組治療前后FACT-L V4.0 評(píng)分比較見表3。治療前，2 組FACT-L V4.0 各項(xiàng)細(xì)則評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，試驗(yàn)組身體狀況、功能狀況評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），2 組社會(huì)家庭狀況、情感狀況、附加的關(guān)注情況評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 2 組治療前后FACT-L V4.0 評(píng)分比較（±s）分

表3 2 組治療前后FACT-L V4.0 評(píng)分比較（±s）分

注：①與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

對(duì)照組（例數(shù)=45）7.03±3.18 6.49±4.17 18.28±5.71 20.36±5.48 7.85±4.14 7.35±4.23 16.82±3.40 14.36±4.02 14.15±5.24 14.52±5.02項(xiàng)目身體狀況社會(huì)家庭狀況情感狀況功能狀況附加的關(guān)注情況時(shí) 間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后試驗(yàn)組（例數(shù)=45）7.11±2.89 8.71±4.91①18.56±4.75 19.62±5.22 7.35±3.74 7.14±3.56 16.69±4.40 18.03±7.09①13.77±5.17 13.79±4.81

4.4 2 組治療前后免疫功能指標(biāo)比較見表4。治療后，試驗(yàn)組CD3+、CD4+水平均較治療前升高（P＜0.05），NK 細(xì)胞水平較治療前降低（P＜0.05），對(duì)照組CD3+、CD4+水平均較治療前降低（P＜0.05），NK細(xì)胞水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 2 組治療前后免疫功能指標(biāo)比較（±s）%

表4 2 組治療前后免疫功能指標(biāo)比較（±s）%

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

CD4+39.82±9.86 48.04±11.61①40.49±9.03 34.44±8.45①組 別試驗(yàn)組對(duì)照組時(shí) 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)45 45 45 45 CD3+63.78±9.12 69.12±9.38①69.23±6.59 60.52±11.31①NK 細(xì)胞18.19±10.46 11.15±8.90①17.05±7.42 17.86±10.41

4.5 2 組不良反應(yīng)比較見表5。2 組胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝功能損害、腎功能損害程度分級(jí)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表5 2 組不良反應(yīng)比較例

5 討論

NSCLC 歸屬于中醫(yī)學(xué)肺積、咯血、胸痛、息賁等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，老年患者多元?dú)馑?，脾腎虧虛，肺氣不足，加之外邪（煙毒、工業(yè)廢氣、礦石粉塵等）長期作用，則氣滯血瘀、濕聚痰凝，日久易形成積塊，發(fā)為本病。老年中晚期NSCLC 患者病機(jī)以氣虛為主，夾雜痰濕、熱毒或血瘀，治療應(yīng)以扶正益氣為本，兼顧燥濕化痰、清熱解毒、活血化瘀。重大、危急的疾病用藥劑量宜大，是中醫(yī)臨床用藥的重要原則之一。仝小林教授認(rèn)為，經(jīng)方大劑量用藥量為教科書經(jīng)方用量的3～5 倍更符合臨床實(shí)際[10]。魏晶晶等[11]研究表明，與含藥腸吸收液較低濃度（1%、5%、10%等原藥液濃度）的半夏瀉心湯相比，更高濃度（100%原藥液濃度）的半夏瀉心湯對(duì)胃癌誘導(dǎo)生成的體外多形核髓系來源抑制細(xì)胞（PMNMDSCs）的抑制作用更強(qiáng)。侯本超等[12]研究表明，更高濃度的黃芪甲苷對(duì)結(jié)直腸癌HCT116 細(xì)胞的增殖、遷移及侵襲能力有更好的抑制作用，抑制率與給藥濃度呈正相關(guān)。周昕欣等[13]研究發(fā)現(xiàn)，加味四味湯含藥血清以劑量依賴的方式抑制B16 惡性黑色素瘤細(xì)胞增殖和促進(jìn)細(xì)胞凋亡，中、高劑量組的效果明顯優(yōu)于低劑量組。序貫治療的指導(dǎo)思想是病情危重時(shí)要以最快的途徑使藥物在體內(nèi)達(dá)到最大濃度，以發(fā)揮最佳療效。吳偉康教授提出的“中藥劑量序貫治療”是根據(jù)惡性腫瘤的特點(diǎn)，分階段辨證，調(diào)整藥物種類、給藥濃度序貫治療，是對(duì)腫瘤形成的不同環(huán)節(jié)、不同階段的多部位、多靶點(diǎn)、多層次的干預(yù)，目的是對(duì)惡性腫瘤患者機(jī)體內(nèi)環(huán)境進(jìn)行根本性逆轉(zhuǎn)，體現(xiàn)了中醫(yī)藥治療癌癥的整體觀和個(gè)性化。

四君子湯出自《太平惠民和劑局方》，是健脾益氣的經(jīng)典名方，原方使用人參，但人參較為稀有、昂貴，故本研究用黨參替代人參。方中黨參、炒白術(shù)、茯苓和炙甘草皆為平和之品，以黨參為君藥，益氣補(bǔ)中、補(bǔ)脾養(yǎng)胃；炒白術(shù)為臣藥，健脾燥濕、溫補(bǔ)中氣，助黨參益氣健脾；茯苓為佐藥，利水滲濕、健脾補(bǔ)中；炙甘草為使藥，補(bǔ)脾益氣。四藥配伍，共奏益氣健脾之功效。藥理學(xué)研究表明，四君子湯含有大量的具有免疫活性的多糖、內(nèi)酯等有效成分，可通過直接對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用或誘導(dǎo)分化和增殖T 淋巴細(xì)胞，提高機(jī)體免疫功能，減輕化療引起的免疫抑制[14-16]。氣虛熱毒型加白花蛇舌草、半枝蓮以清熱解毒；氣虛痰濕型加薏苡仁以加強(qiáng)滲濕祛痰之功，加夏枯草以助清化熱痰；氣虛瘀滯型加莪術(shù)、三棱以活血祛瘀。藥理學(xué)研究表明，白花蛇舌草醇提物及半枝蓮醇提物都能不同程度地抑制人乳腺癌細(xì)胞（MCF-7 細(xì)胞）的增殖，且呈現(xiàn)明顯劑量-效應(yīng)關(guān)系，表明2 種藥物的醇提物具有一定的抗腫瘤活性[17-19]；三棱、莪術(shù)可顯著抑制腫瘤細(xì)胞增殖和生長，防止腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移，治療胃癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌等疾病療效顯著[20]；夏枯草、薏苡仁對(duì)白細(xì)胞介素-17（IL-17）信號(hào)通路、腫瘤壞死因子（TNF）信號(hào)通路、低氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）信號(hào)通路、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路、Erb B信號(hào)通路、核因子-κB（NF-κB）信號(hào)通路等多種癌癥相關(guān)信號(hào)通路，以及腫瘤蛋白P53（P53）、輔助性T 細(xì)胞17（Th17）、人表皮生長因子受體（EGFR）等多種癌癥相關(guān)因子均具有調(diào)控作用[21-22]。

對(duì)于老年中晚期NSCLC 患者而言，保護(hù)機(jī)體的免疫功能與提高生活質(zhì)量、殺滅腫瘤細(xì)胞有同等重要的作用。當(dāng)機(jī)體免疫功能下降時(shí)，腫瘤細(xì)胞進(jìn)入免疫逃逸階段，無法抑制其生長，最終導(dǎo)致腫瘤形成。腫瘤細(xì)胞具有浸潤性破壞作用，可使機(jī)體呈免疫抑制狀態(tài)，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。機(jī)體免疫系統(tǒng)抗腫瘤作用以細(xì)胞免疫為主，主要包括B 淋巴細(xì)胞和T 淋巴細(xì)胞，CD3+代表總的成熟T 淋巴細(xì)胞數(shù)量，可進(jìn)一步分化為CD4+亞群，CD4+具有殺滅腫瘤細(xì)胞和提高免疫記憶的功能[23-24]。本研究結(jié)果表明，治療后，試驗(yàn)組CD3+、CD4+水平升高，而對(duì)照組治療后上述數(shù)值均下降。提示大劑量加味四君子湯序貫治療可有效提升中晚期老年NSCLC 患者的機(jī)體免疫力。試驗(yàn)組中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組（P＜0.05）。2 組胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝功能損害、腎功能損害程度分級(jí)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示大劑量加味四君子湯序貫治療對(duì)于老年中晚期NSCLC 安全有效。

綜上所述，大劑量加味四君子湯序貫治療老年中晚期NSCLC 臨床療效佳，可有效緩解患者的臨床癥狀，改善其免疫功能，安全可靠，值得臨床推廣和應(yīng)用。