增強(qiáng)CT聯(lián)合血清DKK-1、可溶性淋巴細(xì)胞活化因-3對甲狀腺癌及其分期的診斷價值

趙 冉，張翠萍

1.民權(quán)縣人民醫(yī)院CT室，河南 商丘 476800；2.商丘市第一人民醫(yī)院彩超室，河南 商丘 476800

甲狀腺癌是臨床較常見的疾病，占我國腫瘤發(fā)病率第10位，是一種內(nèi)分泌疾病。甲狀腺癌復(fù)發(fā)率較高，具有不可治愈性，導(dǎo)致死亡率增加[1-2]。目前，關(guān)于甲狀腺癌發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，與基因突變、飲食結(jié)構(gòu)、情志不暢有關(guān)[3]。影像學(xué)與血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合檢查甲狀腺癌是當(dāng)前臨床最常用的診斷方式。增強(qiáng)CT 可反映腫瘤與周圍組織的關(guān)系[4]，進(jìn)一步增強(qiáng)腫瘤形態(tài)和分化等數(shù)據(jù)，為臨床診治提供了可靠數(shù)據(jù)。血清DKK-1、可溶性淋巴細(xì)胞活化基因-3（LAG-3）是最近幾年新發(fā)現(xiàn)的腫瘤標(biāo)志物，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018 年1 月—2020 年1 月民權(quán)縣人民醫(yī)院收治的83例甲狀腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌臨床診治指南》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）病理學(xué)確診；（3）年齡18～70 歲；（4）知情同意；（5）自愿參加。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他嚴(yán)重性疾??；（2）代謝性疾病；（3）精神疾病。男性43 例，女性40 例；年齡18～70歲，平均年齡（42.69±5.02）歲；病程1～9 年，平均病程（5.98±1.05）年；臨床T分期（TNM）：Ⅰ～Ⅱ期57例，Ⅲ～Ⅳ期26例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 病理檢查 使用細(xì)針穿刺獲得甲狀腺組織，將組織送至病理實驗室檢查；臨床分期。

1.2.2 血清DKK-1、LAG-3水平 抽取兩組患者肘靜脈血3 mL，低速離心處理后留下血清，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清DKK-1、LAG-3水平。

1.2.3 增強(qiáng)CT 檢查 使用飛利浦64 排螺旋CT 診斷儀診斷，參數(shù)：層厚5 mm，層距5 mm，電壓120 kv，電流200 mA，掃描范圍自聲帶至頸根部位，注射對比劑，開啟增強(qiáng)掃描模式，掃描完畢后，根據(jù)患者病灶部位進(jìn)行冠狀和矢狀位重建。甲狀腺癌CT 標(biāo)準(zhǔn)：（1）以單發(fā)最常見，多表達(dá)纖維低密度影，病變密度不均勻，邊緣模糊不規(guī)則，包膜中斷，可見鈣化，瘤周為“半島狀”和瘤周強(qiáng)化“殘圈征”。（2）增強(qiáng)后瘤體實性成分可分為不均勻強(qiáng)化表現(xiàn)，但強(qiáng)化程度低于正常甲狀腺組織，動態(tài)增強(qiáng)CT 表現(xiàn)為速升緩降型。（3）向周圍組織侵犯和頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移征象。符合其一便可診斷為甲狀腺癌，見圖1。

圖1 甲狀腺癌CT或鈣化情況

1.3 評價指標(biāo)

分析增強(qiáng)CT、血清DKK-1、LAG-3 對甲狀腺癌及其分期診斷準(zhǔn)確率，分析其診斷價值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者增強(qiáng)CT診斷甲狀腺癌和分期準(zhǔn)確性情況

增強(qiáng)CT 診斷了83 例甲狀腺癌，診斷率為100.00%；其中63 例準(zhǔn)確為甲狀腺癌，準(zhǔn)確率為75.90%。誤診例數(shù)為20 例，誤診率為24.10%。臨床分期中增強(qiáng)CT 診斷Ⅰ～Ⅱ期例數(shù)準(zhǔn)確43例，準(zhǔn)確率75.44%；Ⅲ～Ⅳ期診斷準(zhǔn)確20例，準(zhǔn)確率76.92%。

2.2 增強(qiáng)CT診斷患者血清DKK-1、LAG-3水平情況

增強(qiáng)CT 診斷確診患者血清DKK-1[（82.36±4.25）ug/L]高于誤診患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；LAG-3[（28.98±3.69）]ug/L 低于誤診患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 增強(qiáng)CT診斷患者血清DKK-1、LAG-3水平情況（±s） ug/L

表1 增強(qiáng)CT診斷患者血清DKK-1、LAG-3水平情況（±s） ug/L

增強(qiáng)CT診斷結(jié)果誤診（n=20）準(zhǔn)確（n=63）t值P值DKK-1 30.58±4.26 82.36±4.25 59.261＜0.001 LAG-3 54.98±3.63 28.98±3.69 36.214＜0.001

2.3 不同臨床分期患者血清DKK-1、LAG-3水平情況

Ⅲ～Ⅳ期患者血清DKK-1[（88.59±7.28）ug/L]高于Ⅰ～Ⅱ期，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；LAG-3[（36.97±4.09）]ug/L低于Ⅰ～Ⅱ期，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 不同臨床分期患者血清DKK-1、LAG-3水平情況（±s） ug/L

表2 不同臨床分期患者血清DKK-1、LAG-3水平情況（±s） ug/L

臨床分期Ⅰ～Ⅱ期（n=57）Ⅲ～Ⅳ期（n=26）t值P值DKK-1 43.62±7.26 88.59±7.28 41.269＜0.001 LAG-3 62.58±4.06 36.97±4.09 39.627＜0.001

2.4 增強(qiáng)CT 聯(lián)合血清DKK-1、LAG-3 對甲狀腺癌及其分期的診斷價值分析

增強(qiáng)CT聯(lián)合血清DKK-1、LAG-3對甲狀腺癌及其分期的診斷價值最高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），AUC 為0.884，95%CI為0.810～0.958，敏感度為85.7%，特異度為75.0%。

3 討論

甲狀腺癌相對其他惡性腫瘤而言，預(yù)后較好，治療難度較小，但早期診斷極其重要[5-6]。影像學(xué)和血清學(xué)檢查是診斷甲狀腺癌的主要方法，不僅能明確甲狀腺癌位置和大小，還能明確其分期，從而指導(dǎo)臨床診治[7-8]。增強(qiáng)CT 掃描能更加直觀地顯示腫瘤與周圍組織的關(guān)系，對于腫瘤治療有重要意義[9]。在徐娜等[10]研究中，螺旋CT 掃描診斷病灶檢出率為91.43%，診斷的正確率為96.67%。最近幾年增強(qiáng)CT 在甲狀腺癌診斷中有了較大進(jìn)展。張艾紅等[11]將CT 用于結(jié)節(jié)性甲狀腺腫及乳頭狀甲狀腺癌的鑒別診斷中，并將結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、乳頭狀甲狀腺癌CT 征象進(jìn)行對比，以病理結(jié)果為基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、乳頭狀甲狀腺癌在CT 檢查中病灶數(shù)目、有無混合狀鈣化、增強(qiáng)后邊界情況、增強(qiáng)后結(jié)節(jié)實性密度、有無包膜囊變等有意義，而淋巴結(jié)征象比較無意義。這說明，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫以多發(fā)、邊界清楚、密度均勻病灶為主；乳頭狀甲狀腺癌以單發(fā)、邊界不清病灶為主，表明結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，乳頭狀甲狀腺癌在CT 圖像中表現(xiàn)各有不同，可為臨床診斷及鑒別診斷提供可靠依據(jù)。劉嘉等[12]發(fā)現(xiàn)，在增強(qiáng)CT靜脈期的直方圖參數(shù)診斷甲狀腺癌及預(yù)測其病理分型中，惡性結(jié)節(jié)患者的均值、P50 和P90 高于良性結(jié)節(jié)患者，提示臨床增強(qiáng)CT 靜脈期的直方圖參數(shù)對良、惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的鑒別診斷效能較高，可為術(shù)前評估甲狀腺癌的病理分型提供參考依據(jù)，有助于甲狀腺癌的早期診斷和合理治療。CT 值是一種量化的密度的概念，實際應(yīng)用中以均數(shù)的衰減系數(shù)作為基礎(chǔ)，利用CT 值反映組織情況。正常甲狀腺組織位于頸前三角區(qū)，在兩葉組成，可以從血液中攝取碘。臨床根據(jù)CT 值及圖像特點判斷甲狀腺癌。甲狀腺癌常見病理學(xué)分為乳頭狀癌、濾泡癌及髓樣癌等，CT 圖像主要表現(xiàn)為腺體內(nèi)腫塊，形態(tài)不規(guī)則，邊界模糊，腫塊密度不均勻，伴有混雜低密度病灶。增強(qiáng)掃描后發(fā)現(xiàn)腫瘤實性部分出現(xiàn)不均勻強(qiáng)化，但是其密度低于正常甲狀腺組織，伴有顆粒狀及散點狀鈣化。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是甲狀腺癌常見癥狀，其CT 診斷圖像是邊界清楚，敏度不豐富及血供不豐富。鈣化征一般常見于微小鈣化，認(rèn)為是良性結(jié)節(jié)鈣化，其原因可能是增生和退變交替發(fā)生過程[13]。甲狀腺內(nèi)纖維組織增生會導(dǎo)致甲狀腺壞死及血腫，因此較容易發(fā)生腫塊的邊緣或結(jié)節(jié)的邊緣。惡性結(jié)節(jié)發(fā)生鈣化的原因較多，主要是惡性腫瘤血管豐富，細(xì)胞生長快，組織過度增生，導(dǎo)致鈣鹽沉積而發(fā)生鈣化，這點經(jīng)李霞等[14]證實。李霞等[14]研究數(shù)據(jù)顯示，微鈣化患者的惡性結(jié)節(jié)率為86.11%，明顯高于粗鈣化患者的10.00%；其中良惡性結(jié)節(jié)和血流分型是影響患者結(jié)節(jié)鈣化特征的因素。

LAG-3是免疫球蛋白超家族中一類跨膜糖蛋白，具有免疫調(diào)節(jié)的作用[15]。LAG-3 分子細(xì)胞膜表面的D4 區(qū)域與跨膜區(qū)域間的肽鏈發(fā)生斷裂，胞外區(qū)域脫落成為可溶性LAG-3[16]。LAG-3 可以參與MHCII 分子相互作用，可用于增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞功能，進(jìn)而激活CD4+輔助性T 細(xì)胞性能，發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。DKK-1是分泌蛋白家族Dickkop的成員之一，可以與Wnt-卷曲蛋白復(fù)合物競爭性結(jié)合Lrp5，從而影響信號通路的功能，促使疾病發(fā)生和發(fā)展[17-18]。吳玲等[19]觀察了甲狀腺癌患者手術(shù)前后血清DKK-1、LAG-3 水平變化情況，發(fā)現(xiàn)分化型甲狀腺癌患者血清DKK-1、LAG-3 水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM 分期有明顯關(guān)系，分化型甲狀腺癌患者血清LAG-3 水平與DKK-1 水平呈負(fù)相關(guān)，說明血清DKK-1、LAG-3參與了分化型甲狀腺癌的發(fā)生和發(fā)展過程。

本研究結(jié)果顯示，增強(qiáng)CT 診斷甲狀腺癌存在一定誤診風(fēng)險，需要引進(jìn)其他有效診斷指標(biāo)。分析血清DKK-1、LAG-3 水平發(fā)現(xiàn)，CT 診斷確診的患者血清DKK-1 水平明顯升高，而LAG-3 水平顯著升高。Ⅲ～Ⅳ期患者血清DKK-1 水平高于Ⅰ～Ⅱ期，而LAG-3 水平低于Ⅰ～Ⅱ期；聯(lián)合診斷價值最高。分析原因是LAG-3 可以通過抑制T 細(xì)胞激活，增加癌細(xì)胞免疫逃逸。DKK-1能夠減少腫瘤細(xì)胞增殖和侵襲，作用途徑是影響腫瘤信號通路的功能。腫瘤微環(huán)境與腫瘤發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。免疫和炎癥是構(gòu)成腫瘤微環(huán)境的兩大核心內(nèi)容。LAG-3在甲狀腺癌中高表達(dá)，對腫瘤免疫應(yīng)答發(fā)揮重要的調(diào)控作用。

綜上所述，增強(qiáng)CT 聯(lián)合血清DKK-1、LAG-3 能提升甲狀腺癌及其分期的診斷價值。