兒童腎上腺神經(jīng)母細(xì)胞瘤CT征象與Ki-67表達(dá)的相關(guān)性研究

彭騰飛,郝躍文,張鵬,王冬,李政遠(yuǎn),劉燕飛

神經(jīng)母細(xì)胞瘤(neuroblastoma,NB)是兒童常見的惡性實(shí)性腫瘤,惡性程度高,確診時(shí)多為晚期,尤以發(fā)生于腎上腺區(qū)病變者為著[1-2]。CT平掃及增強(qiáng)掃描有助于腎上腺神經(jīng)母細(xì)胞瘤(adrenal neuroblastoma,ANB)的早期診斷及預(yù)后評(píng)估。目前應(yīng)用最廣泛的增殖細(xì)胞標(biāo)記物之一是增殖細(xì)胞核蛋白Ki-67,可定量反映腫瘤細(xì)胞的增殖活性,從而用于判斷腫瘤的惡性程度并預(yù)見其生物學(xué)行為,甚至是獨(dú)立的生物學(xué)指標(biāo)[3]。本文旨在探討ANB的CT表現(xiàn)與Ki-67之間的相關(guān)性,間接預(yù)測(cè)ANB的生物學(xué)行為和預(yù)后。

材料與方法

1.病例資料

回顧性搜集2019年10月至2021年10月在西安市兒童醫(yī)院經(jīng)手術(shù)或穿刺病理證實(shí)的ANB患兒。病例納入標(biāo)準(zhǔn):①初診患兒,術(shù)前或穿刺前行CT平掃及增強(qiáng)掃描;②CT檢查前未進(jìn)行任何放化療;③病理證實(shí)為ANB。本研究最終納入36例患兒,其中男20例,女 16 例,平均年齡 (24.6±19.7)個(gè)月(0.5～84.0個(gè)月)。3例表現(xiàn)為陣發(fā)性腹痛,1例腹痛伴發(fā)熱,2例腹痛伴食欲差,1例發(fā)熱,發(fā)熱伴跛行、嘔吐、面色蒼白、下肢痛各1例,嘔吐、食欲差各1例;體格檢查發(fā)現(xiàn)腹部包塊19例,頭部包塊1例,頸部淋巴結(jié)腫大1例,右眼突出及右眼腫脹各1例。

2.CT檢查方法

36例患兒均行腹部CT平掃及增強(qiáng)掃描,部分患兒加掃顱腦、眼眶及胸部CT。CT檢查采用西門子雙源CT(德國Somatom Drive)掃描系統(tǒng)及后處理工作站,掃描參數(shù):100 kV,190 mAs,掃描層厚5 mm,腹部掃描范圍從膈頂至恥骨聯(lián)合水平。增強(qiáng)掃描對(duì)比劑采用碘海醇(300 mg I/mL),劑量1.5～2 mL/kg,采用高壓注射器經(jīng)左肘靜脈注入,注射流率為2 mL/s。部分患兒需在掃描前鎮(zhèn)靜,待其睡眠后再進(jìn)行掃描。

3.圖像分析

由2位從事兒科腹部影像診斷的高年資醫(yī)師共同閱片,達(dá)成一致意見。需觀察的CT征象包括:①腫瘤最大徑,于動(dòng)脈期圖像測(cè)量腫瘤最大徑線;②形態(tài),規(guī)則(類圓形/圓形)或不規(guī)則形;③瘤內(nèi)出血,病灶內(nèi)CT值>25 HU但未達(dá)到鈣化值;④壞死,平掃呈低密度且各期增強(qiáng)均無強(qiáng)化;⑤鈣化,病灶內(nèi)CT值>100 HU的高密度影;⑥血管包繞,腫瘤包繞血管生長或血管受壓偏離原來中線位置;⑦周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,單個(gè)或多個(gè)融合淋巴結(jié)短徑≥1.5 cm;⑧腎臟侵犯,增強(qiáng)掃描顯示腎臟輪廓模糊;⑨遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,骨質(zhì)破壞或臟器強(qiáng)化結(jié)節(jié)、腫塊。

在腫瘤實(shí)性部分放置興趣區(qū)(region of interest,ROI),ROI面積>100 mm2,避開血管、壞死囊變、出血和鈣化,測(cè)量平掃及增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期腫瘤實(shí)性部分的CT值;以上指標(biāo)各測(cè)量3次,取平均值為最終結(jié)果。

將Ki-67指數(shù)≥25%視為高表達(dá),<25%視為低表達(dá)[4]。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

1.兩組間一般資料比較

高表達(dá)組和低表達(dá)組患兒分別為26例和10例,兩組間患兒的年齡、性別及發(fā)病部位差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05,表1)。

表1 高表達(dá)組與低表達(dá)組ANB患兒的一般資料比較

2.高表達(dá)組與低表達(dá)組ANB的CT表現(xiàn)

高表達(dá)組與低表達(dá)ANB在瘤內(nèi)出血、形態(tài)及中線血管包繞上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.026、0.008、0.002),兩組間腫瘤鈣化、壞死、周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腎臟侵犯、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及平掃CT值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。高表達(dá)組和低表達(dá)組的腫瘤最大徑分別為(9.1±4.2) cm、(5.7±2.6) cm,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.386,P=0.023,表2),增強(qiáng)CT值分別為(93.8±9.8) HU、(79.4±15.7) HU,差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-3.326,P=0.002,圖1、2)。

3.CT特征診斷Ki-67高表達(dá)ANB的效能

ROC曲線分析結(jié)果顯示,中線血管包繞、增強(qiáng)CT值、出血、腫瘤最大徑、形態(tài)及參數(shù)總聯(lián)合診斷Ki-67高表達(dá)ANB的曲線下面積分別為0.796、 0.769 、0.715、0.752、0.758及0.915(表3,圖3),增強(qiáng)CT值的臨界值為81.5 HU,腫瘤最大徑的臨界值為9.60 cm。

圖3 中線血管包繞、增強(qiáng)CT值、出血、腫瘤最大徑、形態(tài)及參數(shù)總聯(lián)合診斷Ki-67高表達(dá)ANB的ROC曲線。

表3 CT特征診斷Ki-67高表達(dá)ANB的效能

討 論

原始神經(jīng)嵴的交感神經(jīng)元細(xì)胞隨生長移行到各部位,形成了神經(jīng)母細(xì)胞及腎上腺髓質(zhì)的嗜鉻母細(xì)胞,神經(jīng)母細(xì)胞瘤就起源于這些細(xì)胞[5-6],其中以腎上腺最多。ANB的臨床表現(xiàn)多樣,常以發(fā)熱、咳嗽、腹痛、腹瀉為首發(fā)癥狀[7],可伴消瘦、乏力、納差及面色蒼白等全身癥狀,腫瘤還可分泌兒茶酚胺及其衍生物,部分患兒可表現(xiàn)為Cushing綜合征,還可以轉(zhuǎn)移癥狀為首診,如關(guān)節(jié)、下肢、顱腦及眼眶腫塊。以上癥狀可單獨(dú)出現(xiàn)或與其他癥狀伴隨出現(xiàn)。手術(shù)及化療仍是目前臨床治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤的主要常規(guī)手段[8]。CT對(duì)ANB的初診、臨床分期、手術(shù)治療方案的選擇及預(yù)后判斷等有重要價(jià)值[9]。

Ki-67作為增殖細(xì)胞相關(guān)核抗原,其表達(dá)越高提示癌細(xì)胞增殖活躍,侵襲能力強(qiáng)[10-11]。Rudolph等[12]對(duì)101例神經(jīng)母細(xì)胞瘤進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)Ki-67可以提供本質(zhì)上的預(yù)后信息。國內(nèi)黃英等[13]發(fā)現(xiàn)Ki-67表達(dá)與神經(jīng)母細(xì)胞瘤的病理分型及核分裂指數(shù)有關(guān)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)Ki-67≥25%與人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(human telomerase reverse transcriptase,hTERT)轉(zhuǎn)錄相關(guān),hTERT的轉(zhuǎn)錄和腫瘤細(xì)胞增殖的增加是神經(jīng)母細(xì)胞瘤的強(qiáng)大預(yù)后因素[4]。

增殖活躍的腫瘤新生毛細(xì)血管豐富,而這些新生血管未成熟,血管基底膜不完整,對(duì)比劑極易通過此類血管進(jìn)入瘤組織內(nèi),使得腫瘤強(qiáng)化顯著。且有研究表明腫瘤的強(qiáng)化程度主要取決于腫瘤新生血管的數(shù)目[14],腫瘤的新生血管越多,進(jìn)入腫瘤組織的對(duì)比劑越多,腫瘤的強(qiáng)化程度就越高。本研究結(jié)果顯示,較高的增強(qiáng)CT值是AHB預(yù)后的高危因素,Ki-67的表達(dá)與腫瘤最大強(qiáng)化程度呈正相關(guān),表明強(qiáng)化明顯的腫瘤具有更強(qiáng)的惡性生物學(xué)傾向,增加了腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn),這對(duì)于術(shù)前腫瘤分期及臨床治療決策影響重大。

與成人腎上腺腫瘤不同,兒童ANB發(fā)現(xiàn)時(shí)體積多巨大,常包繞、推移腹部大血管,但浸潤周圍血管少見,并跨越中線向?qū)?cè)腹腔生長[15-16]。本研究中高表達(dá)組跨越中線血管腫瘤部分直徑范圍為0.9～4.3 cm,均值為(2.55±0.96) cm,與Ki-67值之間無相關(guān)性。ROC曲線分析結(jié)果顯示,中線血管包繞、腫瘤最大徑及形態(tài)指標(biāo)診斷Ki-67高表達(dá)ANB的特異度較高(均大于90%),但敏感度較低,增強(qiáng)CT值的診斷敏感度較高(96.2%),但特異度低(60%)。鑒于此,筆者進(jìn)一步聯(lián)合所有參數(shù),結(jié)果表明參數(shù)總聯(lián)合在不明顯降低診斷敏感度的基礎(chǔ)上可大幅度提高診斷的特異度(90.0%)。

本研究存在以下局限性: 首先,本研究樣本量較少,組間樣本差異較大,隨著樣本量擴(kuò)大將延續(xù)Ki-67兩組患兒術(shù)后療效隨訪的研究;其次,CT掃描具有一定輻射危害,今后需研究小兒個(gè)體化低劑量CT檢查(包括虛擬平掃的應(yīng)用)及增強(qiáng)高壓注射器流率的安全規(guī)范。

綜上所述,CT對(duì)ANB能早期做出定性診斷,且其征象與增殖指數(shù)有一定關(guān)系,對(duì)于初診患兒,當(dāng)腫塊形態(tài)不規(guī)則、最大徑超過9.6 cm、增強(qiáng)CT值超過81.5 HU、腫塊內(nèi)出血且伴有中線血管包繞征時(shí),可高度提示腫瘤細(xì)胞增殖較強(qiáng),本研究結(jié)論可為臨床制訂手術(shù)方案、預(yù)測(cè)預(yù)后及觀察療效提供重要依據(jù)。