帕金森病和帕金森疊加綜合征患者凍結(jié)步態(tài)神經(jīng)影像學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展

成依琳, 楊華光, 陳軍

凍結(jié)步態(tài)(freezing of gait,FOG)是一種常見(jiàn)的致殘性運(yùn)動(dòng)癥狀,常發(fā)生在帕金森病(Parkinson's disease,PD)患者疾病的中晚期,越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn),FOG在帕金森疊加綜合征患者中發(fā)病率更高,且可能更早。多模態(tài)MRI研究是揭示凍結(jié)步態(tài)神經(jīng)影像機(jī)制的有效手段,本文通過(guò)概括和對(duì)比不同類(lèi)型帕金森疊加綜合征FOG癥狀的神經(jīng)影像學(xué)研究,有助于進(jìn)一步提高臨床對(duì)于步態(tài)凍結(jié)癥狀的認(rèn)識(shí)。

原發(fā)性帕金森病

由于發(fā)病率的差異,目前絕大部分凍結(jié)步態(tài)神經(jīng)影像學(xué)研究集中在原發(fā)性帕金森病,涉及包括步態(tài)運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知、情感等諸多腦區(qū),單個(gè)腦區(qū)(節(jié)點(diǎn))、腦區(qū)間連接(線)和成片腦區(qū)(面)結(jié)構(gòu)和功能的異常都可能引起FOG。腦功能成像技術(shù)的不同指標(biāo)可以提供點(diǎn)-線-面及代謝等多方面的信息,使得FOG神經(jīng)影像機(jī)制的探索成為可能。現(xiàn)有的神經(jīng)影像證據(jù)表明,運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)相關(guān)的運(yùn)動(dòng)區(qū)域功能障礙是PD 患者FOG癥狀的核心,但其他研究支持認(rèn)知特別是控制執(zhí)行功能的額頂區(qū)以及控制視覺(jué)空間處理的頂枕區(qū)的變化可能在FOG發(fā)病中占據(jù)神經(jīng)影像機(jī)制的重要組成部分。

FOG屬于步態(tài)異常的一種類(lèi)型,先前的研究發(fā)現(xiàn)調(diào)控步態(tài)相關(guān)的腦區(qū)主要位于中腦運(yùn)動(dòng)區(qū)(mesencephalic locomotor region/pedunculopontine,MLR/PPN)和小腦運(yùn)動(dòng)區(qū)(cerebellar locomotor regions,CLR),其中MLR/PPN可能與PD患者FOG癥狀最相關(guān)[1,2]。 一方面,結(jié)構(gòu)和功能研究發(fā)現(xiàn),PD-FOG患者表現(xiàn)為MLR(包括PPN)-感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層連接(functional connectivity,FC)的減低,而這種減低在PD-nFOG患者中并不會(huì)出現(xiàn)[2,3],提示存在PPN-大腦皮層上行調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的異常,且這種異常是通過(guò)PPN-運(yùn)動(dòng)相關(guān)皮層實(shí)現(xiàn)步態(tài)調(diào)控的;進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)和功能聯(lián)合研究發(fā)現(xiàn),與不伴凍結(jié)步態(tài)的PD-FOG患者相比,伴FOG癥狀的PD患者表現(xiàn)為PPN-幕上運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)和認(rèn)知腦區(qū)上行纖維完整性損傷,而功能上表現(xiàn)為PPN-小腦通路、PPN-顳葉視空間處理相關(guān)腦區(qū)的功能網(wǎng)絡(luò)異常[4]。另一方面,He等[5]的研究發(fā)現(xiàn)PD患者雙側(cè)低頻PPN電極植入可以緩解患者的步態(tài)紊亂癥狀,其中包括凍結(jié)步態(tài);相似的,利用無(wú)創(chuàng)的方法,Picillo等[6]的研究也發(fā)現(xiàn),重復(fù)經(jīng)顱磁刺激PD患者雙側(cè)PPN,FOG癥狀明顯緩解。腳橋核是中腦和腦橋連接處的異質(zhì)神經(jīng)元的集合,通過(guò)與幕上丘腦、基底神經(jīng)節(jié)運(yùn)動(dòng)皮層和脊髓結(jié)構(gòu)和功能相連,上述研究一致提示PPN參與了PD患者步態(tài)凍結(jié)的調(diào)控。值得注意的是,PPN-DBS作為平衡障礙包括FOG癥狀的治療靶點(diǎn)尚未廣泛應(yīng)用[7],可能的原因是不能改善患者的僵硬、震顫和動(dòng)作遲緩,所以目前PD-DBS治療的靶點(diǎn)以丘腦底核(Subthalamic Nucleus,STN)和蒼白球多見(jiàn),甚至有部分研究發(fā)現(xiàn),STN -DBS也能改善患者的凍結(jié)步態(tài),且患者有更多其他癥狀的緩解,所以需要更多的多模態(tài)磁共振研究來(lái)詳細(xì)探索PPN損傷與FOG癥狀之間的機(jī)制,以期為PPN-DBS的治療提供神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)。

PPN損傷及PPN-運(yùn)動(dòng)腦區(qū)異常為核心的運(yùn)動(dòng)理論部分解釋了PD患者步態(tài)異常癥狀,但是越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)PD和FOG患者的認(rèn)知功能比FOG-nFOG患者更差,且流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)認(rèn)知是FOG的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,進(jìn)一步提示凍結(jié)癥狀比其他類(lèi)型步態(tài)功能異常需要更多認(rèn)知控制[8-10]。需要注意的是,認(rèn)知功能是一個(gè)總稱(chēng),包括記憶、注意、視空間、執(zhí)行控制等,其中與PD-FOG相關(guān)的為執(zhí)行/注意、視空間處理功能。執(zhí)行/注意功能可以解釋為FOG癥狀的患者腦干區(qū)域的下行信號(hào)過(guò)載不太能同時(shí)處理多項(xiàng)任務(wù),最終導(dǎo)致凍結(jié)事件,這種FOG模型被稱(chēng)為“干擾模型”,已成為理解FOG的重要框架[11]。認(rèn)知損傷中視覺(jué)空間處理缺陷也與FOG有關(guān),視覺(jué)空間處理是感覺(jué)運(yùn)動(dòng)整合和運(yùn)動(dòng)規(guī)劃的重要組成部分[9],伴FOG癥狀患者對(duì)視覺(jué)反饋和視覺(jué)空間預(yù)處理有更大的依賴(lài)性,這種依賴(lài)表現(xiàn)在經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的視覺(jué)空間評(píng)估或功能性步行任務(wù)中,以實(shí)現(xiàn)有效的姿勢(shì)控制和步態(tài)[12],視覺(jué)空間功能受損可能會(huì)破壞運(yùn)動(dòng)的整合和規(guī)劃,從而繼發(fā)FOG癥狀的產(chǎn)生。但是,不管是執(zhí)行/注意還是視空間功能都主要與乙酰膽堿遞質(zhì)有關(guān),而乙酰膽堿遞質(zhì)的紊亂一般發(fā)生在PD患者疾病的中晚期[13],這也能解釋PD-FOG患者主要發(fā)生在疾病的中晚期,且通常合并認(rèn)知功能的損傷。

值得注意的是,單獨(dú)認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能受損都不能完整解釋FOG癥狀的產(chǎn)生,FOG 癥狀的起病是在運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能存在儲(chǔ)備(代償)的背景下發(fā)生的,認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)相互反饋[14,15],在PD疾病的早期階段,步態(tài)相關(guān)腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能的異常受到認(rèn)知的糾錯(cuò),所以患者FOG癥狀較輕或不產(chǎn)生步態(tài)功能的異常,只在認(rèn)知負(fù)載的情況下才會(huì)產(chǎn)生FOG癥狀,而隨著疾病的進(jìn)展,FOG發(fā)生變得越來(lái)越頻繁,這種結(jié)果可以部分解釋認(rèn)知不足以代償快速的運(yùn)動(dòng)功能損傷,也可以是認(rèn)知障礙降低了凍結(jié)步態(tài)發(fā)病的閾值,最近的兩項(xiàng)多變量研究發(fā)現(xiàn)整體認(rèn)知障礙是FOG的獨(dú)立因素,也證實(shí)了上述觀點(diǎn)[16,17]?？偟膩?lái)說(shuō),不管是運(yùn)動(dòng)還是認(rèn)知,大腦代償性?xún)?chǔ)備由病理上大腦受損的潛在梯度決定,在疾病的不同階段可能影響不同運(yùn)動(dòng)/認(rèn)知腦區(qū)和環(huán)路。

多系統(tǒng)萎縮

多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy,MSA)是一種快速進(jìn)展的神經(jīng)退行性疾病,特征是嚴(yán)重的非自主神經(jīng)功能障礙(如泌尿系統(tǒng)癥狀/直立性低血壓等)和小腦損傷(共濟(jì)失調(diào)、姿勢(shì)和步態(tài)不穩(wěn)定)癥狀。目前有兩項(xiàng)關(guān)于MSA患者FOG癥狀的流行病學(xué)研究,Gurevich等[18]對(duì)28例MSA進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)21例患者存在FOG癥狀(發(fā)病率為75%);Yang等[19]使用相對(duì)大樣本的研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)約65.93%的MSA患者存在FOG癥狀(91例患者中60例存在FOG癥狀),且隨著疾病的進(jìn)展,FOG的發(fā)病率逐漸提高:H-Y分期,1～2.5期,55.10%;3期,76.92%;4～5期,81.25%。雖然是非直接對(duì)比,上述兩項(xiàng)研究都提示FOG癥狀在MSA患者比在PD患者中更加常見(jiàn)。

高的FOG發(fā)病率提示MSA與PD神經(jīng)影像機(jī)制的不同,MSA患者可分為兩種運(yùn)動(dòng)亞型,包括以帕金森癥狀(震顫、僵硬、動(dòng)作遲緩)為主的帕金森亞型MSA-P(parkinsonian subtype)和以小腦癥狀(姿勢(shì)步態(tài)不穩(wěn)、共濟(jì)失調(diào))為主的小腦亞型MSA-C(cerebellar subtype)[20]。先前的研究發(fā)現(xiàn)FOG在MSA-C中比MSA-P更加常見(jiàn),病理上MSA-C比MSA-P腦橋小腦活性突觸核蛋白的異常沉積更加顯著,提示小腦損傷的差異可能是兩種亞型FOG癥狀發(fā)病率不同的重要原因。Yang等[19]的研究進(jìn)一步證實(shí)小腦損傷(通過(guò)ICARS測(cè)量得到)是MSA-FOG患者的危險(xiǎn)因素(OR:2.99,95% CI:1.22～7.33),提示小腦損傷參與了MSA患者FOG癥狀的調(diào)控。

總的來(lái)說(shuō),嚴(yán)重的小腦損傷可能是MSA患者FOG發(fā)病率高的主要原因。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),直接小腦運(yùn)動(dòng)區(qū)域損傷的患者會(huì)產(chǎn)生步態(tài)凍結(jié)樣癥狀[21];另一項(xiàng)研究提示小腦運(yùn)動(dòng)腦區(qū)無(wú)創(chuàng)刺激可以緩解FOG癥狀[22]。上述研究提示小腦可能參與了MSA-FOG癥狀的發(fā)病。但是也有研究直接對(duì)比有無(wú)FOG癥狀的PD患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者小腦亞區(qū)損傷差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[23];另外一項(xiàng)功能性近紅外光譜技術(shù)研究直接證實(shí)MFG異常而不是小腦,才是FOG是否發(fā)病的主要原因[24],上述差異的原因可能是疾病受累腦區(qū)的差異造成的,MSA患者主要是幕下腦橋小腦功能的損傷,而PD患者主要以幕上中腦、基底節(jié)等多半胺 上行調(diào)節(jié)通路受損為主。上述研究提示小腦參與了FOG癥狀的調(diào)控,只是這種調(diào)控在MSA病程的不同時(shí)期是否變化,或者小腦損傷是否占MSA患者FOG發(fā)病的主導(dǎo)地位,目前尚不可知。

先前的研究發(fā)現(xiàn)不同的小腦亞區(qū)參與不同的運(yùn)動(dòng)/非運(yùn)動(dòng)功能,未來(lái)的研究可以利用基于體素的形態(tài)測(cè)量學(xué)(voxel based morphometry,VBM)等研究方法探索小腦參與FOG癥狀調(diào)控精細(xì)的亞區(qū)分布;其次小腦并不是結(jié)構(gòu)和功能的整體,彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)纖維追蹤或功能連接等研究方法可以探索小腦參與FOG癥狀輸入或輸出環(huán)路結(jié)構(gòu)和功能的改變。

血管性帕金森病

血管性帕金森(vascular parkinson's disease,VP)是指血管損傷引起的帕金森病,病理上VP是由黑質(zhì)和/或黑質(zhì)紋狀體通路的缺血性或出血性中風(fēng)引起的,但保留了紋狀體本身、皮層和通路的白質(zhì)[25]。目前整體神經(jīng)影像學(xué)研究較少,缺乏統(tǒng)一且特異性的異常結(jié)構(gòu)成像模式,可能的原因是臨床上把進(jìn)行性活動(dòng)障礙和神經(jīng)影像學(xué)上的異常白質(zhì)信號(hào)共同屬于VP的診斷范疇,所以很多患者并不是真正的VP(帕金森病或另一種神經(jīng)退行性帕金森病,如伴有非特異性神經(jīng)影像學(xué)信號(hào)異常的進(jìn)行性核上性麻痹)[26]。

步態(tài)障礙可能是VP的主要特征。目前只有兩項(xiàng)關(guān)于“VP”FOG癥狀的研究,Lin等[27]回顧性研究發(fā)現(xiàn)半卵圓中心和基底節(jié)血管周間隙的增寬與PD患者FOG癥狀相關(guān)(OR=3.869,P=0.022)。Gallardo等[28]的研究發(fā)現(xiàn),血管性疾病可能導(dǎo)致PD患者FOG癥狀的起病或加重PD患者的FOG癥狀?？偟膩?lái)說(shuō),血管病變產(chǎn)生或加重帕金森癥狀的能力可以歸因于中斷了基底神經(jīng)節(jié)和運(yùn)動(dòng)/認(rèn)知皮層間的連接通路[29];當(dāng)然,影響基底神經(jīng)節(jié)和丘腦的血管病變也可因傳入神經(jīng)阻滯而降低額葉的腦代謝,從而繼發(fā)帕金森病患者的額葉功能障礙[28],不管是運(yùn)動(dòng)還是額葉認(rèn)知功能的異常都可能誘導(dǎo)患者FOG癥狀的產(chǎn)生。

從整體上來(lái)說(shuō),VP的定義具有邊界模糊性,在VP的影像和臨床研究中,我們很難排除PD患者血管損傷合并FOG癥狀或其他非典型帕金森病合并FOG癥狀的患者,在確定血管病變的獨(dú)特的生物標(biāo)志物之前,后續(xù)FOG研究中最好使用描述性分類(lèi)的診斷而不是將這些患者直接歸為VP,這樣或許能更好地提醒并揭示VP患者FOG病因及臨床癥狀之間的相關(guān)性。同時(shí),VP凍結(jié)步態(tài)癥狀的產(chǎn)生與血管病造成的特定腦區(qū)損傷之間的相關(guān)性尚不清楚,未來(lái)基于大樣本量的T2WI及DTI研究有望解析FOG癥狀產(chǎn)生特異性的白質(zhì)損傷模式。

進(jìn)行性核上性麻痹

進(jìn)行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy,PSP)又稱(chēng)Steele-Rchardson-Olszewski綜合征,是一種少見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,臨床上表現(xiàn)為眼球麻痹、垂直型核上性眼肌麻痹、錐體外系肌僵直、步態(tài)共濟(jì)失調(diào)和輕度癡呆癥狀。

與PD-FOG患者相比,PSP-FOG有幾個(gè)特點(diǎn):首先,流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)45.56%的PSP患有FOG,而在PD患者中FOG的發(fā)病率為38.2%～58.0%[30],相對(duì)較低的發(fā)病率可能是由于疾病進(jìn)展的不同,PSP疾病進(jìn)展較快,預(yù)期壽命約為6年,在疾病相對(duì)中晚期就失去行走能力,這時(shí)候患者的步態(tài)評(píng)估受限,所以盡管PSP中FOG的發(fā)病率與PD相似,但FOG更可能發(fā)生在PSP群體相對(duì)早期階段,評(píng)估兩種疾病FOG發(fā)病率的差異需要保持H-Y分級(jí)的基線一致。但是在整體上,與帕金森病一樣,FOG隨著疾病持續(xù)時(shí)間的增加而增加[30]。其次,與PD患者相比,PSP患者表現(xiàn)為特征性的中腦腦橋區(qū)域灰質(zhì)容量的減小[31],先前的研究發(fā)現(xiàn)中腦萎縮主要表現(xiàn)為步態(tài)異常和姿勢(shì)不穩(wěn)定癥狀。值得注意的是,步態(tài)異常和姿勢(shì)不穩(wěn)定又是FOG的特征,提示中腦腳橋核很可能參與了PSP-FOG,但與PD患者不同,PPN在PSP中比在PD中受到的影響大得多[13,32]。另外一方面,PSP患者中額葉執(zhí)行功能障礙與FOG的發(fā)病率并無(wú)相關(guān)性[30],這提示與PD患者FOG發(fā)病機(jī)制不同,步態(tài)調(diào)節(jié)相關(guān)腦區(qū)(PPN等)的損傷而非運(yùn)動(dòng)特別是認(rèn)知的紊亂,可能是PSP患者FOG發(fā)病的核心。未來(lái)的研究可以利用多模態(tài)MRI的方法,聚焦中腦,控制認(rèn)知功能等影響因素,探索PSP與PD患者FOG癥狀發(fā)病神經(jīng)影像學(xué)機(jī)制的差異。

總結(jié)與展望

綜上所述,目前關(guān)于凍結(jié)步態(tài)神經(jīng)影像學(xué)機(jī)制的研究主要集中在原發(fā)性帕金森病,而不同帕金森疊加綜合征凍結(jié)步態(tài)癥狀的影像研究整體較少,事實(shí)上,凍結(jié)步態(tài)癥狀在不同類(lèi)型帕金森疊加綜合征中的發(fā)病率可能更高,這種發(fā)病率的差異可能是由于不同疊加綜合征病理?yè)p傷機(jī)制不同造成的,多模態(tài)MRI研究可以在活體上探究FOG發(fā)病的神經(jīng)影像學(xué)機(jī)制,是病理機(jī)制的重要補(bǔ)充和組成部分。本文對(duì)比了原發(fā)性PD、MSA、VP及PSP患者中FOG的發(fā)病率、危險(xiǎn)因素和可能的神經(jīng)影像學(xué)機(jī)制的差異,總結(jié)如下:首先,考慮到臨床上不同的帕金森綜合征本身需要鑒別診斷,如SCA與MSA-C本身鑒別診斷困難,所以在進(jìn)行類(lèi)似研究時(shí),最好由經(jīng)驗(yàn)豐富的帕金森專(zhuān)病門(mén)診醫(yī)師對(duì)疾病進(jìn)行準(zhǔn)確診斷并且納入基因檢測(cè)以減少誤診對(duì)于實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響。其次,事實(shí)上不同的帕金森綜合征由于大腦結(jié)構(gòu)和功能改變的不同,如MSA-C主要表現(xiàn)為小腦區(qū)域的損傷,MSA-C-FOG發(fā)病率與PD-FOG的對(duì)比差異可以側(cè)重反映小腦損傷在FOG發(fā)病中不同腦區(qū)的權(quán)重,PSP患者大腦典型的改變?yōu)橹心X腦橋區(qū)域的萎縮,PSP-FOG患者與PD患者比較可以重點(diǎn)觀察PPN在FOG發(fā)病中的不同。而血管性帕金森合并FOG患者主要以重要核團(tuán)白質(zhì)高信號(hào)(白質(zhì)損傷)為主,探索血管性損傷與FOG癥狀之間的關(guān)系,有助于加深臨床對(duì)于PD-FOG癥狀的認(rèn)識(shí)。再其次,不同類(lèi)型的PD綜合征病程和生存期不同,組間對(duì)比的時(shí)候需要特別注意患者運(yùn)動(dòng)損傷嚴(yán)重性的匹配,同時(shí)盡量避免比較H-Y分級(jí)為4級(jí)或5級(jí)的患者,因?yàn)榇藭r(shí)患者基本依靠輪椅行走或者臥床,臨床很難觀察到患者典型的FOG癥狀損傷。最后,聚焦于FOG癥狀本身,FOG病因復(fù)雜,FOG的發(fā)病可能與不止一種神經(jīng)機(jī)制有關(guān)。這些研究集中于強(qiáng)調(diào)皮質(zhì)(額頂及頂枕葉)和皮質(zhì)下區(qū)域(中腦、紋狀體等)之間的功能解耦及異常激活模式,以及運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知皮層損傷與代償?shù)慕忉?且不同研究中有多種病理生理學(xué)見(jiàn)解[33,34],但由于神經(jīng)成像模式和個(gè)體腦機(jī)制的差異,整體普適性受限[17,35]。 值得注意的是,FOG發(fā)病是一個(gè)過(guò)程[36,37](發(fā)作前期-發(fā)作間期-步態(tài)功能正常),多模態(tài)研究需要結(jié)合發(fā)病的特點(diǎn),開(kāi)發(fā)新的實(shí)驗(yàn)范式來(lái)解決這一問(wèn)題,以期改進(jìn)當(dāng)前的治療策略,使得治療方法適合于個(gè)體患者,從而更加有效。