維奈克拉治療老年急性髓系白血病的臨床效果及安全性分析

步云文

（濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院血液科，山東 濟(jì)寧 272000）

急性髓系白血病（acute myelogenous leukemia，AML）是一種常見的惡性血液系統(tǒng)疾病，發(fā)病人群多以65歲以上老年人為主[1]。由于老年患者免疫功能低下、多伴有基礎(chǔ)疾病、不良基因組特征頻率高等多種因素，難以耐受高強(qiáng)度化療，而且治療反應(yīng)差[2]。近年來，伴隨著多種新興藥物的出現(xiàn)和應(yīng)用，老年AML患者的治療效果取得重大突破。維奈克拉作為一種具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡作用的小分子抑制劑，在難治性或復(fù)發(fā)性AML患者治療中顯示出了較好的效果和應(yīng)用前景[3]。在既往研究的基礎(chǔ)上，本研究選擇90例老年AML患者作為觀察對象，旨在探討維奈克拉治療老年AML的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機(jī)數(shù)字表法將2020年1月至2022年12月濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院收治的90例老年AML患者分為觀察組和對照組，各45例。觀察組患者中男性19例，女性26例；年齡66～80歲，平均年齡（73.65±11.23）歲；病程5～14個(gè)月，平均病程（9.54±1.54）個(gè)月。對照組患者中男性17例，女性28例；年齡67～81歲，平均年齡（74.13±12.11）歲；病程4～13個(gè)月，平均病程（8.53±1.35）個(gè)月。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《成人急性髓系白血?。ǚ羌毙栽缬琢＜?xì)胞白血?。┲袊\療指南（2017年版）》[4]中AML的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②白細(xì)胞計(jì)數(shù)≤25×109/L；③年齡≥65歲；④近6個(gè)月內(nèi)未接受相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對本研究所用藥物過敏者；②有精神疾病或認(rèn)知障礙者；③傳染性疾病患者；④合并嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能病變者；⑤合并其他惡性腫瘤者。

1.2 治療方法 觀察組患者采用阿扎胞苷（四川匯宇制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20193280，規(guī)格：100 mg/支）聯(lián)合維奈克拉片（AbbVie Ireland NL B.V.，國藥準(zhǔn)字HJ20200055，規(guī)格：100 mg/片）方案治療。第1個(gè)療程：阿扎胞苷第1～7天皮下注射75 mg/（m2·d），1次/d；維奈克拉片第1天100 mg，第2天200 mg，第3～14天400 mg，口服，1次/d。其后療程阿扎胞苷用法用量同上，維奈克拉片從第1天即400 mg/次開始口服，療程同上。對照組患者采用高三尖杉酯堿+阿糖胞苷+粒細(xì)胞集落刺激因子（HAG）方案治療，高三尖杉酯堿（杭州民生藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H33020007，規(guī)格：1 mL∶1 mg）第1～7天靜脈注射0.75 mg/（m2·d），1次/d。阿糖胞苷（瀚暉制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20054695，規(guī)格：100 mg/支）第1～14天皮下注射10 mg/（m2·d），1次/d。人粒細(xì)胞刺激因子注射液（北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20030049，規(guī)格：200 μg/瓶）化療前1天～第14天皮下注射300 μg/（m2·d），1次/d，人粒細(xì)胞刺激因子第1次用藥在化療前12 h開始，當(dāng)中性粒細(xì)胞＞30×109/L時(shí)，暫停或減少使用人粒細(xì)胞刺激因子。14 d為1個(gè)療程，間隔14 d后進(jìn)行第2個(gè)療程，兩組患者均進(jìn)行2個(gè)療程的治療。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患者治療效果。兩組患者均于全部療程完結(jié)后第3天觀察療效。顯效：治療后骨髓原始細(xì)胞水平＜5%，無須進(jìn)行輸血，未發(fā)生髓外白血病，臨床癥狀消失；有效：治療后骨髓原始細(xì)胞水平占比5%～20%，或較治療前下降超過50%，臨床癥狀得到改善；無效：治療后骨髓原始細(xì)胞水平＞20%，臨床癥狀和體征無改善[5]。②比較兩組患者血液指標(biāo)。采集患者晨起空腹靜脈血5 mL，采用五分類血細(xì)胞分析儀（希森美康，型號：XN-9000）對血紅蛋白（Hb）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）及骨髓原始細(xì)胞進(jìn)行檢測。③比較兩組患者免疫功能指標(biāo)。采集患者外周靜脈血5 mL，采用流式細(xì)胞儀（美國Beckmann公司，型號：cytoflex）檢測患者治療前后的CD3+T淋巴細(xì)胞百分比、CD4+T淋巴細(xì)胞百分比及CD8+T淋巴細(xì)胞百分比，計(jì)算CD4+/CD8+比值。④比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、肝功能指標(biāo)異常、皮疹及骨髓抑制。各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)之和/總例數(shù)×100%=不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 本研究中的數(shù)據(jù)用SPSS 22.0系統(tǒng)處理。以[例(%)]表示計(jì)數(shù)資料，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級資料比較采用秩和檢驗(yàn)；以（）表示計(jì)量資料，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義以P＜0.05表示。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較 觀察組患者整體療效較對照組更佳，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療效果比較[例(%)]

2.2 兩組患者血液指標(biāo)比較 治療前，兩組患者Hb、PLT及骨髓原始細(xì)胞水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者Hb和PLT水平高于治療前，骨髓原始細(xì)胞水平低于治療前，且觀察組Hb和PLT水平高于對照組，骨髓原始細(xì)胞水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血液指標(biāo)比較 （）

表2 兩組患者血液指標(biāo)比較 （）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。Hb：血紅蛋白；PLT：血小板計(jì)數(shù)。

組別例數(shù)Hb(g/L)PLT(×109/L)骨髓原始細(xì)胞(%)治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組4580.26±7.4498.36±10.26*77.99±5.13185.81±11.21*24.34±10.5112.06±10.86*對照組4582.75±7.3687.71±6.28*79.94±5.15160.64±10.07*26.37±10.5718.63±6.04*t值1.5965.9381.79911.2040.9143.546 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.3 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較 治療前，兩組患者CD3+T淋巴細(xì)胞百分比、CD4+T淋巴細(xì)胞百分比、CD8+T淋巴細(xì)胞百分比及CD4+/CD8+比值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者CD3+T淋巴細(xì)胞百分比、CD4+T淋巴細(xì)胞百分比及CD4+/CD8+比值高于治療前，CD8+T淋巴細(xì)胞百分比低于治療前，且與對照組相比，觀察組患者CD3+T淋巴細(xì)胞百分比、CD4+T淋巴細(xì)胞百分比及CD4+/CD8+比值更高，CD8+T淋巴細(xì)胞水平更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較 （）

表3 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較 （）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

組別例數(shù)CD3+T淋巴細(xì)胞百分比(%)CD4+T淋巴細(xì)胞百分比(%)CD8+T淋巴細(xì)胞百分比(%)CD4+/CD8+比值治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組4558.35±4.2969.43±5.87*34.89±3.1342.31±4.47*34.86±3.8626.54±2.37*1.00±0.241.59±0.47*對照組4559.26±4.5664.12±5.26*36.12±3.8538.46±4.21*36.02±4.0131.32±3.24*1.01±0.201.28±0.25*t值0.9754.5191.6634.2061.3987.9880.2183.906 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

AML作為一種惡性克隆性疾病，占成人白血病的三分之二左右，尤其在老年人中發(fā)病率更高[6]。隨著我國進(jìn)入老齡化社會，老年AML患者越來越多，但受患者年齡大、伴有多種疾病及耐受性低等因素的影響致使疾病化療難度大，中位生存期只有5～10個(gè)月[7]。維奈克拉作為一種強(qiáng)效口服B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（Bcl-2）選擇性抑制劑，通過直接與Bcl-2的家族蛋白BH3結(jié)構(gòu)域結(jié)合，從而刺激線粒體外膜通透性的改變和半胱天冬酶的激活，以達(dá)到腫瘤細(xì)胞快速凋亡的目的[8]。這表明維奈克拉對老年AML患者更具有抗腫瘤活性和可耐受的安全性。

本研究中，觀察組患者療效優(yōu)于對照組，不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，提示維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷用藥效果更好。阿扎胞苷是一種去甲基化藥物，能受遺傳作用的影響來改善造血功能，Bcl-2具有強(qiáng)大的抗凋亡作用，與維奈克拉聯(lián)合在AML細(xì)胞的增殖中表現(xiàn)出協(xié)同抑制作用[9]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后Hb和PLT水平較治療前提升，且觀察組高于對照組，表明聯(lián)合用藥能夠更有效地促使Hb和PLT恢復(fù)正常。而觀察組患者骨髓原始細(xì)胞水平在治療后低于對照組，提示維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷用藥能更好改善患者的造血功能。骨髓原始細(xì)胞水平是判斷療效的重要指標(biāo)，骨髓原始細(xì)胞主要依附于患者骨髓中，當(dāng)其比例超過20%提示造血功能惡化[10]。符麗梅等[11]認(rèn)為觀察組患者骨髓原始細(xì)胞水平比例低于治療前及對照組治療后，Hb和PLT水平較對照組高，與本研究結(jié)果一致。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者CD3+和CD4+T淋巴細(xì)胞百分比較對照組高，提示維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷用藥更能提高患者機(jī)體的免疫能力。其原因主要是維奈克拉可以直接提高T細(xì)胞的造血功能?；颊叩拿庖吖δ芘cAML的產(chǎn)生、發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)。CD3+T淋巴細(xì)胞主要是檢測惡性細(xì)胞的來源和其獨(dú)立性；CD4+T淋巴細(xì)胞主要發(fā)揮穩(wěn)定作用，增加機(jī)體的耐受性，保持外周環(huán)境持續(xù)穩(wěn)定[12]。CD8+T淋巴細(xì)胞作為殺傷性細(xì)胞，可以直接殺傷白血病細(xì)胞，進(jìn)而達(dá)到免疫效果。有研究顯示，AML患者的CD8+T淋巴細(xì)胞百分比高于健康人群，CD4+/CD8+比值低于健康人群，說明機(jī)體免疫功能下降[13]。而本研究結(jié)果顯示，觀察組患者CD8+T淋巴細(xì)胞百分比較對照組降低，CD4+/CD8+比值較對照組升高，說明維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷可改善患者免疫功能，更能促進(jìn)造血肝細(xì)胞功能的分化和恢復(fù)能力。

綜上所述，維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷治療老年AML臨床效果好，能提高機(jī)體免疫功能，促進(jìn)血液循環(huán)，安全性更高，值得臨床應(yīng)用。