不同劑量艾司氯胺酮靜注對(duì)于剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦術(shù)后抑郁影響的研究

商 燕,李思遠(yuǎn),鄭 琴,米婷婷,梁 靜,王彬榮

(西安國(guó)際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院麻醉手術(shù)中心,陜西 西安 710100)

抑郁癥影響民眾的身心健康,甚至導(dǎo)致自殺傾向,對(duì)于患者家庭及社會(huì)造成嚴(yán)重的不良影響。孕產(chǎn)婦是產(chǎn)后抑郁(postpartum depression,PPD)的高發(fā)人群,而剖宮產(chǎn)被認(rèn)為是導(dǎo)致抑郁癥的高危因素之一[1]。因此,預(yù)防和降低產(chǎn)婦尤其是剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦PPD的發(fā)生發(fā)展具有重大的臨床意義。氯胺酮是臨床常用的一種靜脈麻醉藥,是由兩種旋光異構(gòu)體——左氯胺酮[(R)-ketamine]和右氯胺酮[(S)-ketamine]等量混合而成的消旋混合物,而艾司氯胺酮是氯胺酮中分離出的右旋異構(gòu)體。2020年,艾司氯胺酮鼻噴霧獲批用于治療具有自殺傾向的抑郁癥患者,并取得了良好的效果[2]?？紤]到小劑量氯胺酮可以幫助改善術(shù)后鎮(zhèn)痛[3],我們認(rèn)為如果將小劑量艾司氯胺酮用于剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛(patient-controlled intravenous analgesia,PCIA),一方面可以幫助改善術(shù)后鎮(zhèn)痛效果,另一方面可以預(yù)防抑郁情緒。梁思敏等[3]通過(guò)回顧性研究發(fā)現(xiàn),剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦術(shù)后小劑量靜脈注射氯胺酮,可減輕產(chǎn)后疼痛與應(yīng)激反應(yīng),預(yù)防產(chǎn)后認(rèn)知功能障礙與產(chǎn)后抑郁。Han等[4]在一項(xiàng)前瞻性研究中也證實(shí),將艾司氯胺酮作為PCIA的輔助藥物,可以降低剖宮產(chǎn)患者術(shù)后14天抑郁癥的發(fā)生率,并改善術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。然而,利用艾司氯胺酮靜脈注射預(yù)防產(chǎn)婦術(shù)后抑郁情緒目前仍缺乏高質(zhì)量的臨床研究。本研究擬通過(guò)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究,比較靜脈注射不同劑量艾司氯胺酮對(duì)剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦術(shù)后抑郁評(píng)分的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022年4月至11月于西安國(guó)際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院行剖宮產(chǎn)手術(shù)的156例患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):①擬在椎管內(nèi)麻醉下?lián)衿谛衅蕦m產(chǎn)手術(shù)患者;②年齡20～50歲;③妊娠>28周;④美國(guó)麻醉醫(yī)師學(xué)會(huì)(American Society of Anesthesiologist,ASA)分級(jí)Ⅱ級(jí);⑤接受術(shù)后PCIA治療。排除標(biāo)準(zhǔn):①拒絕參加本研究;②術(shù)前有抑郁病史、睡眠紊亂史;③伴有嚴(yán)重心腦血管疾病、嚴(yán)重肝腎功能異常等重要臟器功能衰竭;④阿片類、鎮(zhèn)靜催眠類、精神類藥品過(guò)敏或有該類藥物濫用史;⑤溝通障礙或神志障礙;⑥研究者認(rèn)為不適宜參加此項(xiàng)臨床研究。剔除標(biāo)準(zhǔn):①中途改變麻醉和手術(shù)方案;②術(shù)中出現(xiàn)嚴(yán)重手術(shù)及麻醉并發(fā)癥;③術(shù)后需要繼續(xù)ICU支持治療;④無(wú)法配合研究;⑤數(shù)據(jù)丟失。本研究經(jīng)過(guò)西安國(guó)際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)(倫理號(hào):第2022069號(hào))。每位產(chǎn)婦和家屬均同意參加試驗(yàn)并且簽署知情同意書。

1.2 盲法與分組

該研究為隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、單中心臨床研究。試驗(yàn)開始前,一名獨(dú)立的統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員利用SAS軟件(版本9.2,SAS有限公司,美國(guó))按照1∶1∶1比例生成隨機(jī)數(shù)字表。手術(shù)當(dāng)日,負(fù)責(zé)該手術(shù)的主管麻醉醫(yī)師根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表將產(chǎn)婦分配于A組、B組和C組,并單獨(dú)配置各組所使用的干預(yù)藥物。三組產(chǎn)婦所使用的干預(yù)藥物外觀和體積相同,并統(tǒng)一標(biāo)記為干預(yù)藥物。數(shù)據(jù)采集人員、隨訪人員、數(shù)據(jù)分析人員、患者及患者家屬對(duì)于患者入組情況、所使用的藥物不了解。緊急情況下,患者分組情況可以揭盲,研究即刻終止并記錄在案。

1.3 干預(yù)措施

產(chǎn)婦入手術(shù)室后常規(guī)給予面罩吸氧(5L/min),心電監(jiān)測(cè),開放上肢外周靜脈并靜脈滴注20mL/kg醋酸鈉林格注射液(湖北多瑞藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20163331)。選擇L3～L4或L2～L3間隙,左側(cè)臥位下正中入路進(jìn)行腰硬聯(lián)合穿刺。硬膜外穿刺成功后,置入腰麻針進(jìn)行蛛網(wǎng)膜下腔穿刺;回抽有腦脊液后緩慢推注用10%葡萄糖溶液稀釋的0.5%羅哌卡因(AstraZeneca AB)3mL;拔除腰麻針,向頭端置入硬膜外導(dǎo)管3cm,妥善固定硬膜外導(dǎo)管。產(chǎn)婦取仰臥位,同時(shí)左傾15°～30°預(yù)防出現(xiàn)仰臥位低血壓綜合征。待麻醉平面達(dá)T6～T8水平開始手術(shù)。使用血管活性藥物去氧腎上腺素或者麻黃堿維持血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)。

新生兒娩出后斷開臍帶即刻,靜脈注射干預(yù)藥物。①A組:艾司氯胺酮(江蘇恒瑞有限公司,生產(chǎn)批號(hào):201022BL)0.125mg/kg(生理鹽水稀釋至10mL,3min輸注完畢);②B組:艾司氯胺酮0.25mg/kg(生理鹽水稀釋至10mL,3min輸注完畢);③C組:生理鹽水10mL,3min輸注完畢。

手術(shù)結(jié)束后,主管麻醉醫(yī)師連接PCIA泵。三組PCIA泵配方均為:舒芬太尼1.5μg/kg+納布啡0.5mg/kg+帕洛諾司瓊0.5mg,加生理鹽水配置至100mL;PCIA背景劑量均為2mL/h,按壓劑量0.5mL/次,鎖定時(shí)間15min。指導(dǎo)產(chǎn)婦利用數(shù)字疼痛評(píng)分(Numeric Rating Scale,NRS)進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛治療。若NRS>3分,按壓鎮(zhèn)痛泵1次;若1h內(nèi)連續(xù)按壓4次NRS仍然大于3分,則需要聯(lián)系主管麻醉醫(yī)師。必要時(shí)可進(jìn)行補(bǔ)救鎮(zhèn)痛,具體方案由主管麻醉醫(yī)師決定,并記錄在案。

1.4 研究結(jié)局和指標(biāo)

主要研究結(jié)局為小劑量艾司氯胺酮對(duì)于產(chǎn)婦抑郁評(píng)分的影響。主要觀察指標(biāo):與術(shù)前相比,產(chǎn)婦術(shù)后3天、5天、7天、14天、30天和42天愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表評(píng)分(Edinburgh Postnatal Depression Scale,EPDS)下降率。次要觀察指標(biāo):①匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI)評(píng)分;②術(shù)后4h、術(shù)后12h、術(shù)后24h和48h PCA按壓次數(shù)、NRS評(píng)分;③不良反應(yīng)發(fā)生情況。隨訪人員經(jīng)過(guò)心理科醫(yī)生專業(yè)培訓(xùn),已熟練掌握EPDS和PSQI評(píng)分。若產(chǎn)婦EPDS評(píng)分>14分,則需要心理科醫(yī)生進(jìn)行會(huì)診,明確是否發(fā)生PPD。

1.5 樣本量計(jì)算

本研究的主要觀察指標(biāo)為術(shù)后相對(duì)于術(shù)前EPDS評(píng)分下降率。根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果,設(shè)定α為0.05(雙側(cè)),把握度=0.80,三組患者人數(shù)比例為1∶1∶1,利用在線軟件(https://www.cnstat.org/samplesize/)計(jì)算出每組需要的病例數(shù)。采用計(jì)算所得最大病例數(shù)作為該研究的樣本量,三組各需要52例。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

三組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 三組產(chǎn)婦一般情況比較

2.2 三組產(chǎn)婦愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表評(píng)分比較

三組產(chǎn)婦術(shù)前和術(shù)后EPDS評(píng)分均無(wú)大于14分者。與術(shù)前1天相比,A組和B組產(chǎn)婦術(shù)后5天、7天、14天、30天和42天EPDS評(píng)分均顯著下降(F值分別為15.63、25.28,P<0.05);C組產(chǎn)婦術(shù)后14天、30天和42天EPDS評(píng)分均顯著下降(F=31.99,P<0.05);無(wú)論是術(shù)前還是術(shù)后,三組產(chǎn)婦EPDS評(píng)分在同一時(shí)點(diǎn)比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)。另外,A組和B組產(chǎn)婦術(shù)后3天、5天、7天的EPDS評(píng)分下降率高于C組(F值分別為10.75、11.84、19.56,P<0.05);術(shù)后30天和42天,B組產(chǎn)婦EPDS評(píng)分下降率高于A組(F值分別為3.64、17.13,P<0.05),見表2。

表2 三組產(chǎn)婦不同時(shí)間點(diǎn)愛丁堡產(chǎn)后抑郁評(píng)分及下降率比較

2.3 三組產(chǎn)婦匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)評(píng)分比較

三組產(chǎn)婦術(shù)后14天、30天和42天PSQI評(píng)分較術(shù)前相比均顯著降低(F值分別為22.94、14.29、14.03,P<0.05);B組產(chǎn)婦術(shù)后3天和5天PSQI評(píng)分較C組產(chǎn)婦顯著降低,但A組與C組產(chǎn)婦術(shù)后PSQI評(píng)分無(wú)顯著差異(F值分別為6.08、4.44,P<0.05),見表3。

表3 三組產(chǎn)婦匹茲堡睡眠量表評(píng)分比較

2.4 三組產(chǎn)婦術(shù)后鎮(zhèn)痛情況比較

三組產(chǎn)婦均無(wú)鎮(zhèn)痛不足、需要補(bǔ)救鎮(zhèn)痛的情況出現(xiàn)。術(shù)后4h、12h、24h和48h三組產(chǎn)婦NRS評(píng)分和PCIA按壓次數(shù)均無(wú)顯著性差異(P>0.05),見表4。

表4 三組產(chǎn)婦術(shù)后NRS評(píng)分和PCIA按壓次數(shù)比較

2.5 三組產(chǎn)婦不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

給予干預(yù)措施后,三組產(chǎn)婦惡心嘔吐、面部潮紅、視力模糊、頭暈、精神障礙和嗜睡發(fā)生率存在顯著差異,其中B組發(fā)生率最高(χ2值介于6.12～21.94之間,P<0.05),但這六種不良反應(yīng)在術(shù)后產(chǎn)婦返回病房后均未觀察到,見表5。

表5 三組產(chǎn)婦不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [n(%)]

3 討論

3.1 艾司氯胺酮?jiǎng)┝窟x擇依據(jù)

大量臨床研究已經(jīng)證實(shí),小劑量氯胺酮可以有效降低剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦PPD的發(fā)生[5]。盡管最新的研究證實(shí),圍術(shù)期靜脈注射小劑量艾司氯胺酮也具有相似的抗PPD作用[4-6],然而其所使用的劑量往往集中于0.5mg/kg,對(duì)于艾司氯胺酮預(yù)防PPD的最小適宜劑量缺乏相關(guān)研究。因此,本研究的主要目的是探索不同劑量艾司氯胺酮對(duì)于剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦PPD的預(yù)防作用。在本研究中,我們?cè)谔好涑鰯嚅_臍帶后即刻,靜脈注射小劑量艾司氯胺酮,從而避免了其對(duì)胎兒的影響。薈萃分析顯示,靜脈注射氯胺酮預(yù)防PPD的最小有效劑量是0.5mg/kg[5]。考慮到氯胺酮主要是通過(guò)阻斷NMDA受體發(fā)揮抑抗郁作用[7],而作為氯胺酮的純右旋異構(gòu)體,艾司氯胺酮與NMDA受體的親和力是氯胺酮的2倍[8],且副作用發(fā)生率更低[9]。因此,本研究選擇了0.25mg/kg以及更小的0.125mg/kg兩種劑量,探索艾司氯胺酮是否可以發(fā)揮預(yù)防剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦PPD的作用。

3.2 艾司氯胺酮對(duì)于產(chǎn)婦術(shù)后EPDS評(píng)分的影響

關(guān)于PPD在中國(guó)的發(fā)生情況缺乏系統(tǒng)的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)。但既往抽樣研究提示其發(fā)生率超過(guò)8%。在本研究中,我們未發(fā)現(xiàn)EPDS評(píng)分大于14分者,說(shuō)明三組產(chǎn)婦均未發(fā)生PPD,這可能與我們的樣本量較小,以及艾司氯胺酮的應(yīng)用有關(guān)。

與術(shù)前相比,三組產(chǎn)婦術(shù)后14天、30天和42天EPDS評(píng)分均有顯著下降,且三組之間同一時(shí)點(diǎn)比較無(wú)顯著差異,提示術(shù)后兩周及更長(zhǎng)時(shí)間點(diǎn)EPDS評(píng)分下降與圍術(shù)期是否使用艾司氯胺酮無(wú)關(guān)。我們推測(cè),產(chǎn)婦術(shù)后14天及其以后時(shí)點(diǎn)EPDS評(píng)分下降可能與其他因素如產(chǎn)婦手術(shù)切口愈合,并開始適應(yīng)新生兒哺乳有關(guān)。與術(shù)前相比,生理鹽水組(C組)產(chǎn)婦術(shù)后3天、5天和7天EPDS評(píng)分較術(shù)前無(wú)顯著變化;然而,A組(0.125mg/kg)和B組(0.25mg/kg)產(chǎn)婦接受艾司氯胺酮靜脈注射后,術(shù)后5天和7天EPDS評(píng)分較術(shù)前顯著降低,說(shuō)明這兩個(gè)劑量艾司氯胺酮均可以改善產(chǎn)婦術(shù)后5天和7天的抑郁情緒。有意思的是,盡管三組產(chǎn)婦術(shù)后3天EPDS評(píng)分沒(méi)有顯著性差異,但A組和B組產(chǎn)婦術(shù)后3天EPDS評(píng)分下降率較C組顯著升高;與EPDS評(píng)分結(jié)果類似,A組和B組產(chǎn)婦術(shù)后5天、7天EPDS評(píng)分下降率較C組也顯著升高。這些結(jié)果一方面說(shuō)明,相對(duì)于EPDS評(píng)分絕對(duì)值,EPDS評(píng)分下降率靈敏度更高;另一方面也說(shuō)明,圍術(shù)期單次靜脈注射0.125mg/kg和0.25mg/kg艾司氯胺酮均可以幫助降低剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦術(shù)后一周內(nèi)抑郁情緒評(píng)分,從而預(yù)防PPD的發(fā)生,這與既往研究一致[5]。例如,薈萃分析顯示圍術(shù)期靜脈注射氯胺酮可以預(yù)防剖宮產(chǎn)術(shù)后一周內(nèi)PPD的發(fā)生,但對(duì)于遠(yuǎn)期PPD則無(wú)作用[5]。值得注意的是,盡管B組產(chǎn)婦術(shù)后5天(45.05% vs.31.27%)和7天EPSD評(píng)分下降率(52.80% vs.42.20%)高于A組,但統(tǒng)計(jì)學(xué)分析無(wú)顯著差異,這可能與樣本量較小有關(guān)。

3.3 艾司氯胺酮對(duì)于其他觀察指標(biāo)的影響

PSQI評(píng)分是一項(xiàng)廣泛用于臨床的睡眠質(zhì)量評(píng)價(jià)工具。PSQI 0～5分表明患者睡眠質(zhì)量很好,6～10分說(shuō)明睡眠質(zhì)量還行,11～15分患者睡眠質(zhì)量一般,16～21分睡眠質(zhì)量很差。在本研究中,大多數(shù)產(chǎn)婦術(shù)前1天PSQI評(píng)分均大于5分,而產(chǎn)后PSQI逐步下降,提示產(chǎn)后產(chǎn)婦睡眠質(zhì)量逐步提高。術(shù)后14天、30天和42天時(shí),三組產(chǎn)婦PSQI評(píng)分較術(shù)前有顯著降低,其變化趨勢(shì)與EPDS評(píng)分一致,說(shuō)明改善睡眠質(zhì)量與降低抑郁情緒之間可能存在相關(guān)性,這與既往的研究結(jié)果一致[10]。值得注意的是,B組產(chǎn)婦術(shù)后3天和5天PSQI評(píng)分顯著低于C組,但A組和C組之間無(wú)顯著差異,說(shuō)明相對(duì)于單次靜脈注射0.125mg/kg艾司氯胺酮而言,0.25mg/kg艾司氯胺酮能夠更好地幫助改善產(chǎn)婦術(shù)后睡眠質(zhì)量。

三組產(chǎn)婦術(shù)后NRS評(píng)分和PCIA按壓次數(shù)比較無(wú)顯著差異,說(shuō)明兩種劑量艾司氯胺酮均不會(huì)對(duì)術(shù)后鎮(zhèn)痛效果產(chǎn)生顯著影響,這與既往的研究結(jié)果不符[4,6],分析可能與艾司氯胺酮給藥方式有關(guān)。在本研究中,艾司氯胺酮是在術(shù)中單次靜脈注射,并未作為輔助藥物加入PCIA泵中。而既往研究發(fā)現(xiàn),將艾司氯胺酮作為輔助鎮(zhèn)痛藥物加入到PCIA泵中可以幫助改善術(shù)后鎮(zhèn)痛,降低NRS評(píng)分和阿片類藥物消耗量[4,11]。

3.4 艾司氯胺酮對(duì)于不良反應(yīng)的影響

單次靜脈注射0.25mg/kg艾司氯胺酮后,惡心嘔吐、面部潮紅、視力模糊、頭暈和嗜睡的發(fā)生率明顯升高,這與艾司氯胺酮的不良反應(yīng)相吻合。由于靜脈注射艾司氯胺酮的半衰期較短,因此這些不良反應(yīng)均為一過(guò)性,在產(chǎn)婦返回病房后未出現(xiàn),說(shuō)明單次靜脈注射對(duì)于產(chǎn)婦返回病房后的術(shù)后康復(fù)不會(huì)產(chǎn)生不良影響。值得注意的是,單次靜脈注射0.125mg/kg艾司氯胺酮僅僅引起嗜睡,未增加其他不良反應(yīng),提示相對(duì)于0.25mg/kg艾司氯胺酮而言,單次靜脈注射0.125mg/kg艾司氯胺酮引起的不良反應(yīng)更少。

3.5 本研究的不足

本研究樣本量有限,對(duì)于結(jié)果的分析可能存在抽樣誤差。未來(lái)需要進(jìn)行大樣本量、多中心前瞻性研究,以進(jìn)一步證實(shí)我們的結(jié)論。其次,本研究只觀察了0.125mg/kg和0.25mg/kg艾司氯胺酮對(duì)于產(chǎn)婦PPD的影響。更小的劑量是否依舊會(huì)改善產(chǎn)婦EPDS評(píng)分值得進(jìn)一步研究。

綜上所述,術(shù)中靜脈單次注射0.125mg/kg和0.25mg/kg艾司氯胺酮,均可以改善產(chǎn)婦術(shù)后EPDS評(píng)分,預(yù)防PPD發(fā)生。0.25mg/kg艾司氯胺酮可以更好地幫助改善產(chǎn)婦術(shù)后睡眠質(zhì)量,但也增加了艾司氯胺酮引起的副作用。