膽囊結(jié)石對肝硬化食管胃靜脈曲張內(nèi)鏡術(shù)后再出血的影響

徐晶 章復(fù)龍 王琛 劉惠敏

食管胃靜脈曲張（GOV）出血是肝硬化門靜脈高壓最嚴重并發(fā)癥之一［1］，1～2年再出血發(fā)生率達60%～70%［2］。GOV出血最主要原因在于門靜脈壓力顯著升高［3］，最新的門靜脈高壓國際指南BavenoVII第一次提出原發(fā)性膽汁性膽管炎可能會增加竇前性門靜脈高壓［4］，同樣相關(guān)研究［5］也提出膽囊壁厚度能預(yù)測肝硬化門靜脈高壓食管靜脈曲張，而膽囊結(jié)石是誘發(fā)膽管炎［6］及膽囊壁增厚［7］最主要的因素，肝硬化患者的膽囊結(jié)石患病率在25%～30%，通常在肝硬化持續(xù)時間較長后發(fā)生［8］，而膽囊結(jié)石是否影響門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血暫無相關(guān)研究報告，本研究主要回顧性分析膽囊結(jié)石對GOV內(nèi)鏡術(shù)后再出血的影響。

1 資料與方法

1.1 研究設(shè)計 回顧性分析2014年1月至2021年1月本院消化科122例有膽囊結(jié)石的肝硬化患者（設(shè)為PGOV組）（單發(fā)膽囊結(jié)石55例、多發(fā)膽囊結(jié)石67例）和122例無膽囊結(jié)石的肝硬化患者（設(shè)為NGOV組）。通過超聲和計算機斷層掃描診斷膽結(jié)石。根據(jù)Sarin分類對靜脈曲張的類型進行分類［9］。（1）納入標準：①內(nèi)窺鏡檢查顯示中度或重度食管靜脈曲張者；②GOV之前未經(jīng)內(nèi)鏡治療者；③靜脈曲張類型包括GOV1、GOV2、GOV3者。（2）排除標準：①患者既往和/或目前有內(nèi)鏡禁忌癥，生命體征不穩(wěn)定；②患者接受經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）治療。（3）食管靜脈曲張評價標準：輕度：食管靜脈曲張呈直線型或略有迂曲，無紅色征兆。中度：①食管靜脈曲張呈直線型或略有迂曲，有紅色征象。②食管靜脈曲張呈蛇形或隆起，無紅色征兆。重度：①食管靜脈曲張呈蛇形或隆起，有紅色征象。②食管靜脈曲張呈串珠狀或結(jié)節(jié)狀［10］。

1.2 研究中的變量 本研究的變量包括性別、年齡、Child Plug分級、門靜脈血栓形成、高血壓和/或糖尿病、脾切除術(shù)、肝細胞癌（HCC）、非選擇性β-受體阻滯劑（NSBBs）、肝硬化病因、內(nèi)鏡治療前出血、靜脈曲張類型、內(nèi)鏡治療方法、內(nèi)鏡治療后5 d/6周/3個月/6個月/1年內(nèi)出血、并發(fā)癥、有效消除靜脈曲張。Logistic回歸分析中分類變量的設(shè)置：膽結(jié)石：0=無膽結(jié)石，1=有膽結(jié)石；性別：0=女性，1=男性；Child Plug分級：0=Child Plug A，1=Child Plug B，2=Child Plug C；NSBB：0=無NSBB，1=有NSBB；門靜脈血栓：0=無門靜脈血栓，1=有門靜脈血栓；脾切除術(shù)：0=未進行脾切除，1=進行脾切除；HCC：0=無HCC，1=有HCC；高血壓/糖尿?。?=無高血壓或糖尿病，1=高血壓和/或糖尿??；內(nèi)鏡治療前出血：0=治療前無出血，1=治療前有出血；肝硬化病因：0=乙肝；1=除乙肝外的其他病因；內(nèi)鏡治療類型：0=注射或注射聯(lián)合套扎；1=套扎；靜脈曲張類型：0=GOV1；1=GOV2或GOV3。

1.3 靜脈曲張的內(nèi)鏡治療 內(nèi)鏡治療前，患者應(yīng)禁食12 h，監(jiān)測血壓，準備氧氣和急救藥物。將內(nèi)窺鏡插入食管和胃，在全身麻醉下對GOV進行治療。（1）套扎：從賁門向上螺旋式套扎曲張靜脈。（2）注射：當(dāng)注射針刺入靜脈曲張并從胃底靜脈曲張回抽有血時，立即用夾心法（2 mL聚桂醇-組織膠-2 mL聚桂醇）［11］將組織膠注入靜脈曲張［11］，估算組織膠的量：靜脈曲張直徑＜5 mm，組織膠0.5 mL；靜脈曲張直徑≥5 mm、組織膠1 mL［12］。對中下食管靜脈曲張注射聚桂醇，聚桂醇的量為3～15 mL/點［13］。

1.4 靜脈曲張消除情況評價 （1）顯著療效：食管靜脈曲張的形狀不到中度，紅色征象消失，眼底靜脈曲張呈帶狀，收縮＞50%。（2）一般有效：食管靜脈曲張的形狀改變不到中度，但紅色征兆未消失或只有紅色征兆消失，眼底靜脈曲張減少25%～50%。（3）無效：食管靜脈曲張和胃靜脈曲張未緩解，除了顯著或常見的有效性［14］。本研究的有效性包括顯著有效性和一般有效性。

1.5 出血評估 當(dāng)患者出現(xiàn)吐血和/或黑便，且血紅蛋白下降＞10 g/L時，考慮GOV內(nèi)鏡治療后的出血［15］。

1.6 觀察終點 （1）第一次內(nèi)鏡術(shù)后1年。（2）內(nèi)鏡治療后GOV出血。（3）疾病惡化。（4）TIPS治療。（5）自我脫離隨訪。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料以n或%表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗。采用Enter方法進行多變量Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本特征 見表1。

表1 人群基本特征比較

2.2 觀察終點 88例（36.1%）患者在內(nèi)鏡治療后隨訪期間因GOV出血。所有患者均未接受TIPS治療。PGOV組有2例（1.64%）患者因病情惡化而在內(nèi)鏡治療后退出隨訪，其中1例（0.82%）患者發(fā)生膽囊破裂，1例（0.62%）患者發(fā)生腦栓塞；NGOV組無患者退出隨訪。

2.3 療效分析 PGOV組內(nèi)單發(fā)結(jié)石亞組與多發(fā)結(jié)石組1年再出血無顯著性差異［16例（29.1%）VS.19例（28.4%）；Pearsonχ2=0.008，P=0.929］。PGOV組內(nèi)單發(fā)結(jié)石亞組與多發(fā)結(jié)石組有效消除曲張靜脈無顯著性差異［53例（96.4%）VS.64例（95.5%）；Continuity Correctionχ2=0.000，P=1.000］。PGOV組和NGOV組在內(nèi)鏡治療后1年內(nèi)出血率有顯著差異（P=0.016）。另一方面，5 d、6周、3個月、6個月、1年內(nèi)出血和有效消除曲線靜脈、并發(fā)癥均無顯著性差異（均P＞0.05）。在多因素Logistic回歸分析中，以下因素與內(nèi)鏡治療后1年內(nèi)出血有關(guān)：膽囊結(jié)石和GOV類型。

2.4 并發(fā)癥 PGOV組內(nèi)單發(fā)結(jié)石亞組與多發(fā)結(jié)石組內(nèi)并發(fā)癥無明顯差異［3例（5.5%）VS.5例（7.6%）］；χ2=0.006，P=0.938）。PGOV組并發(fā)癥8例（6.56%）［食管狹窄4例（3.28%），發(fā)熱1例（0.82%），腦栓塞1例（0.92%），賁門穿孔1例（0.62%），膽囊破裂1例（0.72%）］；NGOV組有15例（12.3%）并發(fā)癥（食管狹窄10例，發(fā)熱1例，食管氣管瘺1例，門靜脈急性血栓形成1例，腸梗阻1例）。PGOV和NGOV之間無顯著差異［8例（6.56%）VS.15例（12.3%）；RD=-5.7%；95% CI=-13.0%～1.6%；χ2=2.352，P=0.125］。

3 討論

門脈高壓在慢性肝病發(fā)展為肝硬化的過程中較常見，其高發(fā)病率和不良結(jié)局已在全球范圍內(nèi)造成嚴重的健康問題。GOV出血是臨床上顯著門脈高壓癥的主要失代償事件［3］。胃鏡檢查被推薦用于GOV的篩查、診斷和治療，然而，依從性差給診斷和治療帶來了困難。肝靜脈壓梯度（HVPG）是診斷門脈高壓癥和評估療效的金標準，其可以有效預(yù)測GOV出血或再出血的風(fēng)險。然而，由于侵入性強、成本高、醫(yī)生技術(shù)精湛以及對先進設(shè)備的要求，監(jiān)測HVPG難以廣泛應(yīng)用。目前，已經(jīng)出現(xiàn)了預(yù)測門脈高壓癥中GOV出血的無創(chuàng)檢測，包括肝硬度測試（LSM）和血小板計數(shù)。

膽囊結(jié)石的病因復(fù)雜，與遺傳、內(nèi)分泌功能障礙、代謝、營養(yǎng)和環(huán)境因素有關(guān)。根據(jù)化學(xué)成分，膽結(jié)石可分為膽固醇、色素和混合。膽結(jié)石是肝硬化的并發(fā)癥之一，幾十年前門脈高壓癥合并膽結(jié)石為膽囊手術(shù)禁忌。隨著腹腔鏡技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡膽囊切除術(shù)（LC）已成為治療門脈高壓癥合并膽囊結(jié)石的金標準。同時，膽結(jié)石可誘發(fā)膽管炎和膽囊壁增厚，一些學(xué)者認為，隨著膽道的反復(fù)感染和肝臟的損害，可能會增加門脈高壓［16］。但無關(guān)于肝硬化門脈高壓癥患者膽結(jié)石與GOV出血或再出血之間相關(guān)性的研究。

5 d治療失敗是評估門脈高壓癥GOV內(nèi)鏡治療的重要節(jié)點［4］。本回顧性研究中兩組在內(nèi)鏡治療后5 d內(nèi)出血較少，PGOV組和NGOV組之間無顯著差異。6周內(nèi)出血是治療后的重要終點［4］，PGOV組和NGOV組之間無顯著差異。1年隨訪后，PGOV組內(nèi)鏡治療后1年內(nèi)GOV的出血量低于NGOV組，兩組之間有顯著差異。在多因素Logistic回歸分析中，膽囊結(jié)石（OR=0.445；P=0.008）和GOV2/GOV3（OR=2.78；P=0.001）與內(nèi)鏡治療后1年內(nèi)出血有關(guān)，而膽囊單發(fā)結(jié)石與多發(fā)結(jié)石在食管胃靜脈曲張內(nèi)鏡術(shù)后1年再出血、靜脈曲張消除、并發(fā)癥發(fā)生中無明顯差異。在本研究中，作者認為膽結(jié)石不會增加肝硬化合并高血壓患者內(nèi)鏡治療后GOV出血的風(fēng)險，這與Mahmoud A的結(jié)果不一致［5］。

內(nèi)鏡下治療食管胃靜脈曲張出血的方法主要有套扎術(shù)、硬化劑注射術(shù)、組織膠注射術(shù)、內(nèi)鏡下食管胃靜脈曲張精準斷流術(shù)（ESVD）、超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下食管胃靜脈曲張精準斷流術(shù)（EUS-SVD）等。本回顧性分析中，1年內(nèi)兩組患者的各種內(nèi)鏡治療（套扎、注射硬化劑和/或組織膠、套扎聯(lián)合注射硬化劑和/或組織膠較）對再出血影響的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.07）。目前本院也已經(jīng)開展ESVD及EUS-SVD，希望以后食管胃靜脈曲張患者再出血風(fēng)險能得到降低。

膽結(jié)石降低GOV出血風(fēng)險的原因如下：（1）膽囊周圍有豐富的迷走神經(jīng)，膽結(jié)石容易刺激迷走神經(jīng)興奮，導(dǎo)致擴張血管，降低側(cè)支血壓，降低出血風(fēng)險；（2）膽囊結(jié)石引起的慢性膽囊炎可形成局部負壓，降低竇前門靜脈壓；（3）膽結(jié)石可能會釋放一些血管擴張因子靶向GOV。

綜上所述，肝硬化食管胃靜脈曲張合并膽囊結(jié)石患者經(jīng)內(nèi)鏡治療后1年內(nèi)的再出血率低于無膽囊結(jié)石患者。膽囊結(jié)石可降低肝硬化患者GOV出血的風(fēng)險；本研究尚有局限性：單中心、回顧性，需要進一步行多中心、前瞻性的研究來進一步佐證結(jié)論。