中醫(yī)藥治療肝纖維化的研究進(jìn)展

唐舒高，劉文蘭

·綜 述·

中醫(yī)藥治療肝纖維化的研究進(jìn)展

唐舒高，劉文蘭

首都醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，北京 100069

肝纖維化是由多種肝臟疾病引起的慢性肝損傷，主要表現(xiàn)為肝臟組織彌漫性細(xì)胞外基質(zhì)成分累積，導(dǎo)致纖維結(jié)締組織異常增生。肝纖維化會(huì)逐漸發(fā)展成肝硬化、肝癌。目前，臨床上沒(méi)有療效顯著且安全性好的可逆轉(zhuǎn)肝纖維化的西藥。中醫(yī)藥在治療肝纖維化方面積累了大量的臨床經(jīng)驗(yàn)，多種中藥具有調(diào)節(jié)肝臟免疫反應(yīng)、改善肝纖維化癥狀的療效。本文綜述中醫(yī)藥治療肝纖維化的研究進(jìn)展，以期為臨床治療肝纖維化提供理論依據(jù)。

肝纖維化；中醫(yī)藥；單味中藥；中藥復(fù)方

肝纖維化是肝臟對(duì)自身慢性疾病的一種損傷修復(fù)，主要表現(xiàn)為肝臟細(xì)胞外基質(zhì)的合成與降解，是臨床常見(jiàn)的病理改變。在肝纖維化的免疫應(yīng)答過(guò)程中，肌纖維細(xì)胞活化和增殖，于肝臟竇周細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生更多的細(xì)胞外基質(zhì)，過(guò)度沉積引起肝纖維化，嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致肝硬化，重度肝纖維化患者體內(nèi)具有支持腫瘤生長(zhǎng)的微環(huán)境改變，易發(fā)展為肝癌[1-2]。目前肝纖維化以病因治療和抗肝纖維化治療為主，如使用干擾素和皮質(zhì)類固醇等藥物。積極有效的治療措施是預(yù)防肝纖維化發(fā)展成肝硬化、肝癌的關(guān)鍵[3-4]。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，中醫(yī)藥治療肝纖維化具有療效顯著、安全性好等優(yōu)點(diǎn)，受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的高度認(rèn)可。本文從單味中藥、中藥復(fù)方等方面對(duì)中醫(yī)藥治療肝纖維化的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為其治療提供理論依據(jù)。

1 中醫(yī)對(duì)肝纖維化的認(rèn)識(shí)

肝纖維化屬現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病名，古代中醫(yī)文獻(xiàn)中并無(wú)該病名的記載，結(jié)合其乏力、食欲減退、惡心、嘔吐、腹瀉、出血等臨床癥狀及表現(xiàn)，將其歸于中醫(yī)“肝積”“肝著”“積聚”“黃疸”“臌脹”等范疇。肝纖維化的病因病機(jī)非常復(fù)雜，中醫(yī)認(rèn)為主要與正氣虛弱、濕熱瘀阻等有關(guān)[5]。李生財(cái)[6]研究表明，肝纖維化發(fā)生的內(nèi)在原因?yàn)檎龤馓撊酰±砘A(chǔ)為痰濕血瘀，病情不斷加重主要與濕熱殘毒有關(guān)，其重要病機(jī)特征為肝腎不足，屬本虛標(biāo)實(shí)證。黃維良等[7]研究表明，肝纖維化的發(fā)生發(fā)展的內(nèi)在因素為正氣不足，病理基礎(chǔ)為濕熱內(nèi)阻、肝郁脾虛，發(fā)病過(guò)程伴隨肝郁脾虛和氣滯血瘀之證。《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南（2019年版）》[8]指出，從本質(zhì)上分析，肝纖維化是肝臟的形質(zhì)損傷，因陰精虧損不能化氣為用，從而導(dǎo)致機(jī)體氣血不暢，凝血蘊(yùn)里不散而發(fā)生積聚，虛損主要表現(xiàn)在脾氣虛、肝腎陰精虛損、肝氣虛等方面，脾氣虛說(shuō)明機(jī)體功能損傷，肝腎陰精虛損則體現(xiàn)了更深層次的病機(jī)改變，即“虛損生積”。王繼萱等[9]研究表明，肝陰不足是肝纖維化的病機(jī)，肝陰不足影響氣血運(yùn)行，導(dǎo)致血瘀阻絡(luò)，治療上以滋陰散結(jié)和祛瘀通絡(luò)為主，推薦使用姜黃、鱉蟲(chóng)、白芍等藥物進(jìn)行治療。綜上，肝纖維化的病機(jī)主要為本虛標(biāo)實(shí)，尤其重視陰虛在肝纖維化發(fā)病中的作用。

2 中醫(yī)藥治療肝纖維化

2.1 中藥復(fù)方治療肝纖維化

近年來(lái)，隨著中醫(yī)藥的不斷發(fā)展，大量臨床試驗(yàn)證實(shí)中醫(yī)藥治療肝纖維化的療效和安全性優(yōu)于西藥，具有廣闊的應(yīng)用前景。當(dāng)前臨床上用于治療肝纖維化的中醫(yī)藥主要有以下幾種。

2.1.1 復(fù)方鱉甲軟肝片 武淑芳等[10]研究發(fā)現(xiàn)，與給予恩替卡韋治療的對(duì)照組乙型肝炎肝硬化患者相比，給予恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療的觀察組患者的乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎病毒DNA等指標(biāo)得以有效降低，其肝功能和肝纖維化得以改善。卜煜鋒等[11]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方鱉甲軟肝片能夠下調(diào)環(huán)氧合酶2的表達(dá)，進(jìn)而減少造血干細(xì)胞的活化，通過(guò)改善肝臟微循環(huán)發(fā)揮抗肝纖維化的作用。周立文等[12]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方鱉甲軟肝片可降低肝纖維化大鼠環(huán)氧合酶2及大鼠血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平，提高大鼠血清總蛋白、白蛋白水平，改善肝纖維化大鼠的肝功能，進(jìn)而防治肝纖維化。

2.1.2 扶正化瘀膠囊 夏小芳等[13]將120例慢性乙型肝炎肝纖維化患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，經(jīng)治療24周后發(fā)現(xiàn)，扶正化瘀膠囊不僅能夠明顯改善患者的肝功能及肝纖維化指標(biāo)，還能夠改善全血低切黏度、全血高切黏度、血漿黏度等血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，且不良反應(yīng)少，安全性良好。辛鑫等[14]研究發(fā)現(xiàn)，扶正化瘀膠囊對(duì)高糖飲食、高反式脂肪酸誘導(dǎo)的非酒精性脂肪性肝纖維化小鼠亦具有較好的改善效果，主要表現(xiàn)在降低肝臟組織羥脯胺酸和三酰甘油含量、減輕肝細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)空泡化、降低炎癥灶數(shù)目、改善肝酶活性等方面。歐陽(yáng)媛等[15]研究表明，扶正化瘀膠囊通過(guò)激活氣虛血瘀型肝纖維化大鼠的抗氧化應(yīng)激通路，促進(jìn)核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor-E2 related factor2，Nrf2）、醌NADH氧化還原酶-1[NAD(P)H quinine oxidoreductase 1，NQO1]的表達(dá)，同時(shí)下調(diào)自噬相關(guān)蛋白LC3Ⅱ、上調(diào)p62而抑制細(xì)胞自噬，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)抗肝纖維化。

2.1.3 安絡(luò)化纖丸 樓妍等[16]通過(guò)Meta分析研究發(fā)現(xiàn)，安絡(luò)化纖丸能夠改善肝功能，降低肝纖維化指標(biāo)，提高乙型肝炎病毒DNA轉(zhuǎn)陰率、乙型肝炎病毒E抗原轉(zhuǎn)陰率，其療效與安全性并存。姜冬冬等[17]研究發(fā)現(xiàn)，安絡(luò)化纖丸能夠改善小鼠肝臟組織勻漿基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1（tissue inhibitor of metallo proteinase-1，TIMP-1）水平，對(duì)小鼠肝纖維化有良好的治療作用。肖非等[18]研究發(fā)現(xiàn)，安絡(luò)化纖丸可減少TIMP-1的過(guò)表達(dá)，抑制肝臟星狀細(xì)胞激活，達(dá)到治療小鼠肝纖維化的目的。

2.1.4 抗纖軟肝顆粒 許杰等[19]應(yīng)用抗纖軟肝顆粒處理原代肝竇內(nèi)皮細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其窗孔結(jié)構(gòu)清晰，窗孔增多、增大，CD31和血管性假血友病因子表達(dá)水平降低，通過(guò)抗肝竇毛細(xì)血管化，阻止肝纖維化進(jìn)程。徐俊[20]研究發(fā)現(xiàn)，抗纖軟肝顆粒通過(guò)調(diào)節(jié)肝纖維化小鼠腸道菌群的結(jié)構(gòu)，抑制相關(guān)信號(hào)通路，減輕肝內(nèi)炎癥與膠原蛋白沉積，減緩肝纖維化程度。嚴(yán)駿松等[21]應(yīng)用四氯化碳和乙醇誘導(dǎo)肝纖維化大鼠，發(fā)現(xiàn)抗纖軟肝顆?？蓽p少大鼠肝細(xì)胞的變性壞死，提高白蛋白（albumin，Alb）水平，降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotrasferase，ALT）、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）水平，保護(hù)肝細(xì)胞，減少纖維組織，達(dá)到治療肝纖維化的目的。

2.1.5 肝爽顆粒 淡麗娟等[22]通過(guò)Meta分析證實(shí)，與單獨(dú)核苷酸藥物治療相比，肝爽顆粒聯(lián)合核苷酸類藥物治療可降低慢性乙型肝炎肝纖維化患者的透明質(zhì)酸、層粘連蛋白、Ⅳ型膠原蛋白水平，且降低肝臟硬度值。魏鑫[23]研究發(fā)現(xiàn)，肝爽顆?？山档椭委熃M小鼠的肝指數(shù)、AST/ALT水平，抑制炎癥，降低脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，達(dá)到治療肝纖維化的作用。劉曉昆等[24]在四氯化碳誘導(dǎo)的慢性肝損傷小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，肝爽顆粒可顯著降低其血清AST、ALT水平，提高谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、超氧化物歧化酶活性，促進(jìn)谷氨酸–半胱氨酸連接酶催化亞基、醌氧化還原酶1、Nrf2、血紅蛋白素氧化酶等基因的表達(dá)，達(dá)到緩解肝纖維化的目的。

2.2 單味中藥治療肝纖維化

臨床上治療肝纖維化的常用中藥以活血化瘀藥及補(bǔ)氣、理氣藥為主，符合肝纖維化瘀阻肝絡(luò)、正氣不足、氣血失調(diào)的病機(jī)。

2.2.1 柴胡 柴胡的主要成分柴胡皂苷D具有抗氧化、促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)、抗炎、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡等作用，對(duì)自身免疫性肝炎、肝纖維化、肝硬化及肝癌的治療具有重要作用[25]。周怡馳等[26]研究表明，柴胡的核心靶標(biāo)白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-17、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等與肝再生關(guān)系密切，也與炎癥、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡等過(guò)程相關(guān)。黃祎等[27]研究表明，高劑量柴胡皂苷D能夠明顯降低大鼠血清ALT、AST水平，減少TNF-α、IL-1β和IL-18等炎癥因子的表達(dá)，降低肝纖維化程度，從而減輕肝細(xì)胞損傷、改善肝功能。張娜等[28]研究發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷D可保護(hù)人肝細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷，扭轉(zhuǎn)上皮–間質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程，從而發(fā)揮抗肝纖維化作用。

2.2.2 黃芪 戴鴻志等[29]研究表明，與模型組相比，未見(jiàn)黃芪甲苷組大鼠有明顯的纖維組織增生，且纖維間隔縮小、變窄，同時(shí)N-鈣黏蛋白、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）等表達(dá)顯著下降，上皮–間質(zhì)轉(zhuǎn)化標(biāo)志物E-鈣黏蛋白表達(dá)升高，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。環(huán)黃芪醇作為一種次生代謝產(chǎn)物，由黃芪的主要成分黃芪甲苷水解而成，具有較強(qiáng)的脂溶性，發(fā)揮抗纖維化、抗炎、抗衰老等作用。吳紅雁等[30]應(yīng)用環(huán)黃芪醇治療四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化小鼠，發(fā)現(xiàn)環(huán)黃芪醇能夠提高其肝臟指數(shù)，改善肝功能，顯著降低肝臟組織中Ⅰ型膠原蛋白、α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）水平，減輕肝纖維化損傷。

2.2.3 三七 三七的有效成分具有改善微循環(huán)、抗炎、抗纖維化、抗氧化等功效[31]。王京凱等[32]研究表明，三七總皂苷能夠維持肝細(xì)胞排列及肝小葉結(jié)構(gòu)完整，通過(guò)抑制TGF-β1/Smad3信號(hào)通路，減少星狀細(xì)胞分泌細(xì)胞外基質(zhì)的聚集，抑制肝纖維化進(jìn)程。吳朕等[33]以三七皂苷R1溶液干預(yù)四氯化碳誘導(dǎo)大鼠肝纖維化模型6周，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照模型相比，三七皂苷R1能夠減輕纖維增生程度，顯著降低Ⅰ型膠原蛋白、α-SMA和TGF-β1的表達(dá)水平。

2.2.4 莪術(shù) 王偉等[34]通過(guò)Meta分析研究發(fā)現(xiàn)，莪術(shù)水煎劑及其有效成分莪術(shù)多糖、莪術(shù)醇等能夠改善肝功能，具有抗炎、抗氧化、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解等作用。目前研究較多的有效成分是莪術(shù)醇。鄭洋等[35]研究發(fā)現(xiàn)，莪術(shù)醇抗纖維化的關(guān)鍵靶點(diǎn)絲裂原激活的蛋白激酶8、一氧化氮合酶3等與莪術(shù)醇具有較好的結(jié)合活力，證實(shí)靶點(diǎn)預(yù)測(cè)的可靠性，主要在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、炎癥反應(yīng)和血管生長(zhǎng)等方面發(fā)揮作用。肝星狀細(xì)胞是導(dǎo)致肝纖維化發(fā)展的關(guān)鍵因素，其增殖會(huì)促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的沉積。而莪術(shù)醇可抑制其增殖并促進(jìn)凋亡，同時(shí)抑制α-SMA和Ⅰ型膠原蛋白及炎癥因子IL-1β、IL-18的表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)抗纖維化[36-37]。鄭洋等[38]研究表明，用莪術(shù)醇處理小鼠肝竇內(nèi)皮細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其CD31和血管性假血友病因子表達(dá)水平降低，連續(xù)性血管生成減少，新生血管數(shù)量減少，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞窗孔開(kāi)放情況得到改善，肝內(nèi)微循環(huán)得到改善。

2.2.5 苦參 王光娜等[39]應(yīng)用氧化苦參堿聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化患者，與治療前相比，聯(lián)合治療組患者的肝功能明顯改善，血清肝纖維化指標(biāo)Ⅲ型前膠原肽、Ⅳ型膠原蛋白、透明質(zhì)酸、層粘連蛋白明顯下降，炎癥因子干擾素γ、IL-6、TNF-α等水平顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。劉旭東等[40]研究發(fā)現(xiàn)，苦參素注射液能夠明顯降低肝纖維化指標(biāo)，安全性好。

綜上，中醫(yī)藥在肝纖維化治療中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。中醫(yī)藥治療肝纖維化主要從中醫(yī)病因病機(jī)、中藥單味藥治療、中成藥治療以及傳統(tǒng)經(jīng)方等方面繼承與發(fā)展，這些基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)為中醫(yī)藥治療肝纖維化提供有力證據(jù)。中醫(yī)學(xué)者對(duì)肝纖維化病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)極大地促進(jìn)了肝纖維化中醫(yī)證候的規(guī)范化與客觀化發(fā)展，豐富和完善了中醫(yī)辨證論治內(nèi)容。另外，中藥成分的藥理學(xué)研究應(yīng)進(jìn)一步與現(xiàn)代技術(shù)相結(jié)合進(jìn)行深入探索，不斷明確作用靶點(diǎn)。目前，中醫(yī)藥治療肝纖維化療效的判定多局限于臨床小樣本，需要更多的多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究予以證實(shí)，不斷提高中醫(yī)藥在肝纖維化治療中的可靠性與重復(fù)性，為中醫(yī)藥治療肝纖維化提供更有效的中醫(yī)藥治療方案。

[1] 姜虹, 張坤. 肝纖維化治療的研究進(jìn)展[J]. 遼寧醫(yī)學(xué)雜志, 2022, 36(4): 5–8.

[2] 靖潔. 老年原發(fā)性肝癌患者血清sMR、膽堿酯酶、NGF水平變化及與肝纖維化的相關(guān)性分析[J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥雜志, 2022, 24(3): 19–23.

[3] 徐列明. 《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南(2019年版)》解讀[J]. 上海中醫(yī)藥雜志, 2020, 54(3): 29–31, 52.

[4] 李郁茹, 趙亞芳, 程國(guó)良, 等. 荊防顆粒對(duì)CCl4誘導(dǎo)小鼠肝纖維化的治療作用及其機(jī)制研究[J]. 中國(guó)中藥雜志, 2022, 47(22): 6127–6136.

[5] 北京中醫(yī)醫(yī)院. 關(guān)幼波臨床經(jīng)驗(yàn)選[M]. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2006.

[6] 李生財(cái). 中醫(yī)對(duì)肝纖維化病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)[C]. ?？? 中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)脾胃病分會(huì)第二十三次全國(guó)脾胃病學(xué)術(shù)交流會(huì), 2011.

[7] 黃維良, 許愛(ài)婷. 肝纖維化中醫(yī)病機(jī)及證治探討[J]. 河南中醫(yī), 2012, 32(1): 45–46.

[8] 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì). 肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南(2019年版)[J]. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2019, 39(11): 1286–1295.

[9] 王繼萱, 艾宗雄, 謝晶日. 土鱉蟲(chóng)、姜黃、鱉甲、白芍治療肝纖維化經(jīng)驗(yàn)[J].環(huán)球中醫(yī)藥, 2021, 14(2): 306–308.

[10] 武淑芳, 趙夏平, 張健, 等. 恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片對(duì)乙型肝炎肝硬化代償期活動(dòng)期患者血清肝纖維化及乙型肝炎病毒相關(guān)指標(biāo)的影響[J]. 中國(guó)藥物與臨床, 2022, 22(3): 269–272.

[11] 卜煜鋒, 陳芝蕓, 嚴(yán)茂祥, 等. 復(fù)方鱉甲軟肝片對(duì)肝纖維化大鼠肝組織環(huán)氧合酶-2表達(dá)影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)中醫(yī)藥科技, 2013, 20(5): 463–464.

[12] 周立文, 葛偉偉, 張雅麗, 等. 復(fù)方鱉甲軟肝方血清防治肝纖維化作用機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 中國(guó)生化藥物雜志, 2015, 35(1): 60–62, 67.

[13] 夏小芳, 吳建, 施維群, 等. 扶正化瘀膠囊聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化的療效及對(duì)血液流變學(xué)和血清IL-17表達(dá)的影響[J]. 中國(guó)臨床藥學(xué)雜志, 2020, 29(5): 334–338.

[14] 辛鑫, 蔡蓓玉, 陳成, 等. 扶正化瘀膠囊對(duì)非酒精性脂肪性肝纖維化小鼠的影響[J]. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志, 2021, 27(6): 37–45.

[15] 歐陽(yáng)媛, 徐渴陽(yáng), 蘇曉倩, 等. 扶正化瘀膠囊對(duì)氣虛血瘀型肝纖維化大鼠Nrf2-Keap1-Are信號(hào)通路的影響[J]. 中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志, 2020, 30(4): 333–336, 后插2.

[16] 樓妍, 袁軍, 付彤飛, 等. 安絡(luò)化纖丸聯(lián)用恩替卡韋治療慢性乙肝肝纖維化療效的Meta分析[J]. 湖北民族大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2021, 38(4): 21–27.

[17] 姜冬冬, 盧秉久. 安絡(luò)化纖丸對(duì)小鼠肝纖維化治療作用的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 臨床合理用藥雜志, 2013, 6(18): 27–29.

[18] 肖非, 馬科, 黃海燕, 等. 安絡(luò)化纖丸聯(lián)合γ-干擾素治療小鼠血吸蟲(chóng)性肝纖維化的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 醫(yī)藥導(dǎo)報(bào), 2012, 31(1): 1–4.

[19] 許杰, 劉艷, 樓汪洲洋, 等. 基于肝竇毛細(xì)血管化探討抗纖軟肝方抗肝纖維化的作用機(jī)制[J]. 臨床肝膽病雜志, 2020, 36(2): 319–323.

[20] 徐俊. 基于腸道菌群探討抗纖軟肝顆粒防治肝纖維化的臨床療效與作用機(jī)制[D]. 武漢: 湖北中醫(yī)藥大學(xué), 2021.

[21] 嚴(yán)駿松, 周金輝, 程良斌. 抗纖軟肝顆粒對(duì)四氯化碳加乙醇誘導(dǎo)肝纖維化大鼠的影響[J]. 中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志, 2017, 27(1): 40–41, 49.

[22] 淡麗娟, 王天媛, 郝彥偉, 等. 肝爽顆粒聯(lián)合核苷(酸)類藥物治療慢性乙型肝炎肝纖維化的Meta分析[J]. 中藥藥理與臨床, 2020, 36(5): 167–172.

[23] 魏鑫. 基于腸–肝軸研究肝爽顆粒調(diào)節(jié)腸道菌群治療肝纖維化的作用機(jī)制[D]. 天津: 天津中醫(yī)藥大學(xué), 2021.

[24] 劉曉昆, 王立新. 肝爽顆粒通過(guò)Nrf2/HO-1信號(hào)通路緩解慢性肝損傷作用及機(jī)制研究[J]. 天津中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào), 2021, 40(1): 98–103.

[25] 楊新榮, 竇霞, 李國(guó)峰, 等. 柴胡皂苷D對(duì)肝病防治作用及機(jī)制研究進(jìn)展[J]. 中草藥, 2022, 53(12): 3852–3862.

[26] 周怡馳, 晏軍, 李玲, 等. 基于柴胡“推陳致新”與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討柴胡干預(yù)肝纖維化的分子機(jī)制[J]. 中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志, 2022, 32(7): 626–631.

[27] 黃祎, 夏莉, 雷青松, 等. 柴胡皂苷D對(duì)大鼠免疫性肝纖維化的保護(hù)作用及其機(jī)制研究[J]. 陸軍軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào), 2022, 44(14): 1410–1420.

[28] 張娜, 李勇. 柴胡皂苷對(duì)人肝細(xì)胞損傷的保護(hù)作用研究及抗肝纖維化機(jī)制探討[J]. 中華中醫(yī)藥學(xué)刊, 2021, 39(12): 21–27, 后插1.

[29] 戴鴻志, 安禎祥, 黃丹, 等. 黃芪甲苷對(duì)肝纖維化模型大鼠的改善作用機(jī)制研究[J]. 中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué), 2022, 39(10): 1268–1274.

[30] 吳紅雁, 顧亞琴, 周紅成, 等. 環(huán)黃芪醇對(duì)四氯化碳致小鼠肝纖維化及糖酵解的影響[J]. 中國(guó)藥房, 2022, 33(14): 1677–1681, 1687.

[31] 李娜, 江開(kāi)春, 王婷婷, 等. 中藥三七及其復(fù)方防治器官纖維化的研究進(jìn)展[J]. 中成藥, 2021, 43(9): 2442–2447.

[32] 王京凱, 王艷春, 王振宇. 三七總皂苷對(duì)肝纖維化小鼠轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1及重組人SMAD家族成員3的調(diào)控作用研究[J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志, 2021, 37(10): 1163–1166.

[33] 吳朕, 馬微, 臧成昊, 等. 三七皂苷R1保護(hù)四氯化碳誘導(dǎo)肝纖維化模型大鼠的作用[J]. 中國(guó)組織工程研究, 2020, 24(26): 4213–4217.

[34] 王偉, 陳翰翰, 王凱. 莪術(shù)及其有效成分對(duì)實(shí)驗(yàn)性肝纖維化療效的Meta分析[J]. 世界中醫(yī)藥, 2021, 16(12): 1859–1865.

[35] 鄭洋, 鐘芳菲, 王佳曦, 等. 基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接莪術(shù)醇抗肝纖維化作用機(jī)制的分析[J]. 廣西大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版), 2021, 46(5): 1372–1380.

[36] 王佳慧, 郭新華, 鄭博文, 等. 基于miR-125b/NLRP3信號(hào)通路探討莪術(shù)醇抗肝纖維化的作用機(jī)制[J]. 中華中醫(yī)藥學(xué)刊, 2022, 40(11): 95–99.

[37] 鄭洋, 鄧青梅, 陳豪, 等. 基于PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路探討莪術(shù)醇抗肝纖維化的分子機(jī)制[J]. 中藥藥理與臨床, 2021, 37(4): 36–40.

[38] 鄭洋, 王佳慧, 彭岳, 等. 莪術(shù)醇對(duì)小鼠肝竇內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)的影響及其對(duì)肝內(nèi)血管新生的抑制作用[J]. 吉林大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2021, 47(5): 1124–1130.

[39] 王光娜, 王光玉, 張少華, 等. 恩替卡韋聯(lián)合氧化苦參堿治療對(duì)肝纖維化患者肝功能及肝纖維化指標(biāo)的影響[J]. 中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志, 2022, 32(1): 28–30, 34.

[40] 劉旭東, 黃露, 李品樺, 等. 苦參素注射液對(duì)肝纖維化指標(biāo)影響的薈萃分析[J]. 湖北中醫(yī)雜志, 2021, 43(9): 58–62.

（2022–09–08）

（2023–05–22）

R256.4

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.18.029

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81573879）；北京市自然科學(xué)基金項(xiàng)目（7182021）

劉文蘭，電子信箱：wenlanliu1900@126.com