中藥清肝利膽湯在重癥急性胰腺炎治療中的作用

石靖祎，宿美玲，王立偉，劉倬希

1.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，黑龍江牡丹江 157011；2.牡丹江醫(yī)學(xué)院臨床學(xué)院，黑龍江牡丹江 157011；3.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院腫瘤科，黑龍江牡丹江 157011

重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis, SAP）作為急性胰腺炎的特殊種類，在臨床上具有較高致死率。近年來(lái)，對(duì)于SAP的臨床治療方法多有研究，治愈率得到了充分提高，但是總體病死率依舊在17%左右[1]。在對(duì)SAP的診斷治療研究中，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SAP患者體內(nèi)的炎癥因子，如腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、白介素-6（interleukin-6, IL-6）、白介素-10（interleukin-10,IL-10）等均存在明顯變化，通過(guò)檢測(cè)血清內(nèi)炎性細(xì)胞因子的水平能夠判斷SAP的治療情況[2]，同時(shí)，炎性細(xì)胞因子水平的異常也會(huì)影響到患者腸道內(nèi)的菌群環(huán)境，從而進(jìn)一步破壞腸黏膜屏障。在對(duì)SAP的中醫(yī)診斷當(dāng)中，認(rèn)為該病屬于“腹痛”等范疇，主要以實(shí)證、熱證與里證等為主，病部與脾、胃、腸、肝膽有關(guān)，因此在中醫(yī)治療過(guò)程中多以改善“腑氣不通”為主[3]?；诖?，本研究方便選取2021年8月—2022年5月牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院消化科收治的42例SAP患者為研究對(duì)象，探討中藥清肝利膽湯的治療效果。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取本院消化科收治的42例SAP患者為研究對(duì)象，根據(jù)不同治療方式分為對(duì)照組與觀察組，每組21例。對(duì)照組中男17例，女4例；年齡46～67歲，平均（49.2±5.6）歲；發(fā)病時(shí)間2～10 d，平均（3.6±0.8）d；膽源性患者有5例，酒精性患者有4例，飲食性有1例，外傷性有1例，原因不明有10例。觀察組中男13例，女8例；年齡48～67歲，平均（49.8±6.7）歲；發(fā)病時(shí)間2～9 d，平均（3.2±0.6）d；膽源性患者有7例，酒精性有2例，飲食性有1例，外傷性有2例，原因不明有9例。兩組患者在一般資料對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究在通過(guò)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，均已獲得參與研究患者的一致同意，并簽署相關(guān)文件。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《中國(guó)急性胰腺炎診治指南（2021）》進(jìn)行臨床診斷[4]，并進(jìn)行分級(jí)，以突發(fā)上腹部劇痛、腹脹或嘔吐等伴有腹膜刺激癥等，血液檢測(cè)存在血清脂肪酶和淀粉酶水平升高至3倍或以上，且腹部影像學(xué)檢測(cè)中出現(xiàn)生化變化且疼痛等持續(xù)＞48 h，則診斷為患有SAP。除此之外，根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]中脾心痛（急性胰腺炎）中醫(yī)診療方案（2017）進(jìn)行中醫(yī)臨床診斷，從主癥、次癥、體征和舌、脈等方面對(duì)患者證候進(jìn)行判斷。

排除標(biāo)準(zhǔn)：孕婦或哺乳期婦女；腫瘤患者；其他慢性疾病患者；在胃腸、肝膽等方面存在其他疾病的患者。

1.3 方法

由于兩組患者中均經(jīng)臨床診斷為患有SAP，出現(xiàn)胰腺組織感染壞死情況，對(duì)其進(jìn)行臨床治療處理。

對(duì)照組采用常規(guī)治療法，應(yīng)用消炎利膽片（國(guó)藥準(zhǔn)字Z44022467；規(guī)格：25 mg×20片）進(jìn)行治療，口服，6片/次，3次/d。

觀察組采用常規(guī)治療聯(lián)合清肝利膽湯（方劑組成：金錢草20 g、元胡20 g、郁金15 g、木香10 g、川楝子10 g、白芍15 g、黃芩15 g、柴胡10 g、車前子10 g、大黃5 g、甘草7 g）的方式進(jìn)行治療?；颊咴趹?yīng)用清肝利膽湯進(jìn)行治療時(shí)，一劑分為兩次服用，早晚各1次。兩組患者均治療2周后進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)，同時(shí)在半年內(nèi)進(jìn)行隨訪，統(tǒng)計(jì)并發(fā)癥發(fā)生率。

1.4 觀察指標(biāo)

對(duì)比兩組治療前后的中醫(yī)證候總積分。中醫(yī)證候主要包括腹痛、嘔吐、便結(jié)、黃疸等癥狀，并從脈、舌方面對(duì)患者的癥狀進(jìn)行評(píng)分，總分為25分，以分?jǐn)?shù)越高則患者的癥狀越嚴(yán)重。

對(duì)比兩組炎癥因子。以血清淀粉酶（serum amylase, AMS）、脂肪酶（lipase, LPS）、C反應(yīng)蛋白（C-reaction protein, CRP）以及TNF-α、IL-6為檢測(cè)指標(biāo)進(jìn)行治療前后的研究比較。

對(duì)比兩組腸道優(yōu)勢(shì)菌群。以腸球菌、乳酸桿菌和雙歧桿菌等腸道菌種為主要檢測(cè)項(xiàng)目。

對(duì)比兩組并發(fā)癥發(fā)生情況。經(jīng)過(guò)半年隨訪調(diào)查統(tǒng)計(jì)并發(fā)癥，包括膿毒癥、包裹性壞死、腸梗阻、腹腔出血和消化道出血。

對(duì)比兩組治療效果。以患者急性胰腺炎癥狀完全消失且無(wú)并發(fā)癥認(rèn)為治愈；以患者中醫(yī)證候改善良好但依舊有偶爾腹痛癥狀、無(wú)并發(fā)癥認(rèn)為顯效；以患者偶爾腹痛且有便結(jié)問(wèn)題、無(wú)并發(fā)癥認(rèn)為有效；以患者腹痛頻發(fā)、便結(jié)等癥狀未顯著改善且伴有并發(fā)癥認(rèn)為無(wú)效。治療總有效性=（治愈數(shù)例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/每組總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，組間差異比較進(jìn)行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)（n）及率表示，組間差異比較進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候總積分比較

治療前，兩組中醫(yī)證候總積分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療2周后，觀察組中醫(yī)證候總積分小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后的中醫(yī)證候總積分比較[()，分]

表1 兩組患者治療前后的中醫(yī)證候總積分比較[()，分]

注：*與同組治療前比較，P＜0.05。

組別對(duì)照組（n=21）觀察組（n=21）t值P值治療2周后（7.6±2.1）*（3.5±1.8）*6.793＜0.001治療前21.2±6.5 21.0±6.2 0.102 0.919

2.2 兩組患者治療前后炎癥指標(biāo)水平比較

治療前，兩組患者的炎癥指標(biāo)水平對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組的AMS、LPS、CRP、TNF-α、IL-6均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后炎癥指標(biāo)水平比較[()，μg/L]

表2 兩組患者治療前后炎癥指標(biāo)水平比較[()，μg/L]

LPS AMS CRP組別對(duì)照組（n=21）觀察組（n=21）t值P值治療前15.43±2.13 15.32±1.98 0.173 0.863治療后（7.83±0.82）*（6.12±0.63）*7.578＜0.001治療后（12.36±1.28）*（7.67±0.85）*13.988＜0.001治療前16.54±2.34 16.28±2.19 0.372 0.712治療后（8.63±0.86）*（6.44±0.82）*8.446＜0.001治療前21.67±1.93 22.06±1.68-0.698 0.489

續(xù)表2

表2 兩組患者治療前后炎癥指標(biāo)水平比較[()，μg/L]

注：*與同組治療前比較，P＜0.05。

組別對(duì)照組（n=21）觀察組（n=21）t值P值TNF-α IL-6治療后（422.6±41.9）*（382.5±38.6）*3.226＜0.001治療前32.42±4.28 32.36±4.35 0.045 0.964治療后（18.63±1.95）*（13.96±1.28）*9.175＜0.001治療前588.3±61.7 579.7±62.3 0.449 0.656

2.3 兩組患者腸道優(yōu)勢(shì)菌群檢測(cè)比較

與治療前相比，治療后兩組的腸道菌群數(shù)量均變化顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組的腸球菌數(shù)優(yōu)勢(shì)菌群量更低于對(duì)照組，乳酸桿菌與雙歧桿菌菌群增長(zhǎng)情況更優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后腸道優(yōu)勢(shì)菌群數(shù)量檢測(cè)比較[()，lg10n/g]

表3 兩組患者治療前后腸道優(yōu)勢(shì)菌群數(shù)量檢測(cè)比較[()，lg10n/g]

注：*為與同組治療前比較，P＜0.05。

組別對(duì)照組（n=21）觀察組（n=21）t值P值腸球菌乳酸桿菌雙歧桿菌治療后（8.62±0.28）*（9.11±0.53）*-3.746＜0.001治療前8.25±0.67 8.36±0.82-0.476 0.637治療后（6.63±0.65）*（6.22±0.24）*2.712＜0.05治療前6.28±0.56 6.33±0.66-0.265 0.793治療后（8.27±0.42）*（9.34±0.61）*-6.621＜0.001治療前6.32±0.52 6.27±0.28 0.388 0.701

2.4 兩組患者SAP并發(fā)癥發(fā)生情況對(duì)比

觀察組患者的SAP并發(fā)癥發(fā)生率為9.52%，低于對(duì)照組的38.10%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療后SAP并發(fā)癥發(fā)生情況對(duì)比

2.5 兩組患者治療效果對(duì)比

觀察組總有效率為95.24%，高于對(duì)照組的66.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療有效情況比較

3 討論

在中藥治療SAP的研究中，多以“通腑”為主要治療理念，對(duì)患者的胃腸、肝膽進(jìn)行中藥治療。在對(duì)于SAP的臨床研究當(dāng)中，史玉潔等[6]采用清胰湯進(jìn)行臨床治療，在該項(xiàng)臨床研究當(dāng)中研究者對(duì)患者的多種臨床證候以及各項(xiàng)炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-10，腸道黏膜屏障AMS、DAO等為檢測(cè)指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后患者炎癥因子TNF-α（35.08±6.18）μg/L降低至（14.51±6.18）μg/L，而在腸道菌群中D-乳酸菌群從（11.02±2.43）μg/L降至（5.33±1.02）μg/L（P＜0.05）。另一方面，有關(guān)研究者對(duì)清肝利膽湯在急性膽囊炎疾病中進(jìn)行應(yīng)用研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，清肝利膽湯能夠有效改善患者腹痛癥狀，并且達(dá)到抗炎、提高患者身體免疫力的作用，提高治療效率[7]。這表明大黃、枳實(shí)等中草藥能夠達(dá)到抑制胰酶分泌的作用，并降低炎性因子的活性，達(dá)到抗炎效果。本研究中，以血清AMS及LPS、CRP、TNF-α、IL-6、為炎癥指標(biāo)，研究結(jié)果顯示，較治療前，各指標(biāo)表達(dá)水平均顯著降低，與其他研究者所發(fā)現(xiàn)的降低炎性因子活性情況相符。

人類胰腺由于其內(nèi)分泌（重要的代謝激素胰島素）和外分泌（消化酶）功能，對(duì)維持新陳代謝和健康至關(guān)重要。最近的研究支持腸道微生物群和胰腺之間存在相互作用。一方面，胰腺通過(guò)胰管與胃腸道相連，胰腺外分泌功能是影響腸道微生物群組成和多樣性的重要宿主因素[8-9]，胰腺來(lái)源的抗菌肽可以影響胃腸道微生物群。另一方面，腸道微生物及其衍生物可以遷移到胰腺中，影響胰腺微環(huán)境。腸道微生物群的改變與多種疾病相關(guān)，如糖尿病、膽炎癥性疾病等[10]，楊斌等[11]探討中藥湯劑對(duì)急性胰腺炎疾病的應(yīng)用效果中，以大腸埃希菌、腸球菌和乳酸桿菌等腸道優(yōu)勢(shì)菌群為檢測(cè)指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，患者體內(nèi)大腸埃希菌、腸球菌顯著降低，乳酸桿菌水平顯著提高（P＜0.05）。在本研究中以腸球菌、乳酸桿菌和雙歧桿菌為腸道優(yōu)勢(shì)桿菌進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)探究清胰利膽對(duì)改善SAP患者腸道菌群的作用，從檢測(cè)結(jié)果中可知，與對(duì)照組比較，腸球菌數(shù)量顯著降低，而乳酸桿菌與雙歧桿菌數(shù)量均顯著提高（P＜0.05），可見(jiàn)清肝利膽湯可有效調(diào)節(jié)患者胃腸道優(yōu)勢(shì)菌群數(shù)量，改善腸道菌群失調(diào)狀況，達(dá)到有效治療的目的。

郁燁等[12]研究顯示清腑灌腸方中藥保留灌腸結(jié)合硝黃塌漬方治療SAP臨床有效率為94.83%，顯著高于西藥治療的82.76%（P＜0.05），本研究顯示清肝利膽湯治療有效率為95.24%，顯著高于西藥治療的66.67%（P＜0.05），可見(jiàn)清肝利膽湯顯著提高治療效果，這與清肝利膽湯能夠取得較好的抗炎效果和維持較好的腸內(nèi)菌群平衡密切相關(guān)。另外本研究觀察組患者的SAP并發(fā)癥發(fā)生率為9.52%，低于對(duì)照組的38.10%（P＜0.05）。分析原因，在對(duì)SAP的相關(guān)研究當(dāng)中，患者腸黏膜屏障功能受損，能夠?qū)е氯砀腥?，威脅患者產(chǎn)生生命，增加并發(fā)癥發(fā)生率，因此在臨床治療中需關(guān)注患者的胃腸道菌群情況。在應(yīng)用清肝利膽湯進(jìn)行治療時(shí)，患者體內(nèi)的腸道優(yōu)勢(shì)菌群數(shù)量均顯著增長(zhǎng)。腸道菌群的優(yōu)良發(fā)展能夠促進(jìn)胃腸道分泌特異性免疫球蛋白，從而增強(qiáng)腸道的免疫功能，保護(hù)腸道黏膜屏障[13-14]。

綜上所述，清肝利膽湯對(duì)SAP的臨床治療較常規(guī)西藥治療具有較好的治療效果，但是中藥的應(yīng)用通常來(lái)說(shuō)起效較慢，因此，本研究對(duì)于治療SAP的臨床應(yīng)用意義有限。但是，清肝利膽湯對(duì)SAP治療效果的研究能夠?yàn)橹嗅t(yī)藥臨床治療SAP提供更多的研究思路。