以下肢跛行為首發(fā)癥狀的兒童急性淋巴細胞白血病1例

宮芳芳,陳全景,賈乙乙

1.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬國藥東風(fēng)總醫(yī)院兒科,湖北十堰 442000;2.河北省人民醫(yī)院婦產(chǎn)科,河北石家莊 050057

小兒白血病是兒童常見惡性腫瘤,最常見類型為急性淋巴細胞白血病(ALL),占所有小兒急性白血病的80%。隨著ALL預(yù)測價值及治療方式的提高,其治愈率不斷上升,但因其特殊的髓外臨床表現(xiàn),其誤診率也在不斷上升,進而延誤治療,導(dǎo)致5年生存率降低。本文報道1例4歲女童,因反復(fù)“下肢跛行”住院治療,最終確診為兒童ALL,同時復(fù)習(xí)相關(guān)文獻,以期提高醫(yī)務(wù)人員對此病的認識,降低兒童ALL病死率。

1 臨床資料

患者,女,3歲11個月,2021年7月29日因“左下肢跛行3 d”在湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬國藥東風(fēng)總醫(yī)院(以下簡稱“本院”)治療。查體:體溫36.4 ℃,心率118次/分,呼吸頻率28次/分,血氧飽和度97%,體質(zhì)量15.11 kg,左髖關(guān)節(jié)局部壓痛陽性,屈伸輕度受限,4字征陽性,左下肢跛行。四肢肌力、肌張力正常。其他查體未見異常。入院后初步診斷為周圍神經(jīng)炎。入院后查外周血細胞形態(tài)顯示中性桿狀核粒細胞百分比為8%,中性分葉核粒細胞百分比為54%,淋巴細胞百分比為29%,嗜酸粒細胞百分比為2%,單核細胞百分比為7%,粒細胞可見毒性顆粒及空泡改變;紅細胞沉降率(ESR)為47 mm/h;呼吸道9項病原體提示B型流感病毒、肺炎支原體感染;血細胞分析+C反應(yīng)蛋白(CRP)、肝腎功能、心肌酶、甲狀腺功能6項等檢查均未見異常。雙髖關(guān)節(jié)MRI平掃:(1)雙髖關(guān)節(jié)腔少量積液,左側(cè)明顯,左側(cè)股骨大轉(zhuǎn)子間滑囊少量積液。(2)雙側(cè)髖關(guān)節(jié)未見明顯骨質(zhì)壞死征象。見圖1?？紤]左髖關(guān)節(jié)滑膜炎。根據(jù)患兒癥狀、查體及輔助檢查診斷為:(1)周圍神經(jīng)炎;(2)左髖關(guān)節(jié)滑膜炎;(3)已知病毒的流行性感冒;(4)肺炎支原體感染。給予抗感染藥物(炎琥寧)、營養(yǎng)神經(jīng)藥物(賴氨肌醇維生素B12),使用維生素C清除氧自由基、維持細胞功能,局部理療改善循環(huán)等治療后患兒能獨自站立,出院時左下肢跛行較治療前明顯緩解,左側(cè)膝關(guān)節(jié)活動正常。

圖1 雙髖關(guān)節(jié)MRI平掃

出院后1個月,患兒因“右下肢跛行伴右側(cè)肢體麻木1周”于2021年9月6日再次于本院治療。入院前4 d患兒因“發(fā)熱、右下肢跛行伴右側(cè)肢體麻木3 d”就診于外院予以頭孢噻肟、阿糖腺苷靜脈滴注治療,4 d后改為頭孢克肟顆?？诜?患兒熱退,但仍訴右側(cè)肢體麻木,右下肢跛行無緩解,遂再次來本院就診。查體:體溫 36.5 ℃,心率 112次/分,呼吸頻率26次/分,血氧飽和度95%,體質(zhì)量16 kg,右上肢活動受限,右下肢跛行,四肢肌力、肌張力正常,左側(cè)肢體活動自如。其他查體未見異常。外院就診資料:(1)血細胞分析+CRP未見異常;(2)肌電圖檢查顯示雙下肢脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)、股神經(jīng)運動傳導(dǎo)潛伏期、波幅、運動傳導(dǎo)速度均未見明顯異常,雙下肢運動、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度均未見明顯異常;(3)顱腦核磁平掃及腰骶椎MRI平掃均未見明顯異常。入院后進一步完善輔助檢查,血細胞分析+CRP:白細胞計數(shù)(WBC)為5.93×109/L;中性粒細胞計數(shù)(NEUT)為0.9×109/L,NEUT%為15.7%;淋巴細胞計數(shù)(LYMPH)為4.7×109/L,LYMPH%為79.1%;紅細胞計數(shù)(RBC)為3.0×1012/L;血紅蛋白(Hb)為80 g/L;血小板計數(shù)(PLT)為152×109/L;CRP為22.09 mg/L;超敏CRP(hsCRP)>10.00 mg/L;天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)為20 U/L,肌酸激酶(CK)為25 U/L,肌酸激酶同工酶(CKMB)為11 U/L,乳酸脫氫酶(LDH)為523 U/L,血紅蛋白脫氫酶(HBDH)為459 U/L,肌酸激酶同工酶質(zhì)量(CK-MBmass)為0.7 ng/mL;ESR為52 mm/h;白細胞介素-6為95.1 pg/mL;降鈣素原(PCT)為0.34 ng/mL;抗心肌抗體(AHA)檢測為陽性?？滤_奇病毒免疫球蛋白M(IgM)抗體:柯薩奇B組IgM抗體呈弱陽性;心電圖檢查顯示竇性心動過速,ST段下移,考慮心肌供血不足。埃可病毒IgM抗體、自身抗體譜、EB病毒抗體測定、尿液分析+沉渣均未見異常。心臟彩色多普勒超聲:心內(nèi)結(jié)構(gòu)未見明顯異常,左室舒張及收縮功能正常。全脊柱(頸椎+胸椎+腰椎+骶尾椎)MRI平掃:(1)T3椎體信號異常,建議增強MRI進一步檢查;(2)全脊柱MRI掃描頸椎、腰椎、骶尾椎均未見明顯異常;(3)脊髓未見異常信號。見圖2。根據(jù)患兒臨床表現(xiàn),查體及輔助檢查,初步診斷為:(1)病毒性心肌炎;(2)流行性感冒;(3)柯薩奇病毒感染;(4)輕度貧血。入院后給予抗感染藥物,維生素B1片、營養(yǎng)神經(jīng)藥物(賴氨肌醇維生素B12),使用維生素C清除氧自由基、維持細胞功能,局部理療改善循環(huán)等治療后加用磷酸肌酸鈉營養(yǎng)心肌。入院當(dāng)晚患兒再次出現(xiàn)發(fā)熱,給予抗感染治療后仍反復(fù)發(fā)熱,停頭孢克肟口服,改為頭孢曲松他唑巴坦靜脈滴注抗感染,但患兒滴注過程中出現(xiàn)過敏反應(yīng),給予地塞米松靜脈滴注抗炎后患兒熱退,癥狀較治療前明顯改善,無發(fā)熱,肢體無發(fā)麻及關(guān)節(jié)腫痛后出院。

圖2 全脊柱MRI平掃

2021年9月22日患兒再次因“雙下肢跛行伴雙下肢麻木、發(fā)熱1 d”第3次來本院治療。查體:體溫38.3 ℃,心率89次/分,呼吸頻率20次/分,血氧飽和度95%,體質(zhì)量16.5 kg,雙側(cè)髖關(guān)節(jié)局部壓痛陽性,屈伸輕度受限,4字征陽性,雙下肢跛行。四肢肌力、肌張力正常,其他查體未見異常。入院后進一步完善輔助檢查,血細胞分析+CRP:WBC為6.44×109/L;NEUT%為43.2%;LYMPH%為44.8%;單核細胞計數(shù)(MONO)%為10.6%;RBC為3.1×1012/L;Hb為93 g/L;PLT為87×109/L;hsCRP為54.32 mg/L,CRP為54.32 mg/L;ESR為61 mm/h;AST為62 U/L,CK為146 U/L,CKMB為89 U/L,LDH為1 928 U/L,HBDH為1 390 U/L。入院后初步診斷:(1)病毒性心肌炎;(2)輕度貧血。給于阿奇霉素抗感染,維生素C清除氧自由基,磷酸肌酸鈉營養(yǎng)心肌、保護重要臟器?；純喊Y狀未見明顯改善,仍反復(fù)發(fā)熱,后加用地塞米松靜脈滴注抗炎,患兒癥狀較前改善,無肢體麻木及關(guān)節(jié)腫痛。患兒經(jīng)上述治療后復(fù)查血細胞分析+CRP:WBC為6.34×109/L,NEUT為1.8×109/L,NEUT%為28.9%,LYMPH為4.2×109/L,LYMPH%為66.4%,MONO為0.3×109/L,MONO% 為4.3%,RBC為3.2×1012/L,Hb為81 g/L,PLT為50×109/L,hsCRP>5.00 mg/L,CRP為34.09 mg/L;ESR為37 mm/h;CK-MBmass為1.6 ng/mL;AST為34 U/L,CK為17 U/L,CKMB為15 U/L,LDH為544 U/L,HBDH為416 U/L;AHA檢測為弱陽性?；純喊Y狀雖較前改善,但查體發(fā)現(xiàn)雙下肢3處1.5 cm×1.5 cm大小瘀斑,考慮患兒近1月余反復(fù)發(fā)熱伴肢體麻木、關(guān)節(jié)疼痛,經(jīng)治療后復(fù)查血象仍二系持續(xù)減少,建議進行骨髓穿刺完善骨髓細胞學(xué)檢查。骨髓細胞學(xué)檢查顯示原始淋巴細胞百分比為51%,發(fā)現(xiàn)少量散異性淋巴樣幼稚淋巴細胞。見圖3。骨髓穿刺外周血細胞形態(tài)顯示中性桿狀核粒細胞百分比為4%,中性分葉核粒細胞百分比為20%,LYMPH%為54%,嗜酸粒細胞百分比為2%,MONO%為2%,異型淋巴細胞百分比為10%,紅細胞大小不等,血小板散在可見、小叢可見,診斷為ALL。

圖3 骨髓細胞學(xué)檢查

2 討 論

0～14歲的兒童惡性腫瘤中白血病約占36%,發(fā)病率居首位[1]。在我國,每年15歲以下兒童新發(fā)白血病約有1.5萬例,其中ALL約占80%[2]。與成人ALL不同,兒童ALL只要盡早確診,規(guī)范治療,完全可以治愈,但因其特殊的髓外臨床表現(xiàn),誤診率不斷增加,進而延誤治療,導(dǎo)致5年生存率降低。兒童ALL的臨床表現(xiàn)大多起病急,伴有發(fā)熱、貧血、出血等癥狀,除此之外,還有白血病細胞浸潤引發(fā)的癥狀和體征,如肝、脾、淋巴結(jié)腫大,骨和關(guān)節(jié)浸潤,中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤,睪丸浸潤等。少數(shù)患兒以發(fā)熱和類似風(fēng)濕熱的骨關(guān)節(jié)痛為首發(fā)癥狀。小兒骨髓多為紅髓,易被白血病細胞侵犯,因此患兒骨、關(guān)節(jié)疼痛較為常見。約 25%的患兒以四肢長骨、肩、膝、腕、踝等關(guān)節(jié)疼痛為首發(fā)癥狀,其中部分患兒呈游走性關(guān)節(jié)痛,偶有局部紅腫現(xiàn)象,并常常伴有胸骨壓痛。骨痛原因與骨髓腔內(nèi)白血病細胞不斷增生、壓迫和破壞鄰近骨質(zhì)或直接浸潤骨膜有關(guān)。骨骼X線片攝影術(shù)檢查可見骨質(zhì)疏松,骨骺端出現(xiàn)密度降低、橫帶和骨膜下新骨形成、病理性骨折和骨膜反應(yīng)及粗小梁、骨復(fù)位/密度、骨硬化、滲透性骨破壞等征象[3-5]。兒童白血病骨骼肌表現(xiàn)包括對稱性或遷移性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛、骨骼疼痛/壓痛、脊柱痛和背痛[6-9]。ALL是發(fā)病時與關(guān)節(jié)炎相關(guān)的最常見的惡性腫瘤[10]。

實驗室檢查是診斷血液系統(tǒng)疾病及其療效判斷的重要手段之一。基于分子生物學(xué)的新技術(shù),LDH的胞內(nèi)特性是反映細胞代謝狀態(tài)、糖酵解有氧或無氧方向、激活狀態(tài)和惡變的指標(biāo)?？紤]到血清LDH水平與腫塊大小相關(guān),且為血液病和實體瘤(包括黑色素瘤、肺癌、乳腺癌和許多其他腫瘤)的預(yù)后影響因素,在常規(guī)臨床診斷中使用時,當(dāng)以骨關(guān)節(jié)痛及下肢跛行等為主要癥狀尤其是不符合典型性風(fēng)濕性疾病指標(biāo)且高LDH、HBDH、ESR,通過營養(yǎng)心肌及其他對癥治療后,其值下降不明顯或不降反升,即使外周血白細胞在正常范圍也需要考慮惡性病,需盡早做骨髓穿刺術(shù)[9]。

ALL是發(fā)病時與關(guān)節(jié)炎相關(guān)的最常見惡性腫瘤,盡管CLARKE等[11]在指南中強調(diào)了持續(xù)性、不明原因的骨痛,但白血病的其他肌肉骨骼表現(xiàn),如跛行、關(guān)節(jié)疼痛和功能障礙在指南中并未見,且尚未見文獻報道早期白血病的臨床癥狀以關(guān)節(jié)麻木為主訴就醫(yī),因此臨床情況變得更加復(fù)雜,其發(fā)病經(jīng)過往往模仿常見的自限性疾病,使一線臨床醫(yī)生所面臨的診斷復(fù)雜化,本例患兒主要因為“下肢跛行及下肢麻木”就診,誤診原因分析:一方面ALL尚未見文獻報道有下肢麻木的臨床表現(xiàn);另一方面最初外周血沒有血細胞計數(shù)的變化或病初無發(fā)熱,且通過治療后患兒癥狀有所好轉(zhuǎn),同時過早使用糖皮質(zhì)激素,掩蓋了本身疾病的發(fā)生、發(fā)展[12]。初以關(guān)節(jié)麻木、下肢跛行癥狀及體征為主要癥狀逐漸發(fā)展為關(guān)節(jié)痛,就診過程中對患兒描述下肢麻木時主觀印象太重而忽略了患兒的臨床表現(xiàn)描述,忽視了MRI中椎體T3信號異常,并未對其進一步的加做增強核磁。分析原因可能與腫瘤細胞的浸潤有關(guān),且患兒先后多次就診,再次診斷時LDH、HBDH明顯升高也被忽視,在疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中未注重發(fā)病細節(jié)。

ALL患兒在血液系統(tǒng)發(fā)生改變之前常以骨骼、肌肉、關(guān)節(jié)痛等為臨床表現(xiàn),一些患兒以關(guān)節(jié)腔積液的形式出現(xiàn),給臨床診斷帶來困難,常被誤診為生長痛、風(fēng)濕、類風(fēng)濕、關(guān)節(jié)炎等疾病。生長痛多為入睡前,夜間疼痛程度偏輕,發(fā)病年齡為快速生長、發(fā)育期兒童,且不影響正?；顒?而典型風(fēng)濕癥狀為骨關(guān)節(jié)疼痛、發(fā)熱、乏力,伴有體質(zhì)量下降、肝腫大、關(guān)節(jié)炎等,但骨痛惡性疾病的發(fā)病率較低,不僅需要臨床醫(yī)生理論知識的累積,還需要注重患兒的發(fā)病細節(jié)。有研究表明,不到1%的骨關(guān)節(jié)疼痛患兒被證實為惡性腫瘤[12]。因此希望更多臨床醫(yī)生在患兒沒有關(guān)節(jié)炎的非關(guān)節(jié)骨痛情況下檢查骨髓或患有骨關(guān)節(jié)疾病的患兒出現(xiàn)發(fā)熱或虛弱、厭食、體質(zhì)量減輕等臨床表現(xiàn)時也要進行骨髓穿刺檢查。