子癇前期患者血清VEGF 、PLGF及血漿D-dimer水平與妊娠結(jié)局關(guān)系的研究

高海鋒

寶雞市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科,陜西寶雞 721008

子癇前期(PE)出現(xiàn)在妊娠20周后,以高血壓、蛋白尿?yàn)榕R床表現(xiàn),是導(dǎo)致孕婦和圍生兒預(yù)后不良、發(fā)病和死亡的主要原因[1-4]。目前,PE的發(fā)病原因及機(jī)制尚不明確,臨床主要依據(jù)血壓監(jiān)測、癥狀等進(jìn)行診斷。因此發(fā)掘有效的預(yù)測指標(biāo)是預(yù)防孕婦和圍生兒預(yù)后不良的重要手段,也是降低其發(fā)病率和死亡率的關(guān)鍵所在。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是維持孕婦內(nèi)皮細(xì)胞完整性和促進(jìn)血管生成的重要因子。有研究表明,VEGF表達(dá)對胚泡發(fā)育有影響,其水平下調(diào)可影響胎盤功能,最終導(dǎo)致流產(chǎn)[5-6]。胎盤生長因子(PLGF)主要在胎盤組織表達(dá),有調(diào)節(jié)胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞生長的作用[7]。有研究表明,PE患者PLGF表達(dá)水平明顯下調(diào)[8]。D-二聚體(D-dimer)是反映繼發(fā)性纖溶活性強(qiáng)度的敏感指標(biāo),D-dimer與PE病情密切相關(guān),對PE具有較好的預(yù)測價值,可用于預(yù)測PE患者胎兒不良結(jié)局[9-10]。目前,VEGF、PLGF和D-dimer三項(xiàng)聯(lián)合檢測與妊娠結(jié)局關(guān)系的文獻(xiàn)鮮有報道。本研究通過研究PE患者血清VEGF、PLGF和血漿D-dimer的水平,探討其與妊娠結(jié)局的關(guān)系,以期為臨床提供參考依據(jù),現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年8月至2022年8月本院產(chǎn)科收治的PE患者116例作為研究對象。根據(jù)病情嚴(yán)重程度分為輕度PE組(38例)和重度PE組(78例)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)孕周≥28周,超聲檢測孕周與實(shí)際孕周時間相符;(2)符合PE診斷標(biāo)準(zhǔn)[11];(3)單胎自然受孕,月經(jīng)周期規(guī)律;(4)無抗凝藥物或抗血小板藥物使用史;(5)既往無重要器官器質(zhì)性病變。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)多胎妊娠或前置胎盤、宮內(nèi)感染或胎膜早破等;(2)胎兒先天畸形;(3)原發(fā)性高血壓;(4)糖尿病或妊娠期糖尿病;(5)腎功能不全;(6)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥;(7)生殖道、泌尿道或其他部位感染;(8)伴隨心腦血管、肝臟、腎臟等臟器功能損害;(9)惡性腫瘤、免疫性疾病、出血性疾病。另選取同期住院待產(chǎn)的正常妊娠產(chǎn)婦50例作為對照組。所有研究對象及其家屬均知情同意并簽署知情同意書,本研究經(jīng)本院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1資料收集 記錄3組年齡、孕前體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、采血孕周、孕次、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、24 h尿蛋白定量等數(shù)據(jù)。

1.2.2檢測指標(biāo) 采集3組空腹靜脈血3 mL置于2個促凝管中各1 mL,枸櫞酸鹽抗凝管中1 mL,VEGF檢測采用ELISA測定,試劑盒由北京健平金星生物科技有限公司提供;PLGF檢測采用免疫熒光法,試劑盒由寧波奧丞生物科技有限公司提供;D-dimer檢測采用膠乳免疫比濁法,試劑盒由上海太陽生物技術(shù)有限公司提供。

1.2.3妊娠結(jié)局指標(biāo) 包括母體結(jié)局和胎兒結(jié)局。母體結(jié)局指標(biāo)包括并發(fā)癥發(fā)生率、低蛋白血癥、肝臟損害、腎臟損傷、胸腹水、妊娠高血壓并發(fā)癥等發(fā)生的例數(shù);胎兒結(jié)局指標(biāo)包括胎盤早剝、圍生兒死亡、新生兒窒息、新生兒顱內(nèi)出血、新生兒肺炎等發(fā)生的例數(shù)。

2 結(jié) 果

2.13組一般資料比較 3組年齡、BMI、采血孕周、孕次比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);與對照組比較,重度PE組和輕度PE組SBP、DBP、24 h尿蛋白定量均上升,且重度PE組高于輕度PE組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 3組一般資料比較

2.23組血清VEGF、PLGF與血漿D-dimer水平比較 與對照組比較,重度PE組和輕度PE組血清VEGF水平、血漿D-dimer水平均上升,且重度PE組高于輕度PE組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與對照組比較,重度PE組和輕度PE組血清PLGF水平均下降,且重度PE組低于輕度PE組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組血清VEGF、PLGF與血漿D-dimer水平比較

2.3PE患者血清VEGF、PLGF和血漿D-dimer水平與SBP、DBP、24 h尿蛋白定量的相關(guān)性 Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示,PE患者血清VEGF水平和血漿D-dimer水平與SBP、DBP、24 h尿蛋白定量均呈正相關(guān)(P<0.05),PLGF水平與SBP、DBP、24 h尿蛋白定量均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見表3。

表3 PE患者血清VEGF、PLGF和血漿D-dimer水平與SBP、DBP、24 h尿蛋白定量的相關(guān)性

2.4PE患者血清VEGF、PLGF和血漿D-dimer水平與PE病情程度的相關(guān)性 Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示,VEGF與PE病情呈正相關(guān)(r=0.712,P=0.001),PLGF與PE病情呈負(fù)相關(guān)(r=—0.412,P=0.001),D-dimer與PE病情呈正相關(guān)(r=0.783,P=0.001)。

2.5重度PE組、輕度PE組妊娠結(jié)局比較 PE患者妊娠常見結(jié)局包括胎盤早剝、圍生兒死亡、早產(chǎn)、極低體質(zhì)量兒、新生兒肺炎等。輕度PE組妊娠結(jié)局不良情況均少于重度PE組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 重度PE組、輕度PE組妊娠結(jié)局比較[n(%)]

3 討 論

PE是一種以炎癥和抗血管生成狀態(tài)為特征,與炎癥、慢性免疫激活和內(nèi)皮功能障礙有關(guān)的全身綜合征。PE可繼發(fā)心力衰竭、胎盤早剝、腦水腫、肺水腫等并發(fā)癥,還可降低胎盤功能,引發(fā)早產(chǎn)、胎兒窒息、胎兒窘迫、胎兒生長受限等,嚴(yán)重危害孕婦和圍生兒的健康及妊娠結(jié)局,是導(dǎo)致孕婦和圍生兒死亡的主要原因,孕婦妊娠期患病率為5.6%～9.4% ,可增加妊娠不良事件風(fēng)險,全世界每年超過7萬名產(chǎn)婦和50萬名胎兒死于PE[12-14]。因此早期預(yù)測PE風(fēng)險是減少孕婦和圍生兒并發(fā)癥、降低死亡率、扭轉(zhuǎn)妊娠結(jié)局的關(guān)鍵。

VEGF是一種具有高度生物學(xué)活性的二聚體陽離子糖蛋白,對血管內(nèi)皮細(xì)胞有高度特異性,具有增加血管通透性、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖等生物學(xué)功能。MANNAERTS等[15]研究表明,PE主要病理基礎(chǔ)為全身小血管痙攣,且血管內(nèi)皮細(xì)胞受損早于PE癥狀的出現(xiàn),認(rèn)為血管內(nèi)皮損傷及其所致機(jī)體凝血-抗凝-纖溶系統(tǒng)功能失衡可能是PE的重要發(fā)病機(jī)制。眾多研究結(jié)果顯示,VEGF水平在PE患者中明顯升高,并參與胎盤血管的損傷過程,可作為PE患者病情判斷的預(yù)測指標(biāo)[16-17]。本研究結(jié)果顯示,與對照組比較,重度PE組和輕度PE組血清VEGF水平均上升,且重度PE組高于輕度PE組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。提示VEGF可作為評估PE病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)。本研究還發(fā)現(xiàn),VEGF水平在不同SBP、DBP的組別中存在差異,重度PE組高于輕度PE組,輕度PE組高于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),對VEGF和SBP、DBP相關(guān)性進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),PE患者血清VEGF水平與SBP、DBP均呈正相關(guān)(P<0.05),提示通過監(jiān)測VEGF水平可預(yù)估血壓高低,并以此來評估病情的嚴(yán)重程度。對24 h尿蛋白定量的檢測發(fā)現(xiàn),重度PE組高于輕度PE組,輕度PE組亦高于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),提示隨著PE病情的加重,24 h尿蛋白定量水平逐漸升高,這可能與VEGF可以改變內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能,從而增加血管的通透性,導(dǎo)致血漿蛋白外滲的作用機(jī)制相關(guān)[18-19]。因此PE患者有必要定期監(jiān)測24 h 尿蛋白定量水平,并及時檢測血清總蛋白和清蛋白水平,以及時補(bǔ)充丟失的蛋白,滿足機(jī)體日常功能的需求。

PLGF屬于VEGF家族成員之一,是一種分泌性同型二聚體糖蛋白,通過與滋養(yǎng)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞上的絡(luò)氨酸激酶受體結(jié)合發(fā)揮作用,可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、激活,促進(jìn)胎盤血管形成[20]。有研究表明,PLGF水平在PE患者血清中明顯降低,影響了滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖和植入,造成胎盤血供不足,從而導(dǎo)致PE的發(fā)生[21-22]。因此PLGF與PE的發(fā)生存在密切的聯(lián)系,可能是預(yù)測PE很有價值的生物學(xué)指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示,與對照組比較,PE患者血清PLGF水平下降,且重度PE組低于輕度PE組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。提示PLGF對PE病情程度的鑒別具有較好的臨床價值。對PLGF與SBP、DBP和24 h 尿蛋白定量的相關(guān)性的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),PLGF水平與SBP、DBP、24 h尿蛋白定量均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05),提示隨著PE疾病的進(jìn)展,PLGF水平逐漸下調(diào),可作為疾病進(jìn)展及治療、預(yù)后的監(jiān)測指標(biāo)。

D-dimer是纖維蛋白原的降解產(chǎn)物之一,常用于反映機(jī)體血液凝固狀態(tài),也可反映纖維蛋白的降解和聚合狀態(tài),是評價機(jī)體纖溶狀態(tài)的特異標(biāo)志物,其水平升高提示機(jī)體存在繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)[23]。楊敏等[24]研究表明,D-dimer水平異常升高與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)密切相關(guān);高穎等[25]研究表明,妊娠期高血壓患者血清 D-dimer水平升高,對胎盤生長及胎兒生長、發(fā)育均有影響。本研究結(jié)果顯示,與對照組比較,重度PE組和輕度PE組血漿D-dimer水平均上升,且重度PE組高于輕度PE組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。提示D-dimer水平可作為PE病情嚴(yán)重程度評估的鑒別指標(biāo),與葛立玲等[26]和司徒翠瑤等[27]研究結(jié)果一致。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),血漿D-dimer水平與SBP、DBP、24 h尿蛋白定量均呈正相關(guān)(P<0.05),提示監(jiān)測D-dimer水平變化有助于提示血壓的高低變化及血管通透性增高導(dǎo)致蛋白尿的出現(xiàn),對PE病程的監(jiān)測具有十分重要的臨床意義。

本研究將PE患者妊娠結(jié)局進(jìn)行了比較,結(jié)果顯示,在胎盤早剝、圍生兒死亡、早產(chǎn)、極低體質(zhì)量兒、新生兒肺炎等妊娠結(jié)局的發(fā)生比例中,輕度PE組妊娠結(jié)局不良情況均少于重度PE組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。表明隨著PE患者病情的加重,胎兒或新生兒發(fā)生不良風(fēng)險的結(jié)局概率增大,提示臨床醫(yī)生應(yīng)盡早并持續(xù)檢測血清VEGF、PLGF和血漿D-dimer水平,以評估孕婦PE發(fā)生的風(fēng)險,為圍生兒或圍生兒不良結(jié)局的干預(yù)及預(yù)后提供可靠的依據(jù)。

綜上所述,妊娠婦女血清VEGF和血漿D-dimer水平升高、血清PLGF水平降低與PE的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān),通過檢測血清VEGF、PLGF和血漿D-dimer水平可以及時、有效評估PE的病情,并對圍生兒的結(jié)局具有一定的預(yù)測價值。