鱉甲煎丸聯(lián)合低分子肝素鈣治療惡性腫瘤并發(fā)下肢深靜脈血栓臨床研究

陳后良，魯佩佩，陶玉，李瓊瑤

浙江中醫(yī)藥大學附屬溫州中醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，浙江 溫州 325000

惡性腫瘤患者是深靜脈血栓的高發(fā)人群，一旦發(fā)病會進一步增加臨床治療難度，導致患者出現(xiàn)不良結(jié)局風險[1-2]。西醫(yī)主要通過抗凝、溶栓等方式治療惡性腫瘤相關深靜脈血栓，但易導致出血，無法滿足臨床需求[3]。中醫(yī)將深靜脈血栓歸為股腫、脈痹等范疇，多因體感外邪，營衛(wèi)難固，癌毒相沖，以致氣血阻滯，久而生瘀，治法以化瘀、解毒、補氣為主。鱉甲煎丸有活血化瘀、軟堅散結(jié)的功效。本研究采用鱉甲煎丸聯(lián)合低分子肝素鈣治療惡性腫瘤并發(fā)下肢深靜脈血栓，取得較好療效，結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準 參照文獻[4]中相關診斷標準擬定?；颊呋贾珓⊥椿蛎浲矗⊥然蚬扇菂^(qū)域提示明顯壓痛，皮膚呈暗紅色，皮溫明顯升高，Homans 征陽性，體表提示淺表靜脈怒張；多有手術創(chuàng)傷、旅行等下肢深靜脈血栓形成危險暴露史；急性期可見血漿D-二聚體（D-D）升高；經(jīng)靜脈血流圖、造影等影像學檢查結(jié)果提示深靜脈血栓。在排除急性動脈栓塞、丹毒等疾病基礎上確診。

1.2 辨證標準 參照文獻[4]中血瘀濕重證的辨證標準擬定。主癥：患肢腫脹疼痛較重；次癥：皮膚顏色暗紅，淺靜脈擴張，活動后癥狀加重；舌脈：舌質(zhì)暗紅，有瘀斑或點，苔白膩，脈沉細或澀。

1.3 納入標準 符合上述診斷、辨證標準；所有患者均經(jīng)手術病理或組織學檢查確診為惡性腫瘤；患者預計生存期≥6 個月；明確表示能夠接受試驗方案治療，自愿參與研究，并簽署知情同意書；身體素質(zhì)整體情況良好；試驗期間抗腫瘤治療方案穩(wěn)定；此前未接受抗血栓治療者。

1.4 排除標準 此前存在深靜脈血栓病史；需手術治療或此前接受過相關手術治療；合并凝血功能異常；存在嚴重器官功能衰竭；嚴重過敏體質(zhì)；合并下肢肌肉損傷、淋巴管炎等疾??；存在出血性傾向、靜脈曲張病史；卡氏功能狀態(tài)評分＜60 分，不能進食中藥者。

1.5 脫落標準 研究期間病情突發(fā)惡化改用治療方案；出現(xiàn)病死等不良結(jié)局；未遵照醫(yī)囑進行治療；未完成后續(xù)復診隨訪。

1.6 一般資料 選取2021 年1 月—2022 年6 月在浙江中醫(yī)藥大學附屬溫州中醫(yī)院就診的63 例惡性腫瘤并發(fā)下肢深靜脈血栓患者作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法將患者分為試驗組（31 例）與對照組（32 例）。治療期間，試驗組因改用其他方案脫落1 例，對照組因未嚴格遵照研究計劃脫落2 例；試驗組完成研究30 例，對照組完成研究30 例。試驗組男16 例，女14 例；年齡40～60 歲，平均（51.77±5.54）歲；腫瘤病程5～11 個月，平均（8.12±2.85）個月；疾病類型：肺癌12 例，結(jié)直腸癌8 例，乳腺癌3 例，其他7 例；患側(cè)：左側(cè)15 例，右側(cè)15 例。對照組男13 例，女17 例；年齡40～60 歲，平均（49.70±6.48）歲；腫瘤病程5～12 個月，平均（8.31±2.15）個月；疾病類型：肺癌9 例，結(jié)直腸癌10 例，乳腺癌4 例，其他7 例；患側(cè)：左側(cè)19 例，右側(cè)11 例。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2 治療方法

2.1 對照組 給予皮下注射低分子肝素鈣注射液（深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，國藥準字H20060191）治療，劑量按0.1 mL/10 kg 治療，每天2 次。以10 d為1 個療程。

2.2 試驗組 在對照組基礎上加服鱉甲煎丸（國藥集團中聯(lián)藥業(yè)有限公司，國藥準字Z42020772），每次3 g，每天3 次，10 d 為1 個療程。

2 組連續(xù)治療2 個療程，所有患者原先抗腫瘤治療方案不變。

3 觀察指標與統(tǒng)計學方法

3.1 觀察指標 ①中醫(yī)證候評分。參照文獻[4]中中醫(yī)證候評分量化標準對2 組治療前后患肢腫脹、疼痛、皮膚顏色等癥狀進行評估，根據(jù)癥狀嚴重程度每項計0～6 分，分值越高癥狀越嚴重。②凝血功能指標。取患者清晨空腹靜脈血7 mL，其中4 mL 靜脈血使用半自動血凝儀檢測2 組治療前后活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）、國際標準化比值（INR），全自動血細胞分析儀檢測2 組治療前后血小板計數(shù)（BPC）；另取一部分空腹靜脈血3 mL，加抗凝劑，充分離心后取血漿，使用免疫比濁法檢測2 組治療前后D-D 水平。③血液流變學指標。清晨抽取患者空腹靜脈血3 mL，采用全自動血流變測試儀檢測2 組治療前后全血高切黏度、全血中切黏度、全血低切黏度及血漿黏度。④炎癥因子。清晨抽取患者空腹靜脈血3 mL，離心取上層清液，使用酶聯(lián)免疫吸附法測量2 組治療前后白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。⑤腿圍指標。于治療前后取患者髕骨中點上15 cm、下10 cm處平面為測量平面，使用卷尺測量2 處周徑，后測量健側(cè)相同平面，計算出腿圍，連續(xù)測量3 次，取平均值。⑥不良反應。

3.2 統(tǒng)計學方法 采用SPSS25.0 軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料用均數(shù)±標準差（）表示，組間比較使用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較使用配對樣本t檢驗；等級資料采用秩和檢驗。計數(shù)資料用百分比（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

4 療效標準與治療結(jié)果

4.1 療效標準 參照文獻[4]擬定。痊愈：臨床癥狀、體征完全或基本消失，中醫(yī)證候評分減少率≥90%；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，70%≤中醫(yī)證候評分減少率＜90%；有效：臨床癥狀、體征好轉(zhuǎn)，30%≤中醫(yī)證候評分減少率＜70%；無效：臨床癥狀、體征較治療前無改善甚至出現(xiàn)進行性加重，中醫(yī)證候評分減少率＜30%。中醫(yī)證候評分減少率=（治療前中醫(yī)證候評分-治療后中醫(yī)證候評分）/治療前中醫(yī)證候評分×100%?？傆行?（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

4.2 2 組臨床療效比較 見表1。試驗組總有效率93.33%，高于對照組66.67%（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較 例（%）

4.3 2 組治療前后凝血功能指標比較 見表2。治療前，2 組APTT、PT、INR、D-D、BPC 比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組APTT、PT、INR 均較治療前升高（P＜0.05），D-D、BPC 均降低（P＜0.05），且試驗組治療后APTT、PT、INR 均高于對照組（P＜0.05），D-D、BPC 均低于對照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后凝血功能指標比較（）

表2 2 組治療前后凝血功能指標比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

BPC（×109/L）170.51±19.67 160.89±19.86①167.28±22.75 122.82±23.26①②組 別對照組試驗組時 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)30 30 30 30 APTT（s）22.07±1.11 30.33±0.99①21.93±0.87 36.27±1.41①②PT（s）9.47±0.86 14.17±1.05①9.33±1.32 19.47±1.25①②INR 1.03±0.04 1.98±0.21①1.04±0.06 2.40±0.22①②D-D（mg/L）2.88±0.18 1.96±0.25①3.01±0.34 1.62±0.16①②

4.4 2 組治療前后血液流變學指標比較 見表3。治療前，2 組全血高切黏度、全血低切黏度、全血中切黏度以及血漿黏度比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組全血高切黏度、全血低切黏度、全血中切黏度及血漿黏度均低于治療前（P＜0.05），且試驗組治療后血液流變學指標低于對照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后血液流變學指標比較（）mPa·s

表3 2 組治療前后血液流變學指標比較（）mPa·s

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

全血低切黏度12.99±1.26 9.89±0.69①13.04±1.57 9.02±0.72①②組 別對照組試驗組時 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)30 30 30 30血漿黏度1.87±0.22 1.27±0.09①1.96±0.20 1.02±0.15①②全血高切黏度4.64±0.22 3.76±0.19①4.59±0.21 3.26±0.21①②全血中切黏度6.48±0.41 4.76±0.56①6.49±0.37 4.21±0.55①②

4.5 2 組治療前后中醫(yī)證候評分、炎癥因子、患肢腿圍水平比較 見表4。治療前，2 組中醫(yī)證候評分、IL-6、TNF-α 水平及患肢髕骨上15 cm、髕骨下10 cm 處腿圍比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組中醫(yī)證候評分、IL-6、TNF-α 水平均低于治療前（P＜0.05），患肢髕骨上15 cm、髕骨下10 cm 處腿圍均短于治療前（P＜0.05），且試驗組治療后中醫(yī)證候評分、炎癥因子水平均低于對照組（P＜0.05），患肢髕骨上15 cm、髕骨下10 cm 處腿圍均短于對照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后中醫(yī)證候評分、炎癥因子、患肢腿圍水平比較（）

表4 2 組治療前后中醫(yī)證候評分、炎癥因子、患肢腿圍水平比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

髕骨下10 cm（cm）4.05±0.35 2.34±0.31①3.96±0.37 1.24±0.31①②組 別對照組試驗組時 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)30 30 30 30中醫(yī)證候評分（分）15.53±2.01 8.17±0.99①16.50±2.30 6.50±1.04①②IL-6（pg/mL）26.23±4.09 13.65±2.12①25.02±3.91 10.33±2.12①②TNF-α（ng/L）113.35±7.93 60.32±7.56①109.83±10.26 50.36±9.58①②髕骨上15 cm（cm）4.62±0.30 2.04±0.16①4.57±0.26 1.20±0.17①②

4.6 不良反應 2 組研究期間均未出現(xiàn)不良反應。

5 討論

研究表明，惡性腫瘤與凝血功能具有交互作用，一方面腫瘤細胞會激活患者體內(nèi)的凝血系統(tǒng)，增加血栓因子形成風險；另一方面高凝狀態(tài)會誘導腫瘤細胞轉(zhuǎn)移，二者相互作用，最終形成深靜脈血栓[5-6]。諸多研究采用中西結(jié)合的方式預防術后深靜脈血栓，皆取得不錯的臨床效果[7-8]。中醫(yī)將深靜脈血栓歸屬于脈痹、股腫等范疇，認為病機為外邪入體，元氣本虛，兩相合之，致使氣血難運，停于管內(nèi)，久之生瘀；另患者本受癌毒侵染，血瘀、癌毒相搏，更增瘀堵之狀。臨床多以化瘀、解毒、補氣之法治療。本研究采用鱉甲煎丸治療，方中鱉甲為君藥，散結(jié)化瘀，滋補活血；硝石破堅散結(jié)，大黃、桃仁活血祛瘀，鼠婦、露蜂房解毒，蜣螂、凌霄花、牡丹皮活血化瘀、疏解腫毒，共為臣藥；厚樸通順氣機，石韋、瞿麥利水瀉濕，半夏、射干、葶藶子化痰、散結(jié)，柴胡、黃芩清熱疏肝，干姜、桂枝固本培元、溫中通陽，阿膠、白芍、人參滋補益氣養(yǎng)血，共為佐藥。全方起祛瘀、活血散結(jié)之效。本研究顯示，試驗組總有效率高于對照組，中醫(yī)證候評分低于對照組，說明聯(lián)用鱉甲煎丸治療療效確切，能夠有效緩解患者中醫(yī)癥狀。

APTT、PT、INR、血漿D-D 以及BPC 均是有效反映機體凝血功能的常用指標，其中血功能亢進、纖溶系統(tǒng)減退是形成深靜脈血栓的病理基礎[9-10]。本研究結(jié)果顯示，試驗組APTT、PT、INR 均高于對照組，D-D、BPC 均低于對照組，說明鱉甲煎丸可有效提升患者凝血功能。鱉甲煎丸中土鱉蟲提取物可以抑制二磷酸腺苷誘導的血小板異常聚集，打破血液高凝狀態(tài)，延長APTT、PT、INR，降低BPC 以及血漿D-D 含量，激活纖溶系統(tǒng)活性，加速血栓溶解[11]。牡丹皮有效成分丹皮酚與芍藥苷可以通過降低血栓素A2 含量，改善血小板異常凝結(jié)，提高前列腺素I2水平來抑制血小板凝結(jié)，舒張血管[12]。丹皮酚中4-位甲氧基、酮碳基側(cè)鏈可以抑制腫瘤細胞活動，減慢增殖速率[13]。桂枝中含有的2-甲氧基桂皮酸、桂皮醛等化合物可抑制花生四烯酸、凝血酶等因子的誘導作用，改善凝血功能[14]。鼠婦水提物可以抑制內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的活性，提高性纖維蛋白酶溶解原的轉(zhuǎn)化，糾正凝血-纖溶系統(tǒng)的異常[15]。

全血高切黏度、全血中切黏度、全血低切黏度以及血漿黏度是臨床上常用于反映患者血液流變學特征的指標。IL-6、TNF-α 主要通過增加凝血因子、纖維蛋白原來誘導機體出現(xiàn)高凝狀態(tài)，從而增加形成深靜脈血栓風險[16]。本研究中試驗組血液流變學指標及炎癥因子水平均低于對照組，提示聯(lián)用鱉甲煎丸能降低患者血液黏度及炎癥因子水平，改善血液流變學特征。藥理研究發(fā)現(xiàn)土鱉蟲可通過降低紅細胞壓積，增強其變形能力，下調(diào)血液黏度，改善血流流變學指標[17]。牡丹皮提取物丹皮酚可降低血管通透性，抑制炎癥因子遷移，下調(diào)白細胞炎性趨向性，降低患者體內(nèi)IL-6、TNF-α 水平減輕炎癥反應[18]。半夏中生物堿可通過抑制前列腺素2 的表達，發(fā)揮抗炎作用[19]。本研究結(jié)果顯示，試驗組患肢腫脹程度明顯低于對照組，說明鱉甲煎丸可降低患肢腫脹水平。研究發(fā)現(xiàn)桂枝可通過一氧化氮-環(huán)鳥苷酸-蛋白激酶通路，激活鉀離子通道，抑制Rho 激酶活性表達的同時還能促進血管細胞的表達，進而提高血管的舒張能力，提高組織液的代謝，減輕水腫[20]。本研究中2 組均未出現(xiàn)不良反應，表明聯(lián)用鱉甲煎丸治療安全性較高。

綜上所述，鱉甲煎丸聯(lián)合低分子肝素鈣治療惡性腫瘤并發(fā)下肢深靜脈血栓療效確切，能夠有效改善患者凝血功能及血液流變學指標，降低炎癥因子水平，減輕患肢腫脹程度，安全性較高。