黃芪壽胎丸加減聯(lián)合地屈孕酮治療脾腎氣虛型先兆流產(chǎn)臨床研究

武淑慧，張瑞青，張越

鄭州市中醫(yī)院產(chǎn)科，河南 鄭州 450007

先兆流產(chǎn)是臨床婦科常見疾病，表現(xiàn)為女性患者停經(jīng)后，出現(xiàn)陰道不同程度地出血、下腹墜脹疼痛等癥狀[1-2]。該病治療不及時會發(fā)展為流產(chǎn)，嚴(yán)重影響孕婦的心理及身體健康[3-4]。臨床多以地屈孕酮等孕激素藥物治療，但研究發(fā)現(xiàn)單用孕激素治療，療效欠佳，無法提高保胎率[5-6]。中醫(yī)藥在先兆流產(chǎn)治療方面具有獨特優(yōu)勢，可通過辨證論治和整體觀念實現(xiàn)個性化、全面性治療[7]。本研究觀察黃芪壽胎丸加減聯(lián)合地屈孕酮治療脾腎氣虛型先兆流產(chǎn)的臨床療效，結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[8]中先兆流產(chǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。患者有閉經(jīng)，陰道少量流血，下腹微痛，下墜，腰酸痛等癥狀；子宮大小與閉經(jīng)月份相符，宮口未開；妊娠試驗陽性，超聲檢查見到胎心、胎動。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn) 符合《中醫(yī)婦科學(xué)》[9]中脾腎氣虛證的辨證標(biāo)準(zhǔn)。妊娠期腰膝酸軟，腹痛下墜，伴有陰道少量流血，色淡暗，質(zhì)稀??；伴神疲肢倦，頭暈耳鳴，小便頻數(shù)，夜尿多；舌淡，苔白，脈沉滑尺弱。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～42 歲；單胎妊娠；自愿參與研究，并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并妊娠期高血壓病、異位妊娠；有妊娠劇吐、妊娠合并糖尿病等；因染色體異常或其他解剖、遺傳因素原因?qū)е孪日琢鳟a(chǎn)；嚴(yán)重心腦血管疾病、凝血功能障礙或肝腎功能不全；患有精神疾病或有性激素相關(guān)的惡性腫瘤者；對試驗藥物過敏；患者依從性差或有習(xí)慣性流產(chǎn)史。

1.5 一般資料 選取2019 年6 月—2022 年3 月于鄭州市中醫(yī)院就診的脾腎氣虛型先兆流產(chǎn)患者62 例，采用隨機數(shù)字表法分為對照組、治療組各31 例。對照組年齡22～41 歲，平均（27.96±4.65）歲；陰道出血病程1～9 d，平均（4.36±0.62）d；初產(chǎn)婦19 例，經(jīng)產(chǎn)婦12 例。治療組年齡21～39 歲，平均（27.91±4.60）歲；陰道出血病程2～13 d，平均（4.39±0.58）d；初產(chǎn)婦21 例，經(jīng)產(chǎn)婦10 例。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2 治療方法

2 組均注意休息，保持心情愉悅，注意補充營養(yǎng)，盡量減少活動，禁止性生活。

2.1 對照組 予地屈孕酮片（Abbott Biologicals B.V.，國藥準(zhǔn)字HJ20170221）口服，首次劑量1 次4 片，隨后每8 h 服用1 片，至癥狀消失。

2.2 治療組 在對照組基礎(chǔ)上加服黃芪壽胎丸加減治療，處方：黃芪、菟絲子各20 g，桑寄生、續(xù)斷各15 g，杜仲、白術(shù)各10 g，阿膠（烊化）、黃芩、炙甘草各6 g。隨癥加減：小腹下墜明顯加升麻10 g；大便秘結(jié)加肉蓯蓉、熟地黃各15 g，桑椹10 g。每天1 劑，上藥加水煎至100 mL，早晚各服用1 次，每次50 mL。

2 組療程均為2 周。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo) ①中醫(yī)證候積分。評估2 組治療前后陰道出血、小腹墜痛、神疲肢倦、膝酸軟、腰酸痛中醫(yī)證候積分，每項計0～3 分，分?jǐn)?shù)越高表示癥狀越嚴(yán)重[10]。②內(nèi)分泌激素。清晨抽取患者空腹靜脈血4 mL，運用化學(xué)發(fā)光免疫法檢測2 組治療前后血清孕酮（P）、絨毛膜促性腺激素（β-HCG）及雌二醇（E2）水平。③不良反應(yīng)。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法 運用SPSS25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較運用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以百分比（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05 說明差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 參考文獻(xiàn)[11]將臨床療效分為痊愈、顯效、有效與無效4 個等級。痊愈：中醫(yī)證候積分減少≥90%，小腹墜痛、陰道出血、腰膝酸軟等癥狀完全消失，各項檢查指標(biāo)正常，正常妊娠；顯效：70%≤中醫(yī)證候積分減少＜90%，陰道出血明顯減少，小腹墜痛、腰膝酸軟等癥狀明顯改善，各項檢查提示正常妊娠；有效：50%≤中醫(yī)證候積分減少＜70%，陰道仍有少量出血，小腹墜痛、腰膝酸軟等癥狀改善，各項檢查指標(biāo)正?；蜉p度異常；無效：中醫(yī)證候積分減少＜50%，陰道出血不止，甚至墮胎流產(chǎn)，或胎死腹中?？傆行?（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

4.2 2 組臨床療效比較 見表1。治療組總有效率90.32%，對照組總有效率67.74%。2 組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較 例（%）

4.3 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表2。治療前，2 組陰道出血、小腹墜痛、神疲肢倦、膝酸軟、腰酸痛中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組陰道出血、小腹墜痛、神疲肢倦、膝酸軟、腰酸痛中醫(yī)證候積分均較治療前下降（P＜0.05），且治療組治療后中醫(yī)證候積分低于對照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（）分

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

腰酸痛2.55±0.43 0.42±0.18①②2.54±0.48 1.38±0.20①組 別治療組對照組時 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)31 31 31 31陰道出血2.53±0.45 0.53±0.12①②2.51±0.48 1.47±0.22①小腹墜痛2.50±0.41 0.67±0.10①②2.48±0.42 1.42±0.21①神疲肢倦2.78±0.54 0.63±0.12①②2.76±0.51 1.57±0.18①膝酸軟2.61±0.46 0.35±0.04①②2.59±0.47 1.32±0.15①

4.4 2 組治療前后血清內(nèi)分泌激素水平比較 見表3。治療前，2 組血清P、β-HCG、E2水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清P、β-HCG、E2水平均較治療前升高（P＜0.05），且治療組治療后內(nèi)分泌激素水平高于對照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后血清內(nèi)分泌激素水平比較（）

表3 2 組治療前后血清內(nèi)分泌激素水平比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

E2（pg/mL）263.94±32.75 459.23±40.96①②267.39±31.98 381.88±35.91①組 別治療組對照組時 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)31 31 31 31 P（ng/mL）17.94±2.73 38.20±5.31①②18.03±2.95 30.08±5.10①β-HCG（mIU/mL）12 264.38±2 448.31 76 483.42±3 728.49①②12 283.29±2 421.63 59 382.34±3 281.44①

4.5 不良反應(yīng) 治療組出現(xiàn)偏頭痛1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.23%；對照組出現(xiàn)乳房壓痛2 例，偏頭痛1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.68%。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

5 討論

研究發(fā)現(xiàn)先兆流產(chǎn)多與母體內(nèi)分泌激素、免疫或子宮結(jié)構(gòu)異常等因素相關(guān)，多發(fā)生于孕早期，若未及時有效治療，容易發(fā)展為難免流產(chǎn)[12-13]。地屈孕酮對孕激素受體具有高度選擇特異性，可通過促進(jìn)子宮內(nèi)膜上皮分泌及基質(zhì)細(xì)胞的蛻膜化，降低子宮肌興奮，并抑制其收縮以達(dá)到安宮保胎的作用；可調(diào)節(jié)母體免疫功能，抑制母體對胚胎的排斥作用[14-15]。中醫(yī)將先兆流產(chǎn)歸屬于胎漏、胎動不安范疇，認(rèn)為女子腎氣充盛，氣血和調(diào)，則陰陽相合，沖任相資而胎有所系；若腎虛氣血沖任失調(diào)，則胎元不固，發(fā)為胎漏、胎動不安；腎主先天之精，脾為后天氣血生化之源，臨床上以脾腎氣虛證較為多見，治以補腎益脾、固沖安胎為主。本研究采用的黃芪壽胎丸加減為壽胎丸加味而來，方中重用黃芪、菟絲子，黃芪健脾益氣以資氣血生化之源，菟絲子補腎安胎以固先天之本，共為君藥。桑寄生、杜仲養(yǎng)血壯筋骨以壯胎元，續(xù)斷增菟絲子補腎安胎之力，白術(shù)健脾益氣以助黃芪化生氣血，共為臣藥；黃芩清脾濕之熱以增安胎之力，阿膠補血養(yǎng)血止血以養(yǎng)胎，共為佐藥；炙甘草緩急止痛、健脾益氣，為使藥。諸藥合用，共奏補腎益脾、固沖安胎之效。本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率高于對照組，中醫(yī)證候積分低于對照組，說明黃芪壽胎丸加減聯(lián)合地屈孕酮治療脾腎氣虛型先兆流產(chǎn)，能夠有效緩解患者臨床癥狀，療效顯著。

正常妊娠生理狀態(tài)下，在下丘腦-垂體-性腺軸的作用下，β-HCG、P、E2分泌增加有利于胚胎著床和發(fā)育[16]。研究表明，孕婦血清β-HCG、P、E2水平與先兆流產(chǎn)的預(yù)后密切相關(guān)，激素水平越低，先兆流產(chǎn)的預(yù)后越差[17]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組血清β-HCG、P、E2水平均高于對照組，提示黃芪壽胎丸加減聯(lián)合地屈孕酮治療能夠改善患者內(nèi)分泌激素水平，有利于安胎。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究表明壽胎丸可通過調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）、缺氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）、雌激素等信號通路，以促進(jìn)子宮內(nèi)膜血管生成，調(diào)節(jié)絨毛組織微血管密度[18]。研究發(fā)現(xiàn)壽胎丸具有雌激素樣功能，能夠通過抑制子宮收縮，促進(jìn)子宮的發(fā)育，起到保胎的作用[19-20]。阿膠中富含膠原蛋白、血清白蛋白和藥效氨基酸等活性成分，可起到很好的補血作用，且可增強免疫力，抗氧化作用[21]；杜仲皮中的環(huán)烯醚萜類可通過調(diào)節(jié)ERα 基因活性來調(diào)節(jié)雌激素的作用[22]。這些藥理研究表明黃芪壽胎丸加減可通過多靶點實現(xiàn)藥物的多重藥理作用，以達(dá)到安胎的目的。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明黃芪壽胎丸加減聯(lián)合地屈孕酮治療先兆流產(chǎn)安全性較高。

綜上所述，黃芪壽胎丸加減聯(lián)合地屈孕酮治療脾腎氣虛型先兆流產(chǎn)療效確切，能調(diào)節(jié)患者內(nèi)分泌激素水平，安全性較高。