銀杏內(nèi)酯注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療缺血性腦卒中臨床研究

郭蘭凱

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院舟山分院神經(jīng)內(nèi)科，浙江 舟山 316000

缺血性腦卒中是中老年人群常見的腦血管疾病，其發(fā)病突然、進(jìn)展快速，致殘率及病死率均較高，且預(yù)后較差。目前，外科手術(shù)是臨床治療缺血性腦卒中的主要治療手段，術(shù)后再給予降低血壓、降顱壓、糾正電解質(zhì)紊亂及神經(jīng)保護(hù)等對(duì)癥治療，可挽救患者生命，降低病死率[1]。缺血性腦卒中患者由于大腦皮質(zhì)結(jié)構(gòu)受到損傷，腦部長(zhǎng)期處于缺血缺氧狀態(tài)，導(dǎo)致腦細(xì)胞反復(fù)壞死，腦組織受損，從而可導(dǎo)致患者出現(xiàn)認(rèn)知功能損傷[2]。西醫(yī)針對(duì)神經(jīng)功能損傷多采用神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)類藥物，但部分患者治療后效果不佳。中醫(yī)認(rèn)為瘀血阻絡(luò)是缺血性腦卒中的重要病機(jī)之一，治療應(yīng)以活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)為主[3]。銀杏內(nèi)酯是銀杏葉中一類重要的活性成分，具有活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)的功效[4]。本研究采用銀杏內(nèi)酯注射液治療缺血性腦卒中，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》[5]中診斷標(biāo)準(zhǔn)?；颊呔哂兄欣夏辍?dòng)脈粥樣硬化等危險(xiǎn)因素，發(fā)病前有反復(fù)的陣發(fā)性的感覺、運(yùn)動(dòng)功能障礙，發(fā)病時(shí)癥狀對(duì)應(yīng)的腦中部位與頭顱CT、MRI 檢查顯示病變范圍一致，CT 顯示低密度影，MRI 顯示T1 低信號(hào)、T2 高信號(hào)。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn) 參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]辨證為瘀血阻絡(luò)證。主癥：半身不遂，肌膚不仁，口舌歪斜；次癥：言語不利，頭暈?zāi)垦＃嫔珶o華，氣短乏力；舌脈：舌質(zhì)暗淡，舌苔白膩，脈弦滑。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并有心、肝、腎等器質(zhì)性病變者；合并惡性腫瘤；既往合并有顱腦外傷、炎癥所致缺血性腦卒中；合并腦疝、藥源性缺血性腦卒中；合并顱腦腫瘤或顱內(nèi)囊腫；伴有凝血功能障礙、嚴(yán)重全身感染；對(duì)本研究所用藥物過敏。

1.4 一般資料 選擇2020 年5 月—2022 年5 月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院舟山分院收治的79 例缺血性腦卒中患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組39 例和觀察組40 例。對(duì)照組男24 例，女15 例；年齡55～75 歲，平均（65.89±5.31）歲；合并癥：高血壓病15 例，糖尿病14 例，其他11 例；認(rèn)知功能障礙程度：輕度26 例，中度13 例。觀察組男24 例，女16 例；年齡55～76 歲，平均（56.19±5.52）歲；合并癥：高血壓病17 例，糖尿病13 例，其他13 例；認(rèn)知功能障礙程度：輕度26 例，中度14 例。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性?；颊呔炇鹬橥鈺?。本研究通過上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院舟山分院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2023006）。

2 治療方法

2 組均給予調(diào)節(jié)血壓、血糖、控制血脂、保持水電解質(zhì)平衡、吸氧、預(yù)防感染、營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞等常規(guī)對(duì)癥治療。

2.1 對(duì)照組 給予尼莫地平注射液（Bayer Vital GmbH，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20181106）治療，10 mg 尼莫地平注射液加入0.9%氯化納注射液250 mL 靜脈滴注，每天1 次；10 d 后改為口服尼莫地平片（河北天致藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H13022559），每次2 片，每天3 次。

2.2 觀察組 在對(duì)照組上加銀杏內(nèi)酯注射液（成都百裕制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20110035）治療，10 mL 銀杏內(nèi)酯注射液加入0.9%氯化納注射液250 mL 靜脈滴注，每天1 次。

2 組均治療14 d。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo) ①血腦屏障功能。治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血液及腦脊液上清液中白蛋白的含量，且試劑盒均由美國(guó)Sigma 公司提供，血腦屏障指數(shù)=腦脊液白蛋白（mg/L）/血清白蛋白（g/L）。②腦損傷標(biāo)記物水平。治療前后采用流式熒光發(fā)光法檢測(cè)神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE），熒光免疫分析法檢測(cè)S100 鈣結(jié)合蛋白B（S100B）。③神經(jīng)功能和認(rèn)知功能。治療前后采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)估神經(jīng)缺損情況，該量表包括11 個(gè)項(xiàng)目，分值0～42 分，分值越高，神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。采用簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)估認(rèn)知功能，該量表包括5 個(gè)項(xiàng)目，分值0～30 分，認(rèn)知能力與分值呈正相關(guān)。④血小板功能。治療前后采用血小板黏附試驗(yàn)檢測(cè)患者的血小板黏附率，采用血小板檢測(cè)儀檢測(cè)血小板聚集率。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效：患者意識(shí)、精神狀態(tài)以及語言表達(dá)等癥狀與治療前相比顯著改善，NIHSS 評(píng)分減少＞75%；有效：患者意識(shí)、精神狀態(tài)以及語言表達(dá)等癥狀與治療前相比有所改善，NIHSS 評(píng)分減少25%～75%；無效：癥狀未改善或者惡化?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

4.2 2 組臨床療效比較 見表1。觀察組總有效率為95.00%，高于對(duì)照組76.92%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較 例（%）

4.3 2 組治療前后血腦屏障指標(biāo)比較 見表2。治療前，2 組腦脊液白蛋白、血清白蛋白及血腦屏障指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組腦脊液白蛋白、血清白蛋白及血腦屏障指數(shù)均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組腦脊液白蛋白、血清白蛋白及血腦屏障指數(shù)均低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后血腦屏障指標(biāo)比較（）

表2 2 組治療前后血腦屏障指標(biāo)比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

血腦屏障指數(shù)14.45±2.27 6.43±1.51①②14.26±2.14 9.41±1.64①組 別觀察組對(duì)照組時(shí) 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)40 40 39 39腦脊液白蛋白（mg/L）614.47±84.13 251.43±62.58①②610.51±81.37 340.71±68.51①血清白蛋白（g/L）42.51±5.21 36.58±3.59①②42.09±5.03 39.61±3.25①

4.4 2 組治療前后腦損傷標(biāo)記物水平比較 見表3。治療前，2 組NSE、S100B 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組NSE、S100B 水平均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組NSE、S100B水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后腦損傷標(biāo)記物水平比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

S100B（μg/L）577.08±75.62 210.14±40.53①②574.56±77.93 237.77±45.78①組 別觀察組對(duì)照組時(shí) 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)40 40 39 39 NSE（ng/L）25.17±3.36 12.39±2.46①②24.98±3.64 16.18±2.84①

4.5 2 組治療前后NIHSS 評(píng)分及MMSE 評(píng)分比較 見表4。治療前，2 組NIHSS 評(píng)分及MMSE 評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組NIHSS 評(píng)分均較治療前降低，MMSE 評(píng)分均較治療前升高（P＜0.05）；且觀察組NIHSS 評(píng)分低于對(duì)照組，MMSE 評(píng)分高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后NIHSS 評(píng)分及MMSE 評(píng)分比較（） 分

表4 2 組治療前后NIHSS 評(píng)分及MMSE 評(píng)分比較（） 分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

MMSE 評(píng)分16.54±4.23 20.32±3.89①②16.13±4.54 18.01±3.40①組 別觀察組對(duì)照組時(shí) 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)40 40 39 39 NIHSS 評(píng)分11.27±3.41 7.92±2.16①②11.10±3.17 9.79±2.05①

4.6 2 組治療前后血小板功能比較 見表5。治療前，2 組血小板黏附率及血小板聚集率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組血小板黏附率及血小板聚集率均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組血小板黏附率及血小板聚集率均低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表5 2 組治療前后血小板功能比較（）%

表5 2 組治療前后血小板功能比較（）%

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

血小板聚集率93.89±10.85 65.18±7.16①②95.54±11.26 73.34±7.53①組 別觀察組對(duì)照組時(shí) 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)40 40 39 39血小板黏附率47.26±8.05 30.84±5.37①②47.87±8.34 34.63±5.91①

4.7 不良反應(yīng) 觀察組出現(xiàn)2 例嘔吐、1 例皮疹，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.50%；對(duì)照組出現(xiàn)1 例腹脹、1 例皮疹，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.13%。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

5 討論

缺血性腦卒中的發(fā)病機(jī)制在于腦內(nèi)血管因頸動(dòng)脈或椎動(dòng)脈血壓升高或血管壁病變等原因而發(fā)生狹窄或堵塞，從而導(dǎo)致大腦組織短暫供血暫停或者減少[7-8]。它會(huì)導(dǎo)致腦部組織缺氧，進(jìn)而發(fā)生軟化或壞死，患者出現(xiàn)語言功能喪失、四肢偏癱等神經(jīng)功能障礙，因此治療關(guān)鍵在于控制原發(fā)病、保護(hù)血管結(jié)構(gòu)及功能的完整性、減輕因缺血而造成的腦組織損害及神經(jīng)功能缺損[9-10]。

缺血性腦卒中屬于中醫(yī)學(xué)中風(fēng)范疇，病機(jī)為陰陽失調(diào)、氣血升降逆亂、絡(luò)破血溢、閉塞元神，故治療以活血通絡(luò)、通經(jīng)活絡(luò)為主[11-12]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組總有效率高于對(duì)照組，表明銀杏內(nèi)酯注射液治療缺血性腦卒中療效顯著。腦脊液白蛋白由中樞神經(jīng)系統(tǒng)合成，其水平升高主要是由于血腦屏障通透性增加、血管性腦水腫等因素導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞壞死過程中腦特異性蛋白釋放。血清白蛋白會(huì)導(dǎo)致機(jī)體血漿膠體滲透降低，使得血管內(nèi)水分跑到組織間隙內(nèi)，引起組織水腫。血腦屏障是血漿與腦細(xì)胞之間的屏障，當(dāng)患者受到嚴(yán)重腦損傷時(shí)，血腦屏障受到破壞會(huì)導(dǎo)致血清蛋白等大分子物質(zhì)也通過屏障進(jìn)入腦組織。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組腦脊液白蛋白、血腦屏障指數(shù)低于對(duì)照組，血清白蛋白高于對(duì)照組，且觀察組NSE、S100B 水平均低于對(duì)照組。表明缺血性腦卒中患者采用銀杏內(nèi)酯注射液治療可以改善血腦屏障功能，降低腦損傷情況。分析原因在于，銀杏內(nèi)酯具有活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)的功效，對(duì)于缺血性腦卒中患者的作用機(jī)制主要體現(xiàn)在以下幾方面：①銀杏內(nèi)酯注射液可以抑制血腦屏障降解酶的表達(dá)和激活，降低血腦屏障的通透性，減少腦脊液中蛋白質(zhì)含量，從而避免腦脊液被污染，保證神經(jīng)元存活環(huán)境動(dòng)態(tài)平衡[13]，促進(jìn)血腦屏障恢復(fù)，保證腦脊液對(duì)腦組織的營(yíng)養(yǎng)及保護(hù)作用；②該藥物可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增殖，加速新生血管生成，從而保證血腦屏障的完整性，并可發(fā)揮利尿作用，降低腦水腫形成，減小腦組織壓迫損傷[14]。銀杏內(nèi)脂注射液輔助尼莫地平等西藥治療可發(fā)揮協(xié)同作用，進(jìn)而改善缺血性腦卒中患者的腦脊液含量，降低腦組織損傷程度，促進(jìn)認(rèn)知能力恢復(fù)。

血小板活化和聚集是腦卒中發(fā)生與發(fā)展的重要病理機(jī)制。研究表明，血小板具有相互黏附的特點(diǎn)，患者若出現(xiàn)血栓前狀態(tài)或血栓性疾病，其體內(nèi)血小板聚集率會(huì)顯著增加，可反映血小板黏附聚集功能加強(qiáng)，從而影響止血功能[15]。由此可見，血小板聚集和黏附為腦卒中發(fā)生與發(fā)展的重要病理機(jī)制。本研究結(jié)果顯示，治療后2 組血小板黏附率和血小板聚集率均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，提示銀杏內(nèi)酯注射液可以抑制血小板聚集。有研究發(fā)現(xiàn)，銀杏內(nèi)酯成分中的銀杏內(nèi)酯B 生理活性最強(qiáng)，是一種強(qiáng)效血小板活化因子拮抗劑，可有效抑制血小板的聚集[16]。

綜上所述，銀杏內(nèi)酯注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療缺血性腦卒中可以改善患者血腦屏障功能，降低腦損傷，改善患者認(rèn)知功能，具有良好的安全性。