影像組學(xué)在腎細(xì)胞癌中的應(yīng)用進(jìn)展

李娜，陸建平，邊云

上海理工大學(xué)，上海 200433；*通信作者 陸建平 cjr.lujianping@vip.163.com；邊云 bianyun2012@foxmail.com

腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是一種常見的泌尿系腫瘤，主要病理類型有透明細(xì)胞癌（clear cell renal cellcarcinoma，ccRCC）、乳頭狀癌（chromophobe carcinoma，PRCC）及嫌色細(xì)胞癌（chromophobe carcinoma，chRCC），其中ccRCC最常見，預(yù)后較差。大多數(shù)腎臟腫瘤在檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)，而傳統(tǒng)影像學(xué)主要依賴影像科醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)，缺乏定量標(biāo)準(zhǔn)，因此腫瘤分類診斷的準(zhǔn)確度有限。RCC病理分型不同，惡性程度不同，預(yù)后及治療方案也不同，傳統(tǒng)影像學(xué)特征幾乎無法對(duì)上述指標(biāo)進(jìn)行預(yù)測(cè)。影像組學(xué)主要步驟包括數(shù)據(jù)收集、病灶勾畫、圖像預(yù)處理、圖像分割、特征提取和篩選、模型建立，可以從影像圖像中提取到肉眼無法觀測(cè)的圖像信息并量化以輔助醫(yī)師診斷[1-2]，以減少誤診、漏診，提高診斷的準(zhǔn)確性，為臨床決策提供有價(jià)值的信息。本文對(duì)影像組學(xué)在RCC中的鑒別診斷、分級(jí)、分型、預(yù)后和療效預(yù)測(cè)方面的相關(guān)研究及目前存在的困難和挑戰(zhàn)進(jìn)行綜述。

1 影像組學(xué)在RCC 中的診斷與鑒別診斷

1.1 RCC與乏脂肪血管平滑肌瘤（renal angiomyolipoma，AML） 盡管RCC 5年生存率有所提高，但總體死亡率在同一時(shí)期內(nèi)變化不明顯，表明較高的生存率可能反映了過度診斷，而不是生存獲益[3]。10%～30%的腎臟腫塊在切除后，病理診斷為良性病變。美國泌尿外科協(xié)會(huì)指南認(rèn)為，對(duì)T1a（＜4 cm）或T1b（4～7 cm）的腎臟腫瘤積極檢測(cè)是有效選擇。預(yù)測(cè)這些腎臟病變的組織學(xué)特征并通過影像學(xué)區(qū)分RCC與良性和惰性病變非常有臨床價(jià)值。在被切除的腎臟良性腫瘤中，AML較多見，其診斷主要通過內(nèi)部肉眼可見的脂肪信號(hào)，但其中無脂肪AML或乏脂肪AML影像學(xué)表現(xiàn)與ccRCC相似，常規(guī)影像學(xué)無法鑒別，易導(dǎo)致過度治療。Yang等[1]對(duì)平掃期、皮質(zhì)-髓質(zhì)期、腎實(shí)質(zhì)期和排泄期的CT圖像進(jìn)行分析，選取每一相病灶面積最大的平面勾畫感興趣區(qū)（ROI）并提取特征，發(fā)現(xiàn)從平掃期提取的影像組學(xué)特征建立的機(jī)器學(xué)習(xí)的分類模型診斷性能優(yōu)于其他三期圖像，可以準(zhǔn)確鑒別無脂肪AML和RCC。此外，與紋理特征相比，形狀特征和直方圖分析相關(guān)特征有更好的辨別能力。黃忠江等[2]使用三維ROI提取組學(xué)特征結(jié)合臨床因素建立綜合模型并繪制列線圖，鑒別腎乏脂肪AML和均質(zhì)性ccRCC，獲得了良好的鑒別能力，曲線下面積（AUC）為0.869。與二維ROI相比，三維ROI可以對(duì)腫瘤整體進(jìn)行分析，反映更多的腫瘤異質(zhì)性。但人工分割三維ROI費(fèi)時(shí)且復(fù)雜，尤其對(duì)于邊界不清的腫瘤，基于深度學(xué)習(xí)算法自動(dòng)分割腎腫瘤效果更佳。Matsumoto等[4]回顧2個(gè)機(jī)構(gòu)中經(jīng)組織學(xué)診斷為ccRCC或乏脂肪AML的小型實(shí)性腎腫瘤患者，開發(fā)驗(yàn)證了基于擴(kuò)散加權(quán)成像的放射組學(xué)模型區(qū)分乏脂肪AML和ccRCC，在訓(xùn)練集與驗(yàn)證集中的AUC分別為0.90和0.87，表明基于表觀擴(kuò)散系數(shù)圖譜的影像組學(xué)特征可能有助于區(qū)分ccRCC和乏脂肪AML，能為腎腫瘤提供診斷策略，需要在更大的人群中進(jìn)一步驗(yàn)證。肖寒等[5]在實(shí)質(zhì)期的CT圖像上勾畫病灶的3D ROI，得到腫瘤ROI后自動(dòng)往外擴(kuò)展2 mm得到瘤周ROI，建立腫瘤、瘤周和腫瘤結(jié)合瘤周3種模型，驗(yàn)證集中AUC分別為0.862、0.782和0.888，表明結(jié)合瘤周影像組學(xué)可以為診斷兩種疾病提供額外的信息。

1.2 其他鑒別診斷 絕大多數(shù)腎臟囊性病變?yōu)榱夹?，但小部分RCC也會(huì)表現(xiàn)為囊性，準(zhǔn)確地區(qū)分囊性腫塊的良惡性，有助于患者治療方式的選擇，減少不必要的治療。Miskin等[6]使用TexRAD軟件提取6個(gè)紋理特征，采用3種機(jī)器學(xué)習(xí)算法將囊性腎腫塊分為潛在惡性和良性兩組，AUC最高可達(dá)0.90，證實(shí)機(jī)器學(xué)習(xí)算法有助于提高腎臟囊性腫塊醫(yī)師間的診斷一致性與診斷準(zhǔn)確度。此外，chRCC與嗜酸細(xì)胞瘤具有相似的影像學(xué)特征，傳統(tǒng)的CT檢查鑒別存在困難。鮑遠(yuǎn)照等[7]發(fā)現(xiàn)基于增強(qiáng)CT影像組學(xué)是鑒別兩者可行且有潛力的方法，整合3期增強(qiáng)的影像組學(xué)模型的分類效能高于各期相模型，在驗(yàn)證集中AUC為0.84；但該研究是單中心回顧性研究，且樣本量較少，未來需要對(duì)前瞻大樣本病灶進(jìn)行多層面三維分析。總之，影像組學(xué)鑒別診斷RCC與各類腫瘤彌補(bǔ)了傳統(tǒng)影像學(xué)的不足，可輔助醫(yī)師提高診斷準(zhǔn)確度，但在廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐前還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

2 影像組學(xué)預(yù)測(cè)RCC 分型、分級(jí)

不同病理分型的RCC惡性程度不同，預(yù)后及治療方案也不同。經(jīng)皮穿刺活檢是目前診斷RCC類型和分級(jí)的主要方法，但具有侵襲性，并且可能引發(fā)出血和感染等并發(fā)癥，而且只能獲取腫瘤較小的一部分組織，很難反映腫瘤的異質(zhì)性。影像組學(xué)提供了一種非侵入性的方法進(jìn)行腫瘤分型、分級(jí)，對(duì)患者的診斷及治療具有很大價(jià)值。

2.1 分型 Wang等[8]發(fā)現(xiàn)多序列MRI上的影像組學(xué)特征有助于鑒別ccRCC、PRCC及chRCC。從增強(qiáng)T1WI序列的皮質(zhì)-髓質(zhì)期和實(shí)質(zhì)期中提取特征在區(qū)分ccRCC、chRCC和PRCC方面優(yōu)于平掃T2WI序列，該研究結(jié)果在影像組學(xué)的角度驗(yàn)證了ccRCC的異質(zhì)性大于chRCC和PRCC。鮑遠(yuǎn)照等[9]利用在CT皮髓期病灶最大層面軸位圖像勾畫并提取影像組學(xué)特征，建立三分類的預(yù)測(cè)模型用于鑒別ccRCC、chRCC及PRCC，在3組中AUC分別為0.87、0.70、0.89，具有較高的臨床價(jià)值；但該研究中chRCC的病例較其他兩組少，存在偏倚。Zhang等[10]開發(fā)了基于平掃期組、髓質(zhì)期組、實(shí)質(zhì)期組、排泄期及4期組5個(gè)不同CT階段的影像學(xué)特征區(qū)分3種最常見的RCC亞型的模型，發(fā)現(xiàn)4期組影像學(xué)特征模型包含有關(guān)腫瘤血流的完整信息并動(dòng)態(tài)反映腫瘤異質(zhì)性，提供了最佳預(yù)測(cè)值，區(qū)分ccRCC與非ccRCC、PRCC與非PRCC、chRCC與非chRCC的AUC分別為0.89、0.85和0.89。

2.2 分級(jí) WHO國際泌尿病理學(xué)會(huì)（ISUP）分級(jí)系統(tǒng)及Fuhrman分級(jí)系統(tǒng)是預(yù)測(cè)ccRCC預(yù)后的重要方法[11]，F(xiàn)uhrman I～I(xiàn)V亞組的10年生存率分別為81.0%、56.6%、30.1%和18.8%。Shu等[11]回顧性分析271例ccRCC，基于皮質(zhì)-髓質(zhì)期和實(shí)質(zhì)期CT圖像提取影像組學(xué)特征構(gòu)建的機(jī)器學(xué)習(xí)模型預(yù)估腎癌ISUP分級(jí)，在驗(yàn)證集和訓(xùn)練集中的AUC分別達(dá)0.901～0.968和0.957～0.978。王旭等[12]基于CT平掃圖像建立了ccRCC的WHO/ISUP分級(jí)預(yù)測(cè)模型，在訓(xùn)練組和測(cè)試組的AUC分別為0.933和0.875。柏永華等[13]提取CT髓質(zhì)期影像組學(xué)特征與篩選獲得的ccRCC分級(jí)相關(guān)的傳統(tǒng)影像特征結(jié)合，分別構(gòu)建傳統(tǒng)影像模型、影像組學(xué)模型及融合模型區(qū)分低、高級(jí)別RCC，結(jié)果顯示驗(yàn)證集中影像組學(xué)標(biāo)簽（AUC=0.809）優(yōu)于傳統(tǒng)影像模型（AUC=0.731）及融合模型（AUC=0.767），推測(cè)原因?yàn)閭鹘y(tǒng)影像學(xué)特征魯棒性差、主觀性大，使其成為構(gòu)建模型混雜因素，降低了模型預(yù)測(cè)值。Yi等[14]開發(fā)一種機(jī)器學(xué)習(xí)模型，整合傳統(tǒng)的影像學(xué)特征和紋理特征，以預(yù)測(cè)手術(shù)前ccRCC的ISUP等級(jí)，訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中AUC分別為0.92和0.91。Dwivedi等[15]發(fā)現(xiàn)結(jié)合T2WI和動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI的直方圖和紋理特征可以更好地預(yù)測(cè)腫瘤分級(jí)和壞死，并且優(yōu)于腫瘤大小。Cui等[16]發(fā)現(xiàn)基于MRI和CT的機(jī)器學(xué)習(xí)模型均可以鑒別高級(jí)別和低級(jí)別ccRCC，MRI和CT機(jī)器學(xué)習(xí)模型準(zhǔn)確度分別為0.64～0.74和0.61～0.69。此外，與單序列或單相圖像相比，基于全序列MRI和多相CT圖像的分類器準(zhǔn)確度顯著增加。Wang等[17]納入4家醫(yī)院數(shù)據(jù)，基于CT圖像構(gòu)建的WHO/ISUP病理分級(jí)預(yù)測(cè)模型在多個(gè)數(shù)據(jù)集中均具有較好的性能。訓(xùn)練集和獨(dú)立的外部驗(yàn)證集的AUC分別為0.89和0.81，但該研究預(yù)測(cè)模型僅限于區(qū)分高、低級(jí)別ccRCC，識(shí)別RCC的惡性腫瘤有待今后進(jìn)一步研究。

3 影像基因組學(xué)在RCC 中應(yīng)用

影像基因組學(xué)是一個(gè)全新的領(lǐng)域，用于研究疾病的影像和遺傳模式的潛在關(guān)聯(lián)，目的是在無創(chuàng)條件下獲得預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)，以便進(jìn)行預(yù)后和最佳治療評(píng)估?；贑T和MRI的紋理分析為開發(fā)組織病理學(xué)亞型、預(yù)后和治療反應(yīng)的無創(chuàng)成像生物標(biāo)志物提供了可能。相關(guān)研究表明RCC腫瘤高分級(jí)和預(yù)后差與BAP1缺失或突變相關(guān)[18-19]，該突變的成像生物標(biāo)記可能有助于預(yù)測(cè)患者的預(yù)后和風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)。Kocak等[20]構(gòu)建的基于平掃CT的機(jī)器學(xué)習(xí)模型用于預(yù)測(cè)具有BAP1突變的ccRCC，敏感度、特異度和準(zhǔn)確度分別為0.904、0.788和0.810；對(duì)于無BAP1突變的ccRCC，敏感度、特異度和準(zhǔn)確度分別為0.788、0.904和0.891。Li等[21]發(fā)現(xiàn)大多數(shù)區(qū)分RCC亞型的CT特征與關(guān)鍵的RCC驅(qū)動(dòng)基因VHL突變相關(guān)，可能是影像學(xué)特征的分子基礎(chǔ)。Jiao等[22]基于增強(qiáng)CT建立放射組學(xué)RCC術(shù)前預(yù)測(cè)模型，可預(yù)測(cè)IL-23表達(dá)水平。Lin等[23]從RCC患者的術(shù)前CT圖像中提取ccRCC的定量影像組學(xué)特征，通過共識(shí)聚類，將患者分為3種具有不同臨床病理學(xué)特征和預(yù)后的ccRCC組學(xué)亞型，可以幫助辨別基因組改變和非侵入性分層ccRCC患者，4個(gè)基因（VHL、MUC16、FBN2和FLG）在這些放射亞型中具有不同的突變頻率。

4 影像組學(xué)預(yù)測(cè)RCC 的預(yù)后

在臨床決策過程中，預(yù)后預(yù)測(cè)起關(guān)鍵作用。多數(shù)研究證明影像組學(xué)分析在生存分析和預(yù)測(cè)治療結(jié)果方面存在巨大潛力。Choi等[24]研究表明，使用術(shù)前MRI和臨床變量的手動(dòng)優(yōu)化影像組學(xué)模型在術(shù)前預(yù)測(cè)ccRCC的SSIGN評(píng)分（腫瘤分期、大小、等級(jí)和壞死評(píng)分）實(shí)現(xiàn)了良好性能，AUC為0.81，有望成為一種預(yù)后工具，可與診斷標(biāo)志物結(jié)合使用。Khodabakhshi等[25]研究顯示除重要的臨床特征（如腫瘤異質(zhì)性和腫瘤等級(jí)）外，影像學(xué)生物標(biāo)志物（如腫瘤平坦度、面積密度和中位強(qiáng)度）與RCC患者的總生存時(shí)間顯著相關(guān)。Tang等[26]研究結(jié)果表明，從CT腎實(shí)質(zhì)期獲得的影像組學(xué)特征在預(yù)測(cè)總生存時(shí)間和無病生存期方面具有良好的預(yù)后能力，來自皮質(zhì)-髓質(zhì)或未增強(qiáng)階段特征的預(yù)后價(jià)值相對(duì)較差；此外，結(jié)合影像組學(xué)和mRNA數(shù)據(jù)的放射轉(zhuǎn)錄組學(xué)模型在預(yù)后評(píng)估中具有更高的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度，預(yù)測(cè)總生存時(shí)間和無病生存期的一致性指數(shù)分別為0.927和0.870。Ming等[27]整合影像組學(xué)特征、臨床病理因素和術(shù)前CT特征的列線圖評(píng)估ccRCC預(yù)后，在評(píng)估個(gè)體化無病生存期和總生存時(shí)間方面與其他模型相比具有優(yōu)越的性能。

5 影像組學(xué)對(duì)RCC 療效評(píng)估

癌癥治療的早期反應(yīng)評(píng)估對(duì)后續(xù)治療方式的選擇非常重要，而在治療方案后期進(jìn)行治療反應(yīng)評(píng)估，可能導(dǎo)致許多患者出現(xiàn)過度治療或無效治療。Smith等[28]開發(fā)了一種從CT圖像中直接量化血管腫瘤負(fù)荷的新算法，將患者分為應(yīng)答組和無應(yīng)答組，每例患者的無進(jìn)展生存期均顯著不同，在接受舒尼替尼治療的轉(zhuǎn)移性RCC患者中顯示出良好的觀察者間一致性，可以預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移性RCC患者對(duì)抗血管生成治療的腫瘤反應(yīng)。Zhao等[29]發(fā)現(xiàn)使用術(shù)前CT中原發(fā)腫瘤的影像組學(xué)特征可以預(yù)測(cè)ccRCC患者手術(shù)切除后的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Yang等[30]研究表明基于影像組學(xué)的腫瘤異質(zhì)性可以預(yù)測(cè)局限性ccRCC患者腫瘤復(fù)發(fā)，并為局部ccRCC患者的現(xiàn)有預(yù)后模型增加增量價(jià)值。將基于放射組學(xué)的腫瘤異質(zhì)性納入ccRCC預(yù)后模型可能為更好地監(jiān)測(cè)和輔助臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供機(jī)會(huì)。Bai等[31]研究表明來自多參數(shù)MRI影像組學(xué)特征與ccRCC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)，訓(xùn)練集、內(nèi)部驗(yàn)證集、外部驗(yàn)證集的AUC分別為0.914、0.854和0.816。Khene等[32]基于一組接受納武單抗治療的mRCC患者的臨床和影像學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析建模區(qū)分非響應(yīng)者/響應(yīng)者，結(jié)果表明，治療前成像的放射組學(xué)可以準(zhǔn)確地識(shí)別接受納武單抗治療的反應(yīng)者，最佳模型可以預(yù)測(cè)超過90%患者的反應(yīng)。

6 小結(jié)

影像組學(xué)在RCC中越來越廣泛應(yīng)用，目前主要用于鑒別腫瘤的良惡性、預(yù)測(cè)惡性腫瘤分型、分級(jí)、進(jìn)行腫瘤預(yù)后和療效評(píng)估等。然而，將這些研究成果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用仍然具有挑戰(zhàn)性。目前研究的局限性及不足主要有以下幾點(diǎn)：①既往研究大多為回顧性研究，訓(xùn)練集中的診斷準(zhǔn)確度通常會(huì)高估，需要進(jìn)行前瞻性外部驗(yàn)證。②從圖像中可重復(fù)提取影像組學(xué)特征較難實(shí)現(xiàn)，現(xiàn)有的研究設(shè)計(jì)、組學(xué)研究方法和提取的紋理特征使比較任何兩種技術(shù)并進(jìn)行定量分析變得困難。通過在分割變異性方面具有魯棒性的特征構(gòu)建影像組學(xué)模型用于未來的研究，有助于產(chǎn)生更可重復(fù)和更廣泛適用的影像學(xué)模型。③目前發(fā)表的基于MRI的RCC組學(xué)研究相對(duì)較少，其具有更多的參數(shù)則能為評(píng)估腎臟腫瘤提供更多信息。近年來，人工智能的最新進(jìn)展，特別是在機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)方面，加速了腎臟疾病影像學(xué)的發(fā)展，今后應(yīng)結(jié)合影像組學(xué)與遺傳、基因、病理等學(xué)科的聯(lián)系，更好地評(píng)估和預(yù)測(cè)惡性腫瘤的預(yù)后，為臨床治療方案的制訂和選擇提供幫助，從而實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)診療。