藤類藥物治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展

劉振昆 楊玉濤 陳菲菲 劉威 肖露露 冷德勤 黃穎△

(1.貴州中醫(yī)藥大學(xué),貴州 貴陽 550002;2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院,貴州 貴陽 550003)

目前RA的發(fā)病機(jī)制尚不明確,故尚無根治的方法。規(guī)范的藥物治療可以幫助患者實(shí)現(xiàn)臨床緩解。中醫(yī)將RA歸屬于“痹癥”范疇,又有稱“歷節(jié)”、“白虎風(fēng)”等?！端貑枴け哉撈逢P(guān)于痹癥的記載,是中醫(yī)治療痹證的先驅(qū),亦是后世治療痹癥的奠基[1]?，F(xiàn)代名老中醫(yī)藥專家焦樹德教授通過對古典醫(yī)籍的研究,結(jié)合在長期的臨床實(shí)踐,提出“尪痹”這一病名。藤類中藥是傳統(tǒng)中藥的重要組成部分,隨著分子生物學(xué)的逐漸發(fā)展,藤類藥及藤類制劑成為近年來在臨床及實(shí)驗(yàn)研究中的熱門藥物,基于現(xiàn)代藥理研究,已證明藤類藥物具有抗炎、止痛、調(diào)控免疫等治療作用,具有無不良反應(yīng)或不良反應(yīng)小的優(yōu)勢。本文旨在闡述藤類藥治療RA的研究進(jìn)展。

1 藤類藥物治療RA的理論依據(jù)

痹癥之本是人體正氣不足,氣血虧虛,營衛(wèi)、臟腑失調(diào),其標(biāo)為風(fēng)寒濕等外邪乘虛而入所致,阻礙肢體經(jīng)脈氣血正常運(yùn)行,久痹痰濕瘀血內(nèi)生,氣血不榮不暢,其臨床表現(xiàn)以肢體肌肉關(guān)節(jié)腫痛、屈伸不利,甚則關(guān)節(jié)變形為主要特征。《素問·痹論篇》記載:“風(fēng)寒濕三氣雜至,合而為痹也。其風(fēng)氣勝者為行痹,寒氣勝者為痛痹,濕氣勝者為著痹也”。文中強(qiáng)調(diào)了痹癥的發(fā)生與營衛(wèi)運(yùn)行失常,與風(fēng)寒濕氣雜合,發(fā)而為痹。行痹主要為風(fēng)邪所乘,表現(xiàn)為關(guān)節(jié)游走性疼痛。痛痹以寒邪為勝,寒為陰邪,其性收引凝滯,氣血不通,不通則痛,表現(xiàn)為關(guān)節(jié)冷痛,痛無定處,遇寒加重,得熱則減。著痹主因濕邪,其性黏滯,氣血難行,表現(xiàn)為關(guān)節(jié)重著疼痛,痛有定處,關(guān)節(jié)屈伸不利。痹癥病機(jī)復(fù)雜,常常兩邪、三邪合而為病,兩邪合并時又有一邪偏重的表現(xiàn)。外感邪氣是痹癥的外在因素,但是痹癥的外邪不僅只有風(fēng)寒濕三邪,熱邪也會導(dǎo)致痹癥的發(fā)生,常與濕邪為伍合為濕熱?！端貑枴に臅r刺逆從論》指出:“厥陰有余病陰痹,不足病生熱痹?！睆?qiáng)調(diào)人體存在不同的先天條件,體質(zhì)各有偏頗,感受病邪性質(zhì)也有所不同。素體陽盛者,易感濕熱;風(fēng)寒濕邪入里化熱,或病久不愈郁而為熱。溫病學(xué)派吳鞠通在《溫病條辨》中呈現(xiàn)了濕熱痹的表現(xiàn),色灰目黃,主濕中生熱;寒戰(zhàn)熱熾,提示病位在經(jīng)絡(luò);骨骱煩疼,知其為痹癥。不宜只用治濕熱之藥,還需循經(jīng)入絡(luò)。明代《證治準(zhǔn)繩》亦云:“痹病有風(fēng)、有濕、有寒、有熱……皆標(biāo)也,腎虛其本也”,提出了腎虛是痹證的發(fā)病之本。痹證是骨與關(guān)節(jié)的病變,腎主骨生髓,腎虛則骨弱而關(guān)節(jié)不堅,易感寒濕毒邪而致邪氣郁滯,痹阻關(guān)節(jié),深入經(jīng)遂,久則邪氣郁結(jié),關(guān)節(jié)腫痛、變形。貴州因其獨(dú)特的地理環(huán)境,藤類藥物資源豐富,貴州苗族同胞常運(yùn)用藤類藥物治療痹癥。《本草綱目》總結(jié)藤類藥物的功效:“藤類藥物以其輕靈,易通利關(guān)節(jié)而達(dá)四肢?！敝嗅t(yī)善取象比類,藤類藥物外形蔓延纏繞,形似人體經(jīng)絡(luò)網(wǎng)絡(luò)全身,與關(guān)節(jié)經(jīng)絡(luò)同氣相求,善祛風(fēng)除濕、疏通經(jīng)絡(luò),多能通經(jīng)入絡(luò)[2]。藤類藥的應(yīng)用體現(xiàn)了中醫(yī)絡(luò)病證治特色,也體現(xiàn)了“久病入絡(luò)”的思想以及絡(luò)病以通為用的治療原則。大多數(shù)藤類藥物善治風(fēng)濕,一些可溫經(jīng)散寒,一些可清熱解毒,然均有祛風(fēng)除濕、活血化淤、通絡(luò)止痛等功效。藤類藥物的藥性與藥效之間存在一定的聯(lián)系,藤類中藥以溫性居多,味苦、辛居多,苦善燥濕,辛能行散。因此,臨證選用藤類藥時,還需將藥性與相應(yīng)的證型結(jié)合,充分最大程度發(fā)揮其療效。

2 藤類藥物治療RA的相關(guān)臨床研究

藤類藥物治療RA具有代表性的藥物為雷公藤。雷公藤在RA治療中具有抗炎、抑制細(xì)胞級體液免疫、抗細(xì)胞增殖等多種生物活性,雷公藤單藥、復(fù)方及其衍生物是治療RA最常用的植物藥。管詠梅[3]等分析總結(jié)雷公藤中藥配伍規(guī)律,內(nèi)服時多配伍甘草、補(bǔ)虛類中藥,外用時配伍乳香、沒藥等活血化瘀藥。雷公藤藥酒口服及外敷加中頻治療,使雷公藤直接作用于局部關(guān)節(jié),在發(fā)揮藥效的同時減少了雷公藤的副毒作用。廖子鴻等[4]的研究結(jié)果顯示,與單純使用MTX組相比,兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用可增強(qiáng)藥物抗炎活性和免疫抑制作用,患者晨僵癥狀、疼痛評分改善更顯著,這與王萍[5]等人的臨床研究結(jié)果一致。雷公藤多苷聯(lián)合來氟米特治療RA不僅可以緩解臨床癥狀,降低急性期炎癥指標(biāo),且不增加胃腸道反應(yīng)、肝功能異常等不良反應(yīng)發(fā)生率[6]。黑骨藤是常用于治療RA較為成熟的藤類藥物。曹彩金等[7]采用黑骨藤追風(fēng)活絡(luò)膠囊聯(lián)合MTX治療RA,與MTX單藥治療比較,可更有效降低患者DAS28評分及IL-1β、IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子。劉卓楓等[8]通過回顧性研究,根據(jù)最小絕對收縮選擇算子(LASSO)回歸法及ROC曲線分析黑骨藤追風(fēng)活絡(luò)膠囊聯(lián)合枸櫞酸托法替布治療寒痹證RA的療效相關(guān)影響因素,構(gòu)建了短期療效預(yù)測模型。徐暉等[9]運(yùn)用以黑骨藤為主藥的金烏健骨膠囊治療寒濕痹阻型RA患者,取得良好的臨床療效及安全性,與來氟米特聯(lián)用可起到減毒增效的作用。青風(fēng)藤及其復(fù)方制劑用于痹癥的治療歷史悠久。王英等[10]用正清風(fēng)痛寧注射液穴位注射治療RA,總有效率為92.0%。何海洲等[11]運(yùn)用含青風(fēng)藤的復(fù)方聯(lián)合西藥治療RA,療效優(yōu)于單用西藥治療,體現(xiàn)了中西醫(yī)結(jié)合治療RA優(yōu)勢互補(bǔ)的特色。此外青風(fēng)藤還可用于腫痛關(guān)節(jié)的外敷,胡竹芳等[12]將二烏清風(fēng)藤雞血藤調(diào)成散劑外敷于RA患者受累關(guān)節(jié),可顯著減輕關(guān)節(jié)腫脹、縮短晨僵時間,降低VAS評分,且安全,經(jīng)濟(jì)。此外,其他藤類藥物也常用于RA的治療中,宋萬雄[13]采用桑枝、雞血藤、天仙藤等多種藤類藥物配合蟲類藥全蝎、蜈蚣治療RA,患者關(guān)節(jié)腫痛明顯改善。林昌松教授在多年的實(shí)踐中發(fā)現(xiàn),南蛇藤具有較好的祛風(fēng)濕、活血消腫功效,其可能的作用機(jī)制為NF-κB、NO、IL-1等炎癥介質(zhì)[14]。張炳厚教授認(rèn)為藤類藥可起到治病及引經(jīng)的雙重作用,對于肢體癥狀重者,重用五皮五藤飲中的藤類藥,忍冬藤、絡(luò)石藤等善清熱通絡(luò),雞血藤善養(yǎng)血通路[15]。孟鳳仙教授自擬忍冬藤、桑枝、蛇莓等藥物組成經(jīng)驗(yàn)方“藤莓湯”,治療痰瘀痹阻,熱毒熾盛,通過臨床觀察,該方可明顯改善RA活動期關(guān)節(jié)紅腫、脹痛等癥狀,降低血清血沉、C反應(yīng)蛋白、類風(fēng)濕因子水平,并在動物實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)[16]。

3 藤類藥物治療RA的實(shí)驗(yàn)研究

趙太平等[17]研究報道雷公藤多苷對大鼠關(guān)節(jié)具有保護(hù)作用,通過觀察膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(CIA)大鼠踝關(guān)節(jié)組織病理切片和大鼠關(guān)節(jié)X線,發(fā)現(xiàn)雷公藤治療組大鼠滑膜增生減少,骨侵蝕不顯,提示雷公藤多苷其抗風(fēng)濕的機(jī)制可能是促進(jìn)滑膜細(xì)胞凋亡,抑制炎性因子的過表達(dá),達(dá)到減緩骨破壞的目的。相關(guān)研究[18]表明,雷公藤生品和萊菔子炮制品可以通過調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié)顯著增加CIA大鼠CD4+細(xì)胞數(shù)量,降低CD8+細(xì)胞表達(dá),維持CD4+/CD8+平衡,同時抑制NF-κB信號通路,下調(diào)血清炎性細(xì)胞因子活性。Y.Ling等[19]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)篩選出雷公藤的主要活性成分山奈酚,并通過培養(yǎng)成纖維樣滑膜細(xì)胞進(jìn)行驗(yàn)證,證實(shí)山奈酚是雷公藤抗成纖維樣滑膜細(xì)胞和TNF信號通路的有效成分,并參與調(diào)控AKT1、JUN、CASP3、TNFR1、TNFR2、IL-6、TNF-α的表達(dá),山奈酚用于RA的治療,可避免雷公藤的生殖毒性,具有良好的臨床研究前景。秦晴等[20]研究發(fā)現(xiàn)海風(fēng)藤正丁醇提取物能有效的調(diào)控CIA大鼠關(guān)節(jié)滑膜組織中NF-κB、IκB和IκK的表達(dá),說明其抗炎作用可能是通過調(diào)節(jié)NF-κB通路相關(guān)蛋白水平表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。青風(fēng)藤中的青藤堿具有顯著的抗炎鎮(zhèn)痛等作用,黃春桃[21]等將厚藤水提物干預(yù)風(fēng)濕寒、熱痹證大鼠模型,發(fā)現(xiàn)其具有一定的抗炎作用,其機(jī)制可能與下調(diào)大鼠血清IL-1β、前列腺素(PG)E2表達(dá),改善關(guān)節(jié)軟骨損傷有關(guān)。槌果藤是維吾爾醫(yī)學(xué)常用于RA治療的維藥,槌果藤可有效地降低佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠血清TNF-α、免疫細(xì)胞間黏附分子的變化水平,滑膜組織中淋巴細(xì)胞浸潤明顯改善,軟骨破壞減輕[22]。王博等[23]研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方黑骨藤有效成分能通過糾正CIA大鼠紊亂的腸道菌群,調(diào)節(jié)免疫失衡,從而發(fā)揮治療RA的作用。黑骨藤追風(fēng)活絡(luò)膠囊能通過調(diào)節(jié)PI3K/AKT/HIF-1α軸,下調(diào)下游蛋白p-PI3K、p-AKT、HIF-1α、Bcl-2,上調(diào)Bax蛋白,促進(jìn)滑膜細(xì)胞凋亡,同時調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞及Th17/Treg細(xì)胞,抑制炎癥反應(yīng)。X.M.Yao等[24]研究發(fā)現(xiàn)苗藥五藤膏可能通過調(diào)節(jié)分化改善CIA動物217/Treg細(xì)胞的失衡,從而減輕關(guān)節(jié)炎癥和骨破壞。D.Lu等[25]研究發(fā)現(xiàn),含黑骨藤、青風(fēng)藤的苗藥金烏健骨湯可通過抑制IL33-ST2信號活化,下調(diào)炎性細(xì)胞因子水平而發(fā)揮抗RA滑膜細(xì)胞增殖及抗炎作用。

4 結(jié) 語

綜上所述,藤類藥治療RA具有一定臨床療效,其作用主要通過介導(dǎo)機(jī)體免疫應(yīng)答,調(diào)節(jié)細(xì)胞因子表達(dá),抗新生血管形成,抑制滑膜細(xì)胞增生,延緩關(guān)節(jié)骨破壞,從而達(dá)到治療和緩解RA的目的。我國中藥民族藥資源豐富,但因劑型、質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)、療效評價等不統(tǒng)一,限制了其發(fā)展,若能夠在臨床及基礎(chǔ)方面進(jìn)行深入挖掘,從藤類藥物中尋找更加安全有效的RA治療藥物,具有非常廣闊的應(yīng)用前景。