達(dá)貝預(yù)防原發(fā)性腎病綜合征血栓并發(fā)癥的臨床研究

程冕　王寧燕　巢永勝

【摘要】? ? 目的? ?觀察阿戈托班（達(dá)貝）預(yù)防原發(fā)性腎病綜合征（NS）血栓并發(fā)癥的臨床效果。方法? ? 選擇2016年8月—2019年8月在聯(lián)勤保障部隊(duì)第902醫(yī)院診治的原發(fā)性NS患者58例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為齊征組以及達(dá)貝組，每組29例，2組分別在一般治療的基礎(chǔ)上加用低分子肝素治療和阿戈托班治療。療程結(jié)束后觀察2組患者的凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）和血栓并發(fā)癥發(fā)生率。結(jié)果? ? 齊征組治療3個(gè)月后的PT、APTT低于達(dá)貝組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。齊征組3個(gè)月內(nèi)血栓并發(fā)癥發(fā)生率高于達(dá)貝組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論? ? 低分子肝素和阿戈托班都可以減少原發(fā)性腎病綜合征患者下肢深靜脈發(fā)生血栓的概率，但阿戈托班的臨床效果更佳。

【關(guān)鍵詞】? 原發(fā)性腎病綜合征；達(dá)貝；下肢深靜脈血栓；預(yù)防效果

中圖分類號(hào)：R453? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1672-1721（2023）02-0145-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.02.047

腎病綜合征是一組以大量蛋白尿（>3.5 g/d）、低白蛋白血癥（<30 g/L）、水腫和（或）高脂血癥為特點(diǎn)的臨床綜合征，原發(fā)性腎病綜合征（NS）是腎病綜合征中的一類，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中屬于“水腫”范疇。NS常見的并發(fā)癥包括感染、血栓、栓塞、急性腎損傷、蛋白質(zhì)及脂肪代謝紊亂，血栓最為常見，成人腎病綜合征的血栓發(fā)生率為10%～40%。有靜脈血栓栓塞癥（主要包括下肢深靜脈血栓、腎靜脈血栓）和肺動(dòng)脈栓塞。腎靜脈血栓的形成可進(jìn)一步加重腎臟損害，使病情惡化。下肢深靜脈血栓最為常見，如處理不及時(shí)、不恰當(dāng)，可能會(huì)引起肺栓塞，導(dǎo)致暈厥、呼吸困難甚至死亡等嚴(yán)重后果[1]。本研究選擇58例原發(fā)性NS患者，分別應(yīng)用低分子肝素和阿戈托班（達(dá)貝）治療，觀察血栓并發(fā)癥發(fā)生率，匯報(bào)如下。

1? ? 資料與方法

1.1? ? 一般資料? ? 選取2016年8月—2019年8月在聯(lián)勤保障部隊(duì)第902醫(yī)院診治的58例原發(fā)性NS患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為齊征組以及達(dá)貝組。齊征組29例，男18例，女11例，年齡最大78歲，最小44歲，平均年齡（63.3±5.4）歲，病程3～8年，平均（5.3±1.2）年；達(dá)貝組29例，男18例，女11例，年齡最大79歲，最小45歲，平均年齡（61.6±4.8）歲，病程2.5～7年，平均（4.9±1.4）年。納入標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性腎病綜合征患者，對(duì)此次研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料不完整，繼發(fā)性腎病綜合征，合并其他嚴(yán)重全身性疾病的患者。2組性別、年齡、病程等一般資料比較無顯著差異（P>0.05）。

1.2? ? 方法

1.2.1? ? 常規(guī)治療? ? 予以低鹽優(yōu)質(zhì)蛋白飲食、醋酸潑尼松（安徽金太陽生化藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字2H6414380）60 mg，1次/d，雙嘧達(dá)莫（亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H14020968）50 mg，3次/d，鹽酸貝那普利片（洛汀新，北京諾華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030514）10 mg，1次/d。

1.2.2? ? 齊征組? ? 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加用低分子肝素鈉注射液（齊征，齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字00H920007）治療，5 000 U，皮下注射，1次/12 h，連續(xù)使用10 d。

1.2.3? ? 達(dá)貝組? ? 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加用阿戈托班注射液（達(dá)貝，天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20050918）20 mg，靜滴，1次/d，連續(xù)使用10 d[2]。

1.3? ? 觀察指標(biāo)? ? 觀察2組患者治療3個(gè)月后的凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT），統(tǒng)計(jì)靜脈血栓并發(fā)癥發(fā)生率。

1.4? ? 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法? ? 計(jì)量資料行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料行χ²檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? ? 結(jié)果

齊征組治療3個(gè)月后的PT、APTT低于達(dá)貝組，血栓并發(fā)癥發(fā)生率高于達(dá)貝組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

3? ? 討論

腎病綜合征靜脈血栓發(fā)病率報(bào)道不一，深靜脈血栓約15%、肺靜脈栓塞約10%～30%。腎病綜合征的高凝狀態(tài)被認(rèn)為是由于腎小球抗凝物質(zhì)（抗凝血酶Ⅲ）丟失、肝臟促凝血物質(zhì)合成增加（纖維蛋白原、因子Ⅴ、因子Ⅷ）、血小板活化和聚集性增加、纖溶活性降低和腎臟局部凝血激活所導(dǎo)致。

原發(fā)性腎病綜合征預(yù)防性抗凝藥物常采用肝素、低分子肝素皮下注射以及口服華法林。普通肝素治療劑量個(gè)體差異較大，使用時(shí)必須監(jiān)測凝血功能，一般采用靜脈持續(xù)給藥，起始劑量為80～100 U/kg靜脈推注，之后以10～20 U/（kg·h）靜脈泵入，以后每4～6 h根據(jù)APTT再作調(diào)整，使國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）保持在1.5～2.5。普通肝素可引起血小板減少癥（HIT），在使用的第3～6天應(yīng)復(fù)查血小板計(jì)數(shù)，HIT診斷一旦成立應(yīng)停用普通肝素。低分子肝素出血性副作用小，HIT發(fā)生率低于普通肝素，使用時(shí)大多數(shù)患者無需監(jiān)測凝血功能，臨床按體質(zhì)量給藥，每次100 U/kg，1次/12 h，皮下注射。但是低分子肝素有較長的半衰期，可能會(huì)增加抗凝治療的出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其是血小板減少的患者，且低分子肝素有可能刺激機(jī)體免疫反應(yīng)，誘發(fā)血小板減少癥，使其應(yīng)用受到了一定的限制[3]。間接Ⅹa因子抑制劑（如磺達(dá)肝癸鈉）：治療劑量個(gè)體差異小，1次/d，無需監(jiān)測凝血功能，對(duì)腎功能影響小于低分子肝素。維生素K拮抗劑（如華法林）：是長期抗凝治療的主要口服藥物，效果評(píng)估需監(jiān)測INR，治療劑量范圍窄，個(gè)體差異大，藥效易受多種食物和藥物影響。治療首日常與低分子肝素或普通肝素聯(lián)合使用，建議劑量2.5～6.0 mg/d，2～3 d后開始測定INR，當(dāng)INR穩(wěn)定在2.0～3.0并持續(xù)24 h后停低分子肝素或普通肝素，繼續(xù)華法林治療。阿戈托班是一種短效的凝血酶抑制劑，直接作用于凝血酶發(fā)揮抗凝作用。該藥于20世紀(jì)80年代初首次在日本上市，用于臨床治療周圍動(dòng)脈閉塞性疾病，是新型抗凝藥的代表。直接凝血酶抑制劑作用更趨于單靶點(diǎn)，可選擇性地與凝血酶活性位點(diǎn)結(jié)合而抑制凝血酶活性，具有抗凝作用強(qiáng)、特異性高、臨床使用更加方便安全的特點(diǎn)。直接凝血酶抑制劑已成為對(duì)抗靜脈血栓和心血管事件的一線選擇，在臨床治療血栓類疾病中具有重要意義[4]。

研究顯示，阿戈托班具有多種藥理作用，且不會(huì)延長出血時(shí)間，不影響血小板功能與數(shù)量，其半衰期短，停藥后APTT 可快速恢復(fù)。阿戈托班主要在肝臟代謝，腎功能不全的患者使用時(shí)無需特別調(diào)整藥量，對(duì)于原發(fā)性腎病綜合征患者十分適合[5]。直接凝血酶抑制作用：直接凝血酶抑制劑的作用不依賴于體內(nèi)的抗凝血酶，直接與凝血酶結(jié)合和滅活，分為二價(jià)抑制劑和一價(jià)抑制劑。阿戈托班是一價(jià)抑制劑的代表藥物，具可逆性，能有效抑制纖維蛋白形成，血小板聚集，凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅻ和蛋白C的活性。阿戈托班不抑制其他絲氨酸蛋白酶，既能抑制游離的凝血酶，又能抑制與血凝塊結(jié)合的凝血酶，與APTT或者活化凝血時(shí)間（ACT）相關(guān)性良好。阿戈托班的臨床藥理學(xué)特性提供了最小的出血風(fēng)險(xiǎn)、非常迅速的抗血栓療效、可預(yù)測的劑量反應(yīng)以及停止用藥后凝血系統(tǒng)迅速恢復(fù)到基線的可能性。抑制血栓形成及改善血管內(nèi)皮功能作用：阿戈托班直接作用于凝血酶發(fā)揮抗凝作用，隨著臨床的廣泛應(yīng)用，近年來研究發(fā)現(xiàn)，阿戈托班還通過對(duì)凝血酶的抑制作用下調(diào)各種炎癥和血栓細(xì)胞因子。有研究發(fā)現(xiàn)，在肺血管床中血栓形成與炎癥反應(yīng)有關(guān)，阿戈托班可以下調(diào)導(dǎo)致炎癥和血栓形成的細(xì)胞因子水平，推測其能抑制血栓形成。研究顯示[6]，阿戈托班的抗炎和改善血管內(nèi)皮功能為除抗凝外的作用機(jī)制。其他作用：在糖尿病心肌病大鼠模型中，0.3，1.0 mg/kg阿戈托班治療4周后，降低了大鼠血糖和膽固醇水平，通過改善收縮和舒張功能緩解心室功能障礙，減少了心肌纖維化，并減少細(xì)胞凋亡，表明阿戈托班具有顯著的抗纖維化、抗炎和抗凋亡潛力。此外，Asanuma等為闡明凝血酶抑制劑阿戈托班對(duì)乳腺癌細(xì)胞骨轉(zhuǎn)移的療效，考察了凝血酶和阿戈托班（腹腔注射給藥，每天9 mg/kg，連續(xù)28 d）治療后組織因子（TF）活化和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）分泌情況，結(jié)果顯示凝血酶不僅可增強(qiáng)VEGF分泌，而且對(duì)TF的再表達(dá)具有正反饋機(jī)制。這些結(jié)果表明，抑制凝血酶對(duì)抑制腫瘤轉(zhuǎn)移可能有重要價(jià)值。Yeh等在阿戈托班對(duì)凝血酶外切酶功能調(diào)節(jié)作用的研究中，不僅強(qiáng)調(diào)了凝血酶變構(gòu)的功能效應(yīng)，而且發(fā)現(xiàn)單個(gè)活性位點(diǎn)定向的凝血酶抑制劑獨(dú)特地調(diào)節(jié)胞外功能，從而確定了潛在的新的作用機(jī)制。近年來，有研究還證明了阿戈托班的非凝血酶抑制作用，如擴(kuò)張血管和改善微循環(huán)，及潛在的抗病毒活性等。在一項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，與安慰劑組相比，持續(xù)輸注阿戈托班[5 μg/（kg·min），持續(xù)60 min，治療2周]可以提高周圍動(dòng)脈梗阻性疾病患者的血漿一氧化氮和亞硝酰血紅蛋白水平，從而改善微循環(huán)。在另一項(xiàng)動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)，在病毒攻擊后立即注射阿戈托班可保護(hù)小鼠免受人類偏肺病毒感染，并顯著降低病死率和病毒載量，小鼠體質(zhì)量減輕和肺部炎癥癥狀減弱[7]。

當(dāng)前阿戈托班在臨床實(shí)踐中得到多個(gè)學(xué)科的廣泛應(yīng)用，在腎內(nèi)科主要用于腎臟替代治療中，腎臟替代治療（RRT）是治療多種原因所致急性、慢性腎功能衰竭的主要方法，2012年3月，改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）發(fā)布的《KDIGO急性腎損傷臨床實(shí)踐指南》提出，急性腎損傷（AKI）的腎臟替代治療抗凝方案中，HIT患者須停用所有肝素制劑，推薦使用直接凝血酶抑制劑（如阿戈托班）或Xa因子抑制劑（如達(dá)那肝素或磺達(dá)肝素），不推薦其他抗凝藥物或不用抗凝藥物（1A證據(jù)）。無嚴(yán)重肝功能衰竭的HIT患者，RRT期間建議使用阿戈托班，不建議使用其他凝血酶抑制劑或Xa因子抑制劑（2C證據(jù)）。Klingele等評(píng)價(jià)了阿戈托班在心臟手術(shù)后早期持續(xù)RRT中作為抗凝劑的應(yīng)用，將94例患者分為3組，接受阿戈托班治療的患者組，阿戈托班初始劑量為0.25 mg/（kg·min），后續(xù)劑量按體外回路內(nèi)測定的APTT（60～90 s）滴定，并與普通肝素在出血并發(fā)癥和抗凝效果方面進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示阿戈托班對(duì)心臟術(shù)后持續(xù)RRT患者有良好的抗凝作用。我國心臟外科圍術(shù)期連續(xù)性腎臟替代治療專家共識(shí)的推薦意見也指出，對(duì)于存在枸櫞酸局部抗凝禁忌證者，可采用肝素、阿戈托班等進(jìn)行全身抗凝，應(yīng)用之前要充分評(píng)估患者出血風(fēng)險(xiǎn)[8]。一項(xiàng)評(píng)價(jià)直接將凝血酶抑制劑用于腎臟替代治療中效果的Meta分析研究結(jié)果顯示，在腎臟替代治療中應(yīng)用阿戈托班可明顯減少血栓及管路凝血發(fā)生，不增加病死率與出血風(fēng)險(xiǎn)。阿戈托班在臨床也被用于預(yù)防和治療靜脈血栓形成，中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)2017年《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南（第三版）》指出，直接Ⅱa因子抑制劑（如阿戈托班）靜脈用藥，相對(duì)分子質(zhì)量小，能進(jìn)入血栓內(nèi)部，對(duì)血栓中凝血酶抑制能力強(qiáng)于肝素，主要適用于急性期、HIT及存在HIT風(fēng)險(xiǎn)的患者。阿戈托班治療是有效且安全的，可以迅速改善癥狀，出血并發(fā)癥和病死率低。目前的文獻(xiàn)證據(jù)表明，阿戈托班耐受性良好，治療窗寬，出血反應(yīng)少，無免疫原性，不產(chǎn)生中和或者非中和抗體。阿戈托班常見的不良反應(yīng)包括出血性腦梗死樣癥狀，表現(xiàn)為腦出血、消化道出血，其他包括休克、過敏性休克（血壓降低、呼吸困難等）等。在臨床應(yīng)用過程中，要密切觀察，一旦發(fā)現(xiàn)異常情況應(yīng)停藥，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)奶幚?。阿戈托班與抑制血小板凝聚的藥物（阿司匹林、奧扎格雷鈉等）、溶栓劑（重組人組織型纖溶酶原激活劑、尿激酶等）和具有降低血纖維蛋白原作用的酶制劑（巴曲酶等）合用，有加劇出血傾向的危險(xiǎn)，應(yīng)注意減量。與華法林同時(shí)使用會(huì)導(dǎo)致凝血酶原時(shí)間延長。與肝素合用時(shí)，應(yīng)注意肝素治療后與使用阿戈托班的間隔時(shí)間足夠長。

綜上所述，齊征（低分子肝素鈉）和達(dá)貝（阿戈托班）均能夠減少原發(fā)性腎病綜合征患者下肢深靜脈血栓發(fā)生率，且達(dá)貝較齊征更低，臨床使用達(dá)貝抗凝來預(yù)防原發(fā)性NS深靜脈血栓，不僅不會(huì)影響血小板功能，而且比低分子肝素療效好，值得進(jìn)一步推廣。

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（收稿日期：2022-10-21）