IgA腎病107例中醫(yī)證型與臨床、病理及實驗室檢查相關(guān)性分析

毛加榮,劉 穩(wěn),芮宏亮,程小紅,劉寶利

(1.陜西省中醫(yī)醫(yī)院,陜西 西安 710003;2.首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院,北京 100010)

IgA腎病是腎臟組織系膜區(qū)以IgA或IgA為主的免疫球蛋白彌漫性沉積為特點的原發(fā)性腎小球腎炎 (Primary glomerulonephritis,PGN),是導致患者罹患終末期腎病的重要病因之一。據(jù)推算,我國PGN中IgA 腎病(IgA Nephropathy,IgAN)占比37.8%,預估我國 IgA 腎病成人患者約為 459 萬人,其中已診患者約為 57 萬人[1]。目前 IgA 腎病發(fā)病機制尚不明確,指南推薦以血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ACEI/ARB)類藥物為支持治療,并在合適的時機選擇激素及免疫抑制劑治療[2],糖皮質(zhì)激素之外其他類型的免疫抑制劑在IgA腎病中的應(yīng)用目前尚無一致證據(jù),何時是“合適的時機”仍存在較大爭議[3]。中醫(yī)藥治療IgAN具有獨到優(yōu)勢,中醫(yī)認為本病與腎肺脾密切相關(guān),核心病機為本虛邪實,腎、脾、肺虧虛為本,濕、熱、瘀為標[4]。研究表明新牛津分型T評分是影響IgAN遠期預后的獨立危險因素[5]。因此,分析中醫(yī)證型、腎臟病理類型和臨床特征的關(guān)系,為中醫(yī)藥治療 IgA 腎病的提供強有力的證據(jù)至關(guān)重要。本研究擬回顧性研究IgAN患者中醫(yī)證型與預后因素的分布關(guān)系,擬為IgAN 的中醫(yī)診斷及治療提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例來源:2015年1月至2017年11月陜西省中醫(yī)院于腎病科行腎穿刺診斷為IgAN的患者共107例,其中男62例,女45 例;年齡14～77 歲,平均38.19歲,其中 45 歲以上的患者共 28例。病例納入標準:①初次行腎穿刺活檢術(shù)并確診為IgA腎病的患者;②行腎穿刺活檢術(shù)前未經(jīng)過糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑的治療;③腎臟活檢組織切片中腎小球數(shù)量不低于8個;④血肌酐(Scr)<133 μmol/L。病例排除標準:①紫癜性腎炎、HIV感染、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腫瘤或血液疾病等引起的繼發(fā)性IgAN患者;②合并有心、肝、肺等嚴重疾病及其功能嚴重障礙患者;③已開始透析者;④合并有嚴重精神障礙、病史欠可靠者;⑤病理資料不全者。

1.2 資料收集 一般資料:性別、年齡、前驅(qū)感染情況。實驗室資料:白細胞計數(shù)(WBC)、紅細胞計數(shù)(RBC)、血紅蛋白(HB)、血小板(PLT)、Scr、血尿素氮(BUN)、24 h尿蛋白(UTP)、血清白蛋白(ALB)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)。血、尿檢驗均為腎穿刺活檢前3 d內(nèi)化驗的指標。病理資料:牛津病理分型:包括系膜細胞增生(M病變,根據(jù)系膜區(qū)分值的均值評分,分為 M0:≤0.5 分;M1:>0.5分)、毛細血管內(nèi)皮細胞增生(E病變,E0:無;E1:有)、腎小球節(jié)段性硬化(S病變,S0:無;S1:有)、腎小管萎縮或間質(zhì)纖維化(T病變,根據(jù)估計的腎小管萎縮或間質(zhì)纖維化皮質(zhì)區(qū)的面積比例,選擇高的比例值,分為 T0:0%～25%;T1:26%～50%;T2:>50%)、新月體形成(C病變,根據(jù)細胞和/或纖維細胞性新月體占腎小球比例,分為 C0:無;C1:0%～25%;C2:≥25%)[6]。中醫(yī)證型參照 2013 年中國中西醫(yī)結(jié)合學會腎臟疾病專業(yè)委員會推薦的《IgA腎病西醫(yī)診斷和中醫(yī)辨證分型的實踐指南》[7]及2017 年版腎風(IgA腎病)中醫(yī)診療方案[8],結(jié)合臨床經(jīng)驗,將中醫(yī)證型分為本虛證:肺脾氣虛證、脾腎陽虛證和氣陰兩虛證,標實證:腎絡(luò)瘀痹證、風濕內(nèi)擾證和下焦?jié)駸嶙C。中醫(yī)證型經(jīng)兩位及兩位以上中醫(yī)醫(yī)師確認。

1.3 統(tǒng)計學方法 應(yīng)用Excel錄入數(shù)據(jù),采用SPSS 26.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。對計量資料進行正態(tài)性檢驗,符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差表示,不符合正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)及四分位間距表示;計數(shù)資料采用頻數(shù)+百分數(shù)的形式表示。單因素分析時,為了避免有意義的自變量在單因素分析時被剔除,將檢驗水準設(shè)為P<0.1。多組間比較時,計量資料方差齊則用單因素方差分析,方差不齊則用KWH檢驗;分類資料用卡方檢驗(其中T<1或者1≤T<5超過1/5格子,采用Fisher的精確檢驗)。多因素分析時采用二分類Logistic回歸模型分析每個證型的獨立影響因素。檢驗水準為雙側(cè)檢驗,P<0.05。當數(shù)據(jù)缺失>30% 定義為資料不全,需剔除;數(shù)據(jù)缺失<30% 時,用SPSS統(tǒng)計學軟件中序列的平均值進行數(shù)據(jù)填補。

2 結(jié) 果

2.1 IgA腎病各中醫(yī)證型頻數(shù)分布 對107例 IgAN患者進行中醫(yī)證型評估,結(jié)果表明本虛證中氣陰兩虛證所占比例較大為36.4%,肺脾氣虛證和脾腎陽虛證分別占比32.7%和30.8%;標實證中下焦?jié)駸嶙C所占比例較大為35.5%,腎絡(luò)瘀痹證和風濕內(nèi)擾證分別占比32.7%和31.8%。

107例IgAN患者總體證型分布為:氣陰兩虛兼腎絡(luò)瘀痹證10例(9.3%),氣陰兩虛兼風濕內(nèi)擾證16例(15%),氣陰兩虛兼下焦?jié)駸嶙C13例(12.1%),脾腎陽虛兼腎絡(luò)瘀痹證15例(14%),脾腎陽虛兼風濕內(nèi)擾證6例(5.6%),脾腎陽虛兼下焦?jié)駸嶙C12例(11.2%),肺脾氣虛兼腎絡(luò)瘀痹證10例(9.3%),肺脾氣虛兼風濕內(nèi)擾證12例(11.2%),肺脾氣虛兼下焦?jié)駸嶙C13例(12.1%)。

本研究中不同證型所占比例相近,表明IgAN病機總屬本虛標實、虛實夾雜。

2.2 各中醫(yī)證型表達與IgA腎病臨床、病理與實驗室檢查的單因素分析

2.2.1 IgAN患者一般資料和牛津病理分型的單因素分析:為進一步分析IgAN 預后因素與各中醫(yī)證型的分布關(guān)系,對IgAN患者各預后因素進行單因素分析表明,一般情況與牛津病理分型方面,本虛證中性別、牛津病理分型E、T和C在不同患者的中醫(yī)證型分布比較差異存在統(tǒng)計學意義(P<0.1):男性在氣陰兩虛證中較多,女性在肺脾氣虛證中較多(χ2=21.788,P=0.000);E1的分布是脾腎陽虛證>肺脾兩虛證>氣陰兩虛證(χ2=9.251,P=0.01)。T1/T2的分布是脾腎陽虛證>肺脾兩虛證>氣陰兩虛證(χ2=10.33,P=0.006);C1/C2的分布為脾腎陽虛證>肺脾兩虛證=氣陰兩虛證(χ2=12.409,P=0.001);年齡、有無前驅(qū)感染、牛津分型M和牛津分型S在本虛證中的分布比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.1)。標實證中有無前驅(qū)感染、牛津病理分型S和牛津病理分型C在不同患者的分布比較差異存在統(tǒng)計學意義(P<0.1):風濕內(nèi)擾證中發(fā)病前有前驅(qū)感染者較多(χ2=15.004,P=0.001);S1的分布為風濕內(nèi)擾證>腎絡(luò)瘀痹證>下焦?jié)駸嶙C(χ2=23.049,P=0.000);C1/C2的分布為腎絡(luò)瘀痹證>下焦?jié)駸嶙C>風濕內(nèi)擾證(χ2=5.203,P=0.061);性別、年齡、牛津分型M、牛津分型E和牛津分型T在標實證中的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.1)。見表1。

表1 107例IgA腎病患者不同中醫(yī)證型的一般資料和牛津病理分型分布表

2.2.2 107例IgA腎病患者的實驗室資料分布情況:本虛證患者RBC、WBC、HB、PLT、Scr、UTP、ALB、TC及LDL-C間比較差異存在統(tǒng)計學意義(P<0.1)。見表2。標實證患者的實驗室指標分布均無統(tǒng)計學差異(P>0.1)。見表3。

表2 107例IgA腎病患者本虛證的實驗室資料分布情況

表3 107例IgA腎病患者標實證的實驗室資料分布情況

2.3 各中醫(yī)證型表達與IgA腎病臨床、病理與實驗室檢查的多因素分析 本虛證以氣陰兩虛證為因變量(0-其他,1-氣陰兩虛證),分別為以性別、牛津病理分型E、牛津病理分型T、牛津病理分型C、BC、WBC、HB、PLT、Scr、UTP、ALB、TC及LDL-C作為自變量,作Logistic 回歸分析。重復以上步驟,分別以為脾腎陽虛證、肺脾氣虛證為因變量作 Logistic 回歸分析,結(jié)果顯示:性別為女性(B=-1.775,P=0.025)、牛津分型T(B=-2.226,P=0.048)、PLT(B=-0.016,P=0.017)、UTP(B=-0.001,P=0.038)與氣陰兩虛證呈負相關(guān),提示男性、牛津病理分型無腎小管萎縮或間質(zhì)纖維化、及數(shù)值越低,出現(xiàn)氣陰兩虛證的可能性越大;牛津分型C(B=2.128,P=0.036)及UTP(B=0.001,P=0.041)與脾腎陽虛證正相關(guān),提示新月體形成及24 h尿蛋白越多,脾腎陽虛證的可能性越大。性別為女性(B=2.671,P= 0.001)與肺脾氣虛證呈正相關(guān),牛津病理分型C(B =-2.680,P=0.038)與LDL-C(B =-1.485,P=0.038)與肺脾氣虛證為負相關(guān),提示性別為女性、病理未形成新月體、低密度脂蛋白越低,肺脾氣虛證的可能性越大。見表4。

表4 各本虛證與相關(guān)因素的Logistic 分析

標實證重復以上步驟,分別以有無前驅(qū)感染、牛津分型S和牛津分型C作為自變量,作Logistic 回歸分析,結(jié)果顯示:牛津分型C(B=1.483,P=0.036 )與腎絡(luò)瘀痹證呈正相關(guān),提示腎臟中新月體百分比越多,出現(xiàn)腎絡(luò)瘀痹證的可能性越大;牛津分型S(B=1.680,P=0.016)與風濕內(nèi)擾證呈正相關(guān),提示有腎小球節(jié)段性硬化者,出現(xiàn)風濕內(nèi)擾證的可能性更大;牛津分型S(B=-1.648,P=0.006)與下焦?jié)駸嶙C呈負相關(guān),說明未出現(xiàn)有腎小球節(jié)段性硬化者,其標實證表現(xiàn)為下焦?jié)駸嶙C的可能性更大。見表5。

3 討 論

本研究共收集 IgAN 患者107例,男女比例約為1.38∶1,45 歲以下的患者共77 例,占總數(shù) 72%,可見發(fā)病人群較為年輕,既往研究也表明IgA腎病在青壯年中高發(fā),性別比較無統(tǒng)計學差異[1]?；颊吣I穿刺活檢前有前驅(qū)感染(上呼吸道感染、肺部感染和泌尿系感染)的患者共55例(51.4%),占本研究患者的一半以上。呼吸道及泌尿道等感染癥狀是IgA腎病患者常見的伴隨癥狀,也是IgA腎病的常見誘因。既往研究表明大部分IgA腎病患者都存在黏膜受累或者黏膜感染[9-10],其機制可能與低糖基化IgA1的產(chǎn)生、抗低糖基化IgA1的免疫反應(yīng)、IgA1相關(guān)的致病性免疫復合物形成、免疫復合物介導腎小球損傷這一系列過程有關(guān)[11-12]。

現(xiàn)代醫(yī)家認為IgA腎病需辨分期及虛實,其證候主要包括本虛證氣陰兩虛證、脾腎陽虛證和肺脾氣虛證,標實證腎絡(luò)瘀痹、風濕內(nèi)擾和下焦?jié)駸嶙C等[7-8,13]。不同醫(yī)家所辨證候略有差異,但病位為腎肺脾三臟,陰陽氣血偏虧,風濕、濕熱或瘀血之實邪內(nèi)擾腎絡(luò)[14-15]。本研究IgAN 患者的中醫(yī)證型中,本虛證與標實證的分布相對差別不大,本虛證中氣陰兩虛證最多,標實證中腎絡(luò)瘀痹證最多,與既往研究結(jié)果基本一致[8,16],反映了IgAN 非單一證型為主,臨證仍需謹辨病機。本研究中病理分型:系膜增生M1型(97.2%),毛細血管內(nèi)增生E1型(47.7%),節(jié)段硬化S1(60.7%),腎小管萎縮或間質(zhì)纖維化(22.4%),新月體C1/C2(10.3%)。既往研究中病理分型所占比例并不一致,這可能與納入研究人數(shù)、病情輕重等因素有關(guān)。

IgA腎病的診斷依賴腎穿刺活檢,但是IgA腎病病理和實驗室指標對預后的影響并不一致。研究IgA腎病中醫(yī)證型與牛津病理、實驗室指標的關(guān)系,有助于探索外在證候與內(nèi)在病變之間的聯(lián)系。本研究發(fā)現(xiàn),性別因素與氣陰兩虛證呈負相關(guān),與肺脾氣虛證呈正相關(guān),提示IgA腎病患者中男性更容易氣陰兩虛,而女性更容易肺脾兩虛。既往研究中IgAN患者的男女比例不一致,本研究結(jié)果表明,性別差異可能揭示IgA腎病不同的中醫(yī)病因病機。“陰陽者,血氣之男女也”,男性陽氣偏盛,吸煙飲酒先傷肺衛(wèi)之陰,陰虛而熱,耗氣傷津,更易出現(xiàn)氣陰兩虛證,而女性體質(zhì)偏弱,氣虛氣郁者多見,故本病中辨證為肺脾氣虛者女性偏多,氣虛不能攝精,故出現(xiàn)精微下泄,尿中蛋白流失。

牛津分型T與氣陰兩虛證呈負相關(guān),提示IgAN氣陰兩虛證患者的腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化程度較輕,既往研究顯示IgAN伴惡性高血壓及狼瘡性腎炎患者腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化與血瘀證呈正相關(guān),本研究標實證中有腎絡(luò)瘀痹證和風濕內(nèi)擾證的中醫(yī)證型類似血瘀證,未得出類似結(jié)論[17-18],可能與樣本量較小和研究證型不一致有關(guān);牛津分型S與風濕內(nèi)擾證呈正相關(guān),與下焦?jié)駸嶙C呈負相關(guān),提示腎小球節(jié)段性硬化重者,更易表現(xiàn)為風濕內(nèi)擾證候而不是下焦?jié)駸嶙C。牛津分型C與脾腎陽虛證和腎絡(luò)瘀痹證正相關(guān)、與肺脾氣虛證為負相關(guān),提示本虛證為脾腎陽虛證和標實證為腎絡(luò)瘀痹證可能較肺脾氣虛證IgAN患者的腎臟新月體百分比多。

UTP與氣陰兩虛證呈負相關(guān),與脾腎陽虛證正相關(guān),提示IgAN患者脾腎陽虛證較氣陰兩虛證UTP多。“陽化氣,陰成形”,陽虛導致氣虛,陽虛無以溫煦腎陽,氣虛無以固攝精微,故脾腎陽虛者24 h UTP偏多。既往研究表明,UTP是IgAN預后的獨立危險因素,IgA腎病脾腎陽虛證患者病情較重,預后較差[16,19]。張倩倩[20]研究表明,風濕證患者的UTP定量大于腎虛證組、瘀痹證組、肝風證組,這可能與不同的辨證分型有關(guān)。血小板與氣陰兩虛證呈負相關(guān),提示血小板越低則越易表現(xiàn)為氣陰兩虛證。血小板減少可使血液失于固攝,溢出脈外,瘀血阻滯脈道,新血不生,更致氣血兩虧,形成氣陰兩虛證。LDL-C與肺脾氣虛證為負相關(guān),低密度脂蛋白越低,患者為肺脾氣虛證的可能性越大。李曉潔等[21]認為糖尿病患者的PLT、血脂水平與中醫(yī)證型變化密切相關(guān),氣陰兩虛證患者的PLT明顯低于其他證型。故關(guān)注IgAN患者的PLT、LDL-C對于中醫(yī)證型的判斷具有一定的臨床意義。

綜上所述,IgAN 患者中醫(yī)證型與性別、牛津分型T、牛津分型S、牛津分型C、PLT、UTP、LDL-C具有一定相關(guān)性,提示中醫(yī)辨證分型對推測患者病情具有一定的參考價值,可為臨床診療疾病帶來重要參考。