潑尼松聯(lián)合他克莫司、嗎替麥考酚酯治療狼瘡性腎炎患者的臨床研究

周海艷，李靜云，孫助民，張陽，周月

沭陽縣中醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，江蘇沭陽 223600

狼瘡性腎炎（lupus nephritis, LN）為系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者常見的腎損傷性病變，其通常是由于免疫復(fù)合物在腎小球沉積所致，病發(fā)后以血尿、水腫、蛋白尿、高血壓等為主要表現(xiàn)[1-2]。目前臨床針對LN的治療以藥物干預(yù)為主，其中潑尼松屬于激素類抗炎藥，可有效抑制結(jié)締組織增生，減少炎癥因子，可起到緩解LN病情的作用[3]。但長期應(yīng)用該藥物治療存在較高的不良反應(yīng)發(fā)生率，易引發(fā)骨髓抑制、感染、脫發(fā)等不良反應(yīng)。環(huán)磷酰胺、他克莫司、嗎替麥考酚酯也是臨床常用的LN治療用藥，但臨床多采用傳統(tǒng)潑尼松+環(huán)磷酰胺治療，關(guān)于他克莫司、嗎替麥考酚酯聯(lián)合用藥的報道并不多見[4-5]?；诖耍瑸檫M一步探究安全有效的LN治療用藥，本次研究選取2020年1月—2023年1月沭陽縣中醫(yī)院收治的70例LN患者為研究對象，分析予以潑尼松+他克莫司+嗎替麥考酚酯治療的臨床價值。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治的70例LN患者為研究對象，依據(jù)隨機數(shù)表法分為兩組，各35例。對照組男20例，女15例；年齡19～58歲，平均（35.41±4.99）歲；病程1～5年，平均（3.23±1.13）年。觀察組男21例，女14例；年齡20～59歲，平均（35.38±5.08）歲；病程1～5.5年，平均（3.19±1.22）年。兩組一般資料對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批（編號20230504-002）。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①符合《臨床疾病診斷與療效判斷標準》[6]中相關(guān)診斷標準，且伴有續(xù)性尿蛋白，以及腎臟損害癥狀；②臨床資料完整；③患者家屬知情同意。

排除標準[7]：①近期（3個月內(nèi)）有激素類或其他免疫抑制劑類藥物使用經(jīng)歷者；②依從性差者；③合并嚴重心肝腦等重要臟器功能障礙者；④合并惡性腫瘤者；⑤對研究用藥過敏者；⑥精神系統(tǒng)疾病或嚴重認知障礙者。

1.3 方法

兩組均根據(jù)患者具體病情早初期予以注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（國藥準字H20103047；規(guī)格：40 mg）靜脈滴注，200 mg/（次·d），持續(xù)治療3 d，或40～80 mg/（次·d）；然后予以醋酸潑尼松片（國藥準字H33021207；規(guī)格：5 mg）口服，初始用量1 mg/（kg·d），最大不超過60 mg，每日早晨用藥，持續(xù)4周后降低劑量，每周降5 mg/d，至20 mg/d后調(diào)整為每兩周降2.5 mg/d，最終維持低劑量用藥10 mg/d。

對照組在醋酸潑尼松片用藥基礎(chǔ)上，予以注射用環(huán)磷酰胺（國藥準字H32020857；規(guī)格：0.2 g）治療，初始劑量前3個月每2周1次，0.4 g/次，后3個月1次/月，0.4 g/次；用藥時將環(huán)磷酰胺加入100 mL或250 mL生理鹽水后靜滴，控制滴注時間在60～90 min；每次治療后24 h內(nèi)充分水化，叮囑患者及時排尿；用藥期間監(jiān)測血常規(guī)、肝功能。持續(xù)治療6個月。

觀察組在醋酸潑尼松片用藥基礎(chǔ)上，予以他克莫司膠囊（國藥準字J20150102；規(guī)格：1 mg）口服，初始劑量3 mg/d（體質(zhì)量＜50 kg者：2 mg/d），據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量；嗎替麥考酚酯膠囊（國藥準字H20080764；規(guī)格：0.25 g）口服，起始量0.75 g（體質(zhì)量＜50 kg：0.5 g），2次/d。持續(xù)治療6個月。

1.4 觀察指標

①對比兩組治療效果。結(jié)合患者癥狀改善情況評價，以臨床癥狀顯著改善，且紅細胞、尿蛋白等相關(guān)實驗室指標均恢復(fù)正常為顯效；以癥狀好轉(zhuǎn)，各項實驗室指標顯著改善為好轉(zhuǎn)；以癥狀與各項生化指標均無明顯變化或病情加重為無效?？傆行?顯效率+好轉(zhuǎn)率。

②對比兩組腎功能。治療前后采集3 mL空腹靜脈血，3 000 r/min，半徑15 cm，離心10 min，以全自動生化分析儀測定血肌酐（serum creatininem,Scr）、尿素氮（urea nitrogen, BUN）、24 h尿蛋白、血清白蛋白（albumin, ALb）水平。

③對比兩組炎癥指標。治療前后采集3 mL空腹靜脈血，離心方法同上，酶聯(lián)免疫吸附法測定白細胞介素-32（interleukin-32, IL-32）、白細胞介素-18（interleukin-18, IL-18）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）水平。

④對比兩組癥狀評分。治療前后，以系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動度評分（Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Ind-2000, SLEDAI2000）評價，總計21項，其中分值1分3項、2分4項、4分6項、8分8項，總分為各項總評分之和/21，評分區(qū)間0～4分為基本無活動，5～9分為輕度活動，10～14分為中度活動、≥15分為重度活動，評分越低越好。

⑤對比兩組不良反應(yīng)。胃腸道癥狀、白細胞減少、皮膚感染、肺部感染、血糖升高、肝功異常、脫發(fā)。

⑥對比兩組免疫指標。采集治療前后3 mL空腹靜脈血，離心方法同②，以免疫比濁法測定補體3（complement 3, C3）、補體4（complement 4, C4）；以酶聯(lián)免疫吸附法測定抗雙鏈DNA抗體（anti-double stranded DNAantibodies, ds-DNA）。

1.5 統(tǒng)計方法

采用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料符合正態(tài)分布，以（±s）表示，組間差異比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)（n）和率表示，組間差異比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效對比

觀察組總有效率94.29%高于對照組的77.14%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者療效對比

2.2 兩組患者腎功能對比

治療前，兩組Scr、BUN、24 h尿蛋白、ALb水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組Scr、BUN、24 h尿蛋白水平低于對照組，ALb水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后腎功能對比(±s)

表2 兩組患者治療前后腎功能對比(±s)

組別對照組（n=35）觀察組（n=35）t值P值Scr（μmol/L）治療前134.55±25.11 135.12±27.12 0.091 0.928治療后95.26±11.34 71.45±12.35 8.401＜0.001 BUN（mmol/L）治療前8.85±1.12 8.91±1.23 0.213 0.832治療后8.23±1.55 6.54±1.57 4.532＜0.001 24 h尿蛋白（g）治療前4.95±1.12 5.02±1.11 0.263 0.794治療后0.95±0.24 0.38±0.10 12.970＜0.001 ALb（g/L）治療前22.10±4.23 22.15±4.31 0.049 0.961治療后32.10±5.42 37.55±4.26 4.677＜0.001

2.3 兩組患者炎癥指標對比

治療前，兩組IL-32、IL-18、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組IL-32、IL-18、TNF-α水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后炎癥指標對比[(±s)，pg/L]

表3 兩組患者治療前后炎癥指標對比[(±s)，pg/L]

組別對照組（n=35）觀察組（n=35）t值P值IL-32治療前48.85±10.11 48.67±10.23 0.074 0.941治療后35.62±9.24 26.57±7.57 4.482＜0.001 IL-18治療前0.32±0.05 0.33±0.07 0.688 0.494治療后0.29±0.05 0.21±0.04 7.391＜0.001 TNF-α治療前1.85±0.26 1.87±0.31 0.292 0.771治療后1.61±0.17 1.45±0.12 4.549＜0.001

2.4 兩組患者癥狀評分對比

治療前，兩組SLEDAI2000評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組SLEDAI2000評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后SLEDAI2000評分對比[(±s)，分]

表4 兩組患者治療前后SLEDAI2000評分對比[(±s)，分]

組別對照組（n=35）觀察組（n=35）t值P值治療前17.65±4.12 17.56±4.31 0.089 0.929治療后10.56±2.11 8.24±2.06 4.654＜0.001

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對比

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率8.57%低于對照組的28.57%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對比

2.6 兩組患者免疫指標對比

治療前，兩組C3、C4、ds-DNA水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組C4水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），觀察組的C3、ds-DNA水平均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表6。

表6 兩組患者治療前后免疫指標對比(±s)

表6 兩組患者治療前后免疫指標對比(±s)

組別對照組（n=35）觀察組（n=35）t值P值C3（g/L）治療前0.66±0.07 0.67±0.08 0.557 0.580治療后0.78±0.05 0.85±0.10 3.704＜0.001 C4（g/L）治療前0.13±0.02 0.13±0.03 0.000 1.000治療后0.14±0.03 0.14±0.02 0.000 1.000 ds-DNA治療前176.55±23.51 177.12±24.15 0.100 0.921治療后162.34±25.13 147.23±26.24 2.460 0.016

3 討論

LN為系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)展到終末期腎衰竭的主要病因[8]。目前臨床針對LN的治療一般以長時間多種免疫制劑協(xié)同治療為主，潑尼松與環(huán)磷酰胺聯(lián)合用于LN治療可有效保護患者腎臟功能，改善預(yù)后，為公認的LN經(jīng)典治療措施[9-10]。但該方案長期治療易引發(fā)感染、性腺抑制、脫發(fā)等一系列不良癥狀。而不同免疫制劑與多靶點新免疫療法則可通過調(diào)節(jié)LN患者機體免疫機制的不同環(huán)節(jié)，利用藥物間相互作用，發(fā)揮抗內(nèi)皮細胞增殖、抗炎等功效，以控制病情[11-12]。嗎替麥考酚酯則為新型免疫抑制劑之一，其具有良好的抗炎及抗纖維化功效，具備高選擇性、高效性，能夠?qū)C體鳥嘌呤核苷酸合成產(chǎn)程抑制，同時對粘附分子表達及T、B淋巴細胞抗體合成進行抑制，達到控制白細胞、內(nèi)皮細胞粘附的效果[13-14]。另外，其還可抑制患者體內(nèi)內(nèi)皮細胞增殖，以達到保護腎臟、減輕血管損傷，降低尿蛋白水平，調(diào)控抗體，緩解炎性反應(yīng)的效果[15]。他克莫司則為新型鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，其能夠通過FKBP12蛋白介導(dǎo)達到抑制細胞內(nèi)鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶活性，干擾T細胞激活及細胞因子轉(zhuǎn)錄過程，對Th2細胞分泌產(chǎn)生抑制；同時還具備對B細胞功能的抑制作用與抗增殖的效果[16-17]。

本次研究可見，在采用潑尼松+他克莫司+嗎替麥考酚酯治療下，觀察組總有效率為94.29%，較對照組的77.14%更高（P＜0.05），可見聯(lián)合用藥治療LN效果更為顯著。觀察組腎功能、炎癥指標、免疫指標均優(yōu)于對照組，且觀察組SLEDAI2000評分低于對照組（P＜0.05），說明將潑尼松+他克莫司+嗎替麥考酚酯聯(lián)合用于LN治療中能夠發(fā)揮積極療效，起到保護腎功能，改善機體免疫狀態(tài)，促進預(yù)后的作用。另外，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為8.57%，較對照組的28.57%更低（P＜0.05）。黃超朔等[18]在研究中也發(fā)現(xiàn)，實施潑尼松+他克莫司+嗎替麥考酚酯治療下，觀察組療效為90.00%，更高于對照組的66.70%（P＜0.05），由此可見，聯(lián)合用藥可減少患者不良反應(yīng)，與本次研究結(jié)果具有一致性。但本研究采集病例數(shù)較少，且預(yù)后隨訪年限較短，故藥物應(yīng)用遠期效果與安全性還有待進一步深入探究。

綜上所述，予以LN患者潑尼松+他克莫司+嗎替麥考酚酯治療效果顯著，可顯著改善癥狀及腎功能，且不良反應(yīng)少。