天然藥物中抗乙型肝炎病毒活性成分研究進(jìn)展

孫伍慧，姚思凡，張藝，趙碧清

〔摘要〕 乙型肝炎病毒（hepatitis B virus， HBV）是引起乙型肝炎的病原體，具有傳染性強(qiáng)、發(fā)病率高和流行范圍廣等特點(diǎn)，嚴(yán)重威脅著人類的健康。目前臨床使用的藥物存在著較大缺陷，迫切需要更為高效安全的抗HBV新藥，研究天然藥物及其活性成分抗HBV已經(jīng)成為一種趨勢(shì)。通過(guò)查閱近十年文獻(xiàn)，對(duì)天然藥物中抗HBV活性單體成分的研究概況進(jìn)行整理，按化學(xué)類別分類，總結(jié)出97個(gè)活性顯著、靶點(diǎn)獨(dú)特的天然藥物活性成分及衍生物，主要包括苯丙素類、黃酮類、生物堿類、萜類等，并對(duì)HBV的感染與抑制機(jī)制進(jìn)行歸納。旨在闡述抗HBV活性成分的新發(fā)現(xiàn)，為今后開(kāi)發(fā)新的抗HBV藥物提供參考。

〔關(guān)鍵詞〕 天然藥物；抗乙型肝炎病毒；活性成分；作用機(jī)制；研究進(jìn)展

〔中圖分類號(hào)〕R284? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A? ? ? ? 〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０23.08.030

Research progress on active ingredients of anti-hepatitis B

virus in natural medicines

SUN Wuhui， YAO Sifan， ZHANG Yi， ZHAO Biqing*

Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 As the pathogen of hepatitis B， hepatitis B virus （HBV） is characterized by strong infectivity， high morbidity， and wide prevalence， which seriously threatens human health. Currently， there are significant deficiencies in the clinical use of drugs against it， and more efficient and safer new anti-HBV drugs are urgently needed. It has become a trend to study natural medicines and their active ingredients against HBV. By consulting the literature in the past decade， the research progress on the active ingredients of anti-HBV in natural medicines was reviewed. According to chemical categories， 97 active ingredients and derivatives of natural medicines with notable activity and unique targets were summarized， mainly including phenylpropanoids， flavonoids， alkaloids， terpenoids， and others. Meanwhile， the mechanisms of HBV infection and inhibition were also summarized. This paper aims to elaborate the new findings of anti-HBV active ingredients and provide reference for the development of new anti-HBV drugs in the future.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 natural medicines; anti-hepatitis B virus; active ingredients; mechanism of action; research progress

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus， HBV）是目前發(fā)現(xiàn)的能感染人類的最小嗜肝雙鏈DNA病毒，基因組長(zhǎng)約3.2 kb。據(jù)報(bào)道，全球約20億人曾感染HBV，每年約有65萬(wàn)人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌[1]。

目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)HBV的治療尚無(wú)特效療法，臨床使用的藥物主要包括具有抗病毒作用的干擾素和能夠抑制HBV逆轉(zhuǎn)錄的核苷類似物（如拉米夫定、恩替卡韋等）[2-3]。但這些藥物存在嚴(yán)重的不良反應(yīng)和耐藥性，因此，開(kāi)發(fā)安全有效、機(jī)制新穎的抗HBV藥物是當(dāng)前研究的重點(diǎn)[4-5]。

天然藥物來(lái)自于植物、動(dòng)物、微生物和海洋生物等，且以植物來(lái)源為主，其活性成分因其結(jié)構(gòu)的多樣性和復(fù)雜性成為發(fā)現(xiàn)新藥或新的藥物先導(dǎo)分子的重要源泉[6]。中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)記載的許多天然藥物在保肝降酶、抗肝纖維化等方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，且不良反應(yīng)較少[7]?；谔烊凰幬镩_(kāi)發(fā)的乙肝寧、護(hù)肝片、齊墩果酸片，可以使一部分患者達(dá)到功能性治愈[8-9]，并且天然藥物中的活性成分（如水飛薊素、苦參素）聯(lián)合西藥治療的臨床表現(xiàn)也優(yōu)于常規(guī)西藥治療方案[10-11]。本文首次對(duì)近十年來(lái)報(bào)道的天然藥物中具有代表性的抗HBV活性成分（共97個(gè)，包括19個(gè)人工合成衍生物）及其相關(guān)作用機(jī)制進(jìn)行綜述，旨在為今后抗HBV藥物的深入研究提供參考。

1 HBV感染及抑制機(jī)制

HBV通過(guò)L-HBsAg與鈉離子-?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)蛋白（NTCP）結(jié)合以及S-HBsAg與肝細(xì)胞膜上的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）結(jié)合進(jìn)入肝細(xì)胞。病毒包膜與內(nèi)體膜融合以釋放核衣殼，核衣殼由運(yùn)動(dòng)蛋白沿微管向細(xì)胞核運(yùn)輸，隨后核衣殼解體并將HBV rcDNA和一些核心蛋白釋放到細(xì)胞核中。一旦HBV rcDNA進(jìn)入細(xì)胞核，它將經(jīng)歷一系列生化過(guò)程，轉(zhuǎn)化為共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA），這是HBV生命周期中的關(guān)鍵中間體。cccDNA作為病毒 RNA 主要的轉(zhuǎn)錄模板，轉(zhuǎn)錄成3.5 kb、2.4 kb、2.1 kb和0.7 kb 4種HBV RNA，這些RNA翻譯產(chǎn)生HBeAg、核心蛋白、P蛋白、L-HBsAg、M-HBsAg、S-HBsAg和HBx蛋白。移出細(xì)胞核的mRNA經(jīng)蛋白質(zhì)外膜包裝后形成新的完整病毒分子，移出肝細(xì)胞（HBV生命周期及相關(guān)抑制機(jī)制見(jiàn)圖1）。一部分核衣殼穿梭回細(xì)胞核以維持相對(duì)穩(wěn)定的cccDNA池。清除cccDNA是治愈乙型肝炎的理想目標(biāo)，但通過(guò)目前采用的抗病毒療法幾乎是不可能的，因此，基本將功能性治愈作為治療的目標(biāo)，即一種血清HBsAg丟失的狀態(tài)[12-15]。

2 抗HBV天然藥物化學(xué)成分

2.1? 苯丙素類

苯丙素類化合物具有抗腫瘤、抗病毒、保肝等生物活性[16]。如五味子果實(shí)中多種木脂素具有護(hù)肝作用，能降低血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平。五味子甲素及其類似物已廣泛用于慢性肝炎的治療[17]。

研究發(fā)現(xiàn)，（+）-dehydrodiconiferyl alcohol （1）[18]、dehydrozingerone（2）[18]、7-羥基香豆素（3）[19]能顯著抑制HBsAg分泌（IC50值分別為1.96、0.50、0.89 mmol/L），降低HBV的感染。珠子草素（4）[20]、coumarinlignan（5）[21]、6-羥基-7-甲氧基-香豆素（6）[22]、和厚樸酚（7）[23]、異厚樸酚（8）[24]、厚樸酚（9）[24]、（7′R，8′S，7′′R，8′′S）-erythron-strebluslignanol G（10）[24]、erythrocentaurin（11）[25]能抑制HBsAg（IC50值分別為0.015、0.025、0.029、0.03、0.03、0.02、0.08、0.28 mmol/L）和HBeAg（IC50值分別為0.025、0.05、0.046、0.04、0.03、0.03、0.1、0.29 mmol/L）的分泌，4在體內(nèi)也表現(xiàn)出良好的抗HBV活性，能顯著抑制感染DHBV的小鴨ALT和AST的表達(dá)。7、10還對(duì)HBV-DNA的復(fù)制具有明顯的抑制作用（IC50分別為0.09、0.08 mmol/L）。秦皮乙素（12）不僅能抑制HBV抗原和HBV-DNA的表達(dá)，還能劑量依賴性的抑制HBx蛋白的表達(dá)[26]。1～12結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖2，其名稱、靶點(diǎn)及來(lái)源見(jiàn)表1。

2.2? 黃酮類

黃酮類化合物廣泛存在于中草藥中，具有多種生物活性[27]，例如具有顯著保肝效果的水飛薊素，已成功發(fā)展成保肝藥物，臨床中常用于各種肝臟疾病的治療[28]。

有研究表明，木犀草素（13）[29]、野黃芩苷（14）[30]、黃芩苷（15）[30]、芹菜素（16）[30]、黃芩素（17）[30]、漢黃芩素（18）[30]、3'-甲氧基薊黃素（19）[31]、柚皮素（20）[32]對(duì)HBsAg（IC50值分別為0.02、0.05、0.1、0.029、0.03、0.04、0.08、1.3 mmol/L）和HBeAg（IC50值分別為0.02、0.03、0.08、0.03、0.06、0.03、0.02、0.03 mmol/L）有顯著的抑制作用。王衛(wèi)京等[33]通過(guò)分子對(duì)接技術(shù)發(fā)現(xiàn)，槲皮素（21）、異澤蘭黃素（22）和（2R）-5，7-dihydroxy-2-（4-hydroxyphenyl）chroman-4-one（23）對(duì)HBx蛋白、核衣殼蛋白和聚合酶三個(gè)靶點(diǎn)起到抑制作用。淫羊藿素（24）被報(bào)道能通過(guò)增強(qiáng)HBP1對(duì)AFP的轉(zhuǎn)導(dǎo)，阻止HBx與HBP1結(jié)合，抑制肝癌細(xì)胞發(fā)展成惡性腫瘤[34]。13～24結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖3，其名稱、靶點(diǎn)及來(lái)源見(jiàn)表1。

2.3? 生物堿類

生物堿是一類含氮堿性有機(jī)化合物，具有多種抗病毒活性，主要包括抗流感病毒、抗HBV等，是發(fā)現(xiàn)抗病毒藥物的重要來(lái)源[35]。其中erythro-1-[1-oxo-9（3，4-methylenedioxyphenyl）-8，9-dihydroxy-2E-nonenyl]-piperidine（25）[36]、胡椒堿[36]（26）、幾內(nèi)亞胡椒堿胺（27）[36]、3β，4α-dihydroxy-1-（3-phenylpropanoyl）-piperidine-2-one（28）[37]、氧化苦參堿（29）[38]、苦參堿（30）[38]、槐果堿（31）[39]和槐定堿（32）[39]對(duì)HepG2.2.15細(xì)胞分泌HBsAg（IC50值分別為0.13、0.05、0.15、0.21、0.5、0.1、0.04、1.8 mmol/L）和HBeAg（IC50值分別為0.16、0.05、0.14、0.21、0.7、0.2、0.02、4.1 mmol/L）具有顯著的抑制作用。且28還能聯(lián)合恩替卡韋通過(guò)下調(diào)NTCP的表達(dá)同時(shí)抑制p38蛋白磷酸化達(dá)到抗病毒的效果，對(duì)耐藥HBV也有很好的療效[40]。ZENG等[41]從巖黃連中獲得了一種季銨生物堿DHCH（33），不僅能抑制HBsAg和HBeAg的分泌（IC50值分別為0.15 mmol/L和0.07 mmol/L），而且能劑量和時(shí)間依賴性地降低HBV的細(xì)胞內(nèi)外DNA和cccDNA的水平。25～33結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖4，其名稱、靶點(diǎn)及來(lái)源見(jiàn)表1。

2.4? 萜類

萜類化合物是一類以異戊二烯為基本結(jié)構(gòu)單元的化合物。具有廣泛的生物活性，主要包括抗炎和抗病毒作用[42]。其中，熊果酸（34）[22]、sweriyunnangenin A（35）[25]、3-epitaraxerol（36）[25]、齊墩果酸（37）[25]可顯著抑制HBsAg（IC50值分別為0.09、0.28、1.26、0.1 mmol/L）和HBeAg（IC50值分別為0.1、1.29、0.41、1.94 mmol/L）的分泌。有研究報(bào)道紫菀中的astataricusones B（38）[43]、astataricusol A（39）[43]和astershionones C（40）[44]可以抑制HBeAg（IC50值分別為0.17、0.13、0.02 mmol/L）的分泌以及HBV-DNA（IC50值分別為0.02、0.3、0.02 mmol/L）的復(fù)制。此外，37和39還能抑制HBsAg的分泌（IC50值分別為0.17 mmol/L和1.26 mmol/L）。張志強(qiáng)等[45]報(bào)道pimelotide C（41）抑制HBsAg作用十分顯著，TI高達(dá)355.63。ZHAO等[46]報(bào)道7-eudesm-4（15）-ene-1β， 6α-diol（42）和pumilaside A（43）能顯著抑制HBV-DNA復(fù)制（IC50值分別為0.02 mmol/L和0.01 mmol/L）。42還可以抑制HBsAg和HBeAg的分泌（IC50值分別為0.015 mmol/L和0.01 mmol/L）。從天胡荽中分離出的積雪草苷（44）[47]能有效抑制HBsAg和HBeAg的分泌，并通過(guò)抑制核心、s1、s2和x基因啟動(dòng)子活性，顯著降低HBV-DNA的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制。34～44結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖5，其名稱、靶點(diǎn)及來(lái)源見(jiàn)表1。

2.5? 有機(jī)酸類

從菊苣中分離出的菊苣酸（45）[48]能通過(guò)抑制HBsAg（IC50值為0.03 mmol/L）和HBeAg（IC50值為0.07 mmol/L）的分泌來(lái)抑制HBV感染。Scoparamide

A（46）[49]、間羥基苯甲酸（47）[50]、對(duì)羥基苯甲酸（48）[50]、3，4-二羥基苯甲酸（49）[50]不僅能抑制HBsAg（IC50值分別為0.61、0.7、0.9、0.2 mmol/L）和HBeAg（IC50值分別為0.88、0.1、0.1、0.07 mmol/L）的分泌，還能抑制HBV-DNA復(fù)制（IC50值分別為0.47、0.09、0.06、0.06 mmol/L）。TSUKAMOTO等[51]建立了檢測(cè)ε-RNA結(jié)合-Pol的下拉測(cè)定系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)迷迭香酸（50）通過(guò)特異性地靶向ε-多糖抑制HBV復(fù)制。并且分析了另外25種迷迭香酸衍生物，發(fā)現(xiàn)迷迭香酸的“兩端兩個(gè)酚羥基”和“咖啡酸樣結(jié)構(gòu)”是靶向ε-多糖的關(guān)鍵。ZHAO等報(bào)道[52]金銀花中的綠原酸（51）、隱綠原酸（52）、新綠原酸（53）、3，5-二咖啡酰奎寧酸（54）、4，5-二咖啡?？鼘幩幔?5）、3，4-二咖啡?？鼘幩幔?6）具有較強(qiáng)的抗HBV-DNA復(fù)制活性（IC50值0.06～2.62 mmol/L）。45～56結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖6，其名稱、靶點(diǎn)及來(lái)源見(jiàn)表1。

2.6? 苯環(huán)衍生物

研究人員發(fā)現(xiàn)間羥基苯甲醇（57）[50]、3，4-二羥基苯甲酸乙酯（58）[50]、2，5-二羥基苯甲酸乙酯（59）[50]、taraffinisoside A（60）[53]、descaffeoylcrenatoside（61）[53]和3，4-dihydroxyphenylethanol-8-O-[β-D-apiofuranosyl（1→3）]-β-D-glucopyranoside（62）[53]分別表現(xiàn)出顯著的抑制HBsAg（IC50值分別為0.14、0.23、0.79、0.5、0.72、0.26 mmol/L）和HBeAg分泌的活性（IC50值分別為5.03、3.74、1.12、0.93、0.42、0.07 mmol/L），57～59還能抑制HBV-DNA復(fù)制（IC50值分別為0.22、0.29、0.02 mmol/L）。ZHOU等[54]報(bào)道3，3′，5-三羥基聯(lián)苯（63）通過(guò)抑制HBeAg分泌來(lái)降低HBV感染。HUANG等[55]報(bào)道，對(duì)羥基苯乙酮（PHAP）（64）可顯著抑制HBV復(fù)制，其機(jī)制可能是通過(guò)干擾內(nèi)質(zhì)網(wǎng)信號(hào)通路，參與調(diào)節(jié)表面蛋白基因的表達(dá)從而阻止病毒顆粒的釋放。ZHAO等[56]繼續(xù)研究發(fā)現(xiàn)一個(gè)PHAP衍生物2f（65）對(duì)HBV-DNA復(fù)制的抑制作用較強(qiáng)（IC50值為5.8 μmol/L，SI值為160.3）。一級(jí)結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系表明，PHAP糖苷和取代肉桂酸的共軛衍生物能明顯增強(qiáng)抗HBV-DNA復(fù)制的活性。57～65結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖7，其名稱、靶點(diǎn)及來(lái)源見(jiàn)表1。

2.7? 苯丙氨酸二肽類

馬蹄金素（MTS）（66）是從植物藥馬蹄金中分離到的抗HBV活性成分，有研究者對(duì)其衍生物Y101（67）開(kāi)展了系統(tǒng)的臨床前研究并獲得藥物臨床試驗(yàn)批件（藥物名稱：替芬泰）[57]。在此基礎(chǔ)上，研究人員相繼合成并篩選了能夠顯著抑制HBV-DNA復(fù)制的新型MTS衍生物（68～84），IC50值0.29～52.5 μmol/L[58-63]。66～84結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖8，其名稱、靶點(diǎn)及來(lái)源見(jiàn)表1。

2.8? 其他

2.8.1? 蒽醌類? 藍(lán)天云等[64]發(fā)現(xiàn)，金絲桃素（85）可以通過(guò)抑制多功能反轉(zhuǎn)錄酶Ｐ蛋白的活性達(dá)到與拉米夫定類似的抗HBV的作用。彭政等[65]從黃根中分離出的甲基異茜草素（86）能顯著抑制多個(gè)靶點(diǎn)活性，有望成為一種新型抗HBV藥物候選[66]。PARVEZ等[67]考察了關(guān)于蘆薈提取物的衍生蒽醌的抗HBV潛能，結(jié)果表明，蘆薈苷b（87）具有新的抗病毒作用，但蘆薈大黃素（88）具有cyp3a4激活作用，更有希望開(kāi)發(fā)成抗HBV藥物。

2.8.2? 烯二炔類? 茵陳是我國(guó)用于治療慢性肝病最常用的中草藥[68]。GENG等[49，69]從茵陳中分離出3個(gè)具有抗HBV的活性化合物（抑制HBeAg、HBsAg、HBV-DNA的IC50值均<1 mmol/L）（89～91），并根據(jù)這些化合物的生物學(xué)效應(yīng)總結(jié)了其構(gòu)效關(guān)系。結(jié)果表明，羥基和糖基更適合維持抗HBV活性，咖啡酰基團(tuán)有重要作用但替代位置并不關(guān)鍵。85～91結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖9，其名稱、靶點(diǎn)及來(lái)源見(jiàn)表1。

2.8.3? 多糖類? 近年來(lái)，臨床上關(guān)于天然多糖防治乙型肝炎方面的研究逐漸增多，已有多種天然多糖類活性物質(zhì)被證實(shí)具有抗HBV的作用[70]。ZHAO等[71]從香菇子實(shí)體中獲得兩種多糖組分（92、93），在體外具有強(qiáng)大的抗HBV活性，濃度為48.0 mg/mL時(shí)即可表現(xiàn)較高的HBeAg和HBsAg抑制率。劉小燕等[72]報(bào)道中國(guó)圓田螺多糖（94）具有體內(nèi)抗DHBV活性。陳繼巖等[73]通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明，羧甲基茯苓多糖（95）具有抑制HBV，調(diào)節(jié)TGF-β/Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等作用。蒙明瑜等[74]發(fā)現(xiàn)，劍葉耳草多糖（96）有顯著的抗HBV活性，其機(jī)制可能與激活JAK/STAT信號(hào)通路和促進(jìn)抗病毒蛋白表達(dá)有關(guān)。張玲等[75]報(bào)道，豬苓多糖（97）穴位注射聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎具有明顯協(xié)同作用。

3 總結(jié)與展望

天然藥物中的活性成分在臨床上表現(xiàn)出一定的抗性效果[10-11]，且經(jīng)過(guò)藥理學(xué)研究證實(shí)，具有抗HBV活性，具有多靶點(diǎn)、多通路的特點(diǎn)，因此，從天然藥物中分離篩選抗HBV先導(dǎo)化合物是抗HBV新藥研發(fā)的重要途徑。

目前，研究者們已從天然藥物中分離出很多結(jié)構(gòu)新穎、抗HBV活性高的成分。其中黃酮類、苯丙素類、有機(jī)酸類成分的數(shù)量更多（表1），且抗HBV活性更為顯著。此外，“咖啡酸樣結(jié)構(gòu)”“咖啡酰基團(tuán)的數(shù)量”“羥基數(shù)量與位置”“羧基”等結(jié)構(gòu)特征與抗HBV活性密切相關(guān)[32，51，69]，可為今后抗HBV新藥的研究提供參考。目前，對(duì)天然藥物中抗HBV活性成分的研究主要集中在其簡(jiǎn)單分離和鑒定，而對(duì)抗HBV機(jī)制和靶點(diǎn)的深入研究相對(duì)較少。因此，要結(jié)合藥理學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)等學(xué)科，深入系統(tǒng)開(kāi)展天然產(chǎn)物中抗HBV活性成分的靶點(diǎn)和作用機(jī)制的研究，以期為臨床上治療HBV提供重要的理論依據(jù)。

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（本文編輯? 蘇? 維）