阿片類藥物的鎮(zhèn)靜作用

李 軍 章 鈺

阿片類藥物廣泛用于圍術(shù)期有效鎮(zhèn)痛和抗應(yīng)激治療。研究發(fā)現(xiàn),其抑制傷害性感受的傳遞具有降低喚醒的特點,且可明顯降低維持無意識狀態(tài)和遺忘所需的鎮(zhèn)靜藥物劑量[1]。近年來研究表明,阿片類藥物產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)的同時能夠誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜狀態(tài),并產(chǎn)生與麻醉或睡眠相似的大腦覺醒降低狀態(tài)的一種皮質(zhì)電特征[2];其產(chǎn)生鎮(zhèn)靜效應(yīng)的作用機制尚未完全闡明。本文從阿片類藥物鎮(zhèn)靜作用的分子受體靶點、參與作用的功能核團、鎮(zhèn)靜時對腦電的影響及臨床應(yīng)用等方面做一述評。

一、阿片類藥物鎮(zhèn)靜效應(yīng)的分子靶點

阿片類藥物的鎮(zhèn)靜效應(yīng)可能與其受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布有關(guān)。阿片受體主要分為μ、κ、δ 3大類,通過放射自顯影技術(shù)發(fā)現(xiàn)阿片受體在大鼠和人腦內(nèi)主要分布在杏仁核、伏隔核、藍斑、臂旁核、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)和中縫背核等腦區(qū),這些腦區(qū)對調(diào)控睡眠覺醒及全身麻醉藥相關(guān)鎮(zhèn)靜效應(yīng)均發(fā)揮重要作用,提示阿片受體也參與其中[3,4]。研究提示,這些腦區(qū)中的γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)能、膽堿能、藍斑-去甲腎上腺素能(locus ceruleus-norepinephrine,LC-NE)和食欲素能神經(jīng)元均參與調(diào)控阿片類藥物介導(dǎo)的鎮(zhèn)靜作用。

1.GABA能系統(tǒng):GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)[5]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有GABAA和GABAB兩種GABA受體,前者是大腦中主要的抑制性受體,在近1/3的突觸中表達,參與大腦意識、學(xué)習(xí)記憶及睡眠覺醒;后者主要與疼痛與酒精引起的行為相關(guān),而與麻醉和鎮(zhèn)靜作用無關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn),貓脊髓背角淺層內(nèi)有約1/3的μ阿片受體陽性的樹突和胞體與GABA陽性終末形成突觸連接,且全部為對稱性突觸,說明脊髓背角淺層內(nèi)的μ阿片受體神經(jīng)元可能接受GABA能神經(jīng)終末的抑制。Lee等[6]使用膜片鉗技術(shù)發(fā)現(xiàn),中腦導(dǎo)水管灰質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞(periaqueductal gray,PAG)GABA引起的氯電流可被DAMGO(μ阿片受體特異性激動劑)增強。動物實驗證實,舒芬太尼通過激活μ阿片受體使GABAA受體活性增強,引起與之相偶聯(lián)的氯通道開放,氯離子大量外流,使初級傳入去極化增強,抑制神經(jīng)元細(xì)胞興奮性產(chǎn)生而抑制興奮傳遞,從而達到鎮(zhèn)靜效果,由此推測阿片類藥物的部分鎮(zhèn)靜機制可能與鎮(zhèn)靜催眠藥物如丙泊酚等的GABA受體機制類似[7]。此外,有研究發(fā)現(xiàn),蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)能降低大多數(shù)細(xì)胞介導(dǎo)的 GABAA受體反應(yīng),μ阿片受體激活后經(jīng)百日咳毒素敏Gi蛋白介導(dǎo)抑制腺苷酸環(huán)化酶(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)生成,導(dǎo)致cAMP依賴性PKA活性降低,因此阿片類藥物的鎮(zhèn)靜效應(yīng)可能是通過與μ阿片受體結(jié)合激活Gi蛋白抑制cAMP-PKA信號通路這一途徑,抑制PKA的生成,增強GABAA受體激活的氯電流發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用[6～8]。

2.膽堿能系統(tǒng):中樞膽堿能系統(tǒng)對于維持行為覺醒和正常認(rèn)知至關(guān)重要[9,10]。乙酰膽堿(acetylcholine,ACh)與快速動眼睡眠(rapid eye movement,REM)的產(chǎn)生有關(guān),腦橋網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的ACh可以直接誘導(dǎo)REM睡眠的產(chǎn)生。腦橋網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的膽堿能與GABA能系統(tǒng)也存在相互關(guān)系,在這些腦干區(qū)域抑制膽堿能神經(jīng)元或增強 GABA能神經(jīng)元可以抑制 REM睡眠[10]。

阿片類藥物可減少促進皮質(zhì)和行為喚醒的大腦區(qū)域中ACh的釋放。Brown 等[1]研究發(fā)現(xiàn),阿片類藥物通過激活μ阿片受體可以阻斷腦干背外側(cè)被蓋核、腦橋腳被蓋核、腦橋網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和丘腦水平的膽堿能覺醒投射,減少膽堿能信號傳遞,降低中樞ACh水平,從而誘導(dǎo)覺醒減少而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用。Osman等[11]采用微透析法測定基底前腦ACh水平,發(fā)現(xiàn)靜脈注射嗎啡顯著降低該區(qū)域ACh的釋放,增加0.5～5.0Hz范圍內(nèi)的低頻腦電波,并消除清醒狀態(tài),這與阿片類藥物抑制喚醒和損害認(rèn)知的臨床效果一致。尤其值得關(guān)注的是,近年來人工合成的超短效阿片受體激動劑瑞芬太尼則對中樞神經(jīng)元釋放ACh的水平?jīng)]有明顯影響。

3.LC-NE能系統(tǒng):近年來研究發(fā)現(xiàn),阿片受體還存在于腦干藍斑核(locus coeruleus,LC)神經(jīng)元中,LC對調(diào)控睡眠覺醒、全身麻醉藥產(chǎn)生的意識消失或蘇醒均發(fā)揮重要作用[12,13]。每個LC神經(jīng)元內(nèi)均含 NE,NE是調(diào)節(jié)睡眠重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一。Du等[13]建立斑馬魚模型探討丙泊酚和依托咪酯兩種靜脈麻醉藥引起意識消失的機制,發(fā)現(xiàn)兩藥通過調(diào)控LC-NE系統(tǒng)、抑制LC的神經(jīng)活動和NE的釋放參與降低腦內(nèi)覺醒水平,產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠作用。

阿片類藥物還可通過作用于LC神經(jīng)元細(xì)胞膜上μ阿片受體,抑制LC-NE釋放產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用,并使全身麻醉藥用量減少[14]。Sadeghi等[15]使用膜片鉗全細(xì)胞記錄法和細(xì)胞外記錄法發(fā)現(xiàn),阿片類藥物與LC上的μ阿片受體結(jié)合后,LC神經(jīng)元自發(fā)性電生理活動顯著減弱。Kaeidi等[16]研究發(fā)現(xiàn),嗎啡可顯著抑制LC靜息膜電壓和自發(fā)放電頻率,且這一抑制作用可被納洛酮拮抗,由此推測阿片類藥物可以通過與μ阿片受體結(jié)合調(diào)控LC-NE系統(tǒng),從而發(fā)揮鎮(zhèn)靜及產(chǎn)生意識消失作用。

4.食欲素能神經(jīng)元:下丘腦食欲素系統(tǒng)在維持覺醒狀態(tài)和調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期中發(fā)揮重要作用。既往研究表明,下丘腦食欲素系統(tǒng)能介導(dǎo)晝夜節(jié)律,并表現(xiàn)出與睡眠-覺醒周期相似的晝夜波動。由下丘腦食欲素能神經(jīng)元產(chǎn)生的促覺醒作用可與GABA能神經(jīng)元產(chǎn)生的鎮(zhèn)靜催眠作用相互制約與調(diào)節(jié)。動物實驗發(fā)現(xiàn),阿片類藥物對下丘腦食欲素能神經(jīng)元突觸前膜有直接的抑制作用,導(dǎo)致突觸超極化而抑制食欲素分泌,從而抑制上行覺醒系統(tǒng)產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用[17]。

二、阿片類藥物對腦電生理的作用

睡眠周期包括清醒、非快速動眼睡眠(non-rapid eye movement sleep,NREM)、REM,各自時程不同。清醒狀態(tài)時腦電波活動以低幅高頻(α波,8～13 Hz;β波,14～30Hz)為主;NREM 時腦電波活動以δ慢波為特征(0.5～4.5Hz),該時期內(nèi)骨骼肌反射活動、肌張力、血壓、心率及呼吸頻率降低;REM期間大腦皮質(zhì)表現(xiàn)活躍,腦電波活動接近于清醒狀態(tài),但骨骼肌反射活動、肌張力進一步降低。

睡眠與全身麻醉產(chǎn)生意識消失的共有腦電波表現(xiàn)為存在高幅δ慢波睡眠。μ和δ阿片受體參與了阿片類藥物誘導(dǎo)的慢波睡眠改變,引起NREM增多,從而產(chǎn)生催眠鎮(zhèn)靜作用,而κ阿片受體主要發(fā)揮調(diào)節(jié)睡眠的輔助作用。近年來研究發(fā)現(xiàn),阿片類藥物與睡眠引起的腦電波變化不同,其導(dǎo)致意識消失的腦電波變化是高頻β波活動減少和低頻θ活動增加,隨著藥物劑量的增加而出現(xiàn)δ慢波,呈大腦喚醒減少狀態(tài)[18]。Montandon等[2]采用行為/運動評估方法并結(jié)合皮質(zhì)電記錄來量化阿片類藥物的鎮(zhèn)靜作用強度,結(jié)果顯示,阿片類藥物能減少行為活動的時間及大腦皮質(zhì)電喚醒次數(shù),縮短覺醒時間,誘導(dǎo)持續(xù)的鎮(zhèn)靜狀態(tài)。另外,Cutrufello等[19]研究發(fā)現(xiàn),對于存在疼痛的圍術(shù)期患者而言,阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用可減少睡眠過程中的覺醒次數(shù)、提高睡眠效率。因此,阿片類藥物可能通過改變睡眠結(jié)構(gòu)及腦電活動發(fā)揮其鎮(zhèn)靜效應(yīng)特點。

三、阿片類藥物對全身麻醉鎮(zhèn)靜深度的影響

腦電雙頻指數(shù)(bispectral index,BIS)與麻醉鎮(zhèn)靜深度具有良好相關(guān)性,用于反映大腦皮質(zhì)的抑制狀態(tài),美國食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證其有助于判斷全身麻醉深度與鎮(zhèn)靜水平[20]。

阿片類藥物對BIS的影響一直備受爭議。Scott等[21]采用BIS監(jiān)測阿片類藥物鎮(zhèn)靜效果,證實阿片類藥物具有一定程度的鎮(zhèn)靜作用,但在鎮(zhèn)痛濃度下其不會影響到腦電活動和BIS值,研究認(rèn)為原因在于BIS主要反映的是大腦皮質(zhì)的代謝活動,而阿片類藥物主要作用于大腦皮質(zhì)下中樞,特別是中腦和丘腦;BIS電極片通過附著在受試者額部和顳部來記錄大腦前部的腦電代謝活動,此處并非阿片類藥物鎮(zhèn)靜效應(yīng)的主要部位,可部分解釋腦電圖和BIS的差異性現(xiàn)象。臨床研究發(fā)現(xiàn),小劑量阿片類藥物不影響腦電活動,但大劑量會抑制皮質(zhì)腦電活動而影響B(tài)IS,如發(fā)現(xiàn)單獨給予大劑量芬太尼(10μg/kg)即可使部分患者的BIS值降至60以下,或芬太尼的血漿濃度高于 4ng/ml才能對95%邊緣頻譜指數(shù)產(chǎn)生抑制作用?；颊咴诮邮艽髣┝堪⑵愃幬飼r,雖對切皮無明顯體動反應(yīng),但仍可能會顯示出麻醉較淺。Weber等[22]研究發(fā)現(xiàn),行全身麻醉時,阿片類藥物可通過與其他鎮(zhèn)靜催眠藥物的協(xié)同效應(yīng)而影響B(tài)IS值。但臨床實踐發(fā)現(xiàn),合用芬太尼等阿片類藥物時,丙泊酚常在較低的效應(yīng)室濃度和較高的BIS值就引發(fā)意識消失。Neckebroek等[23]研究發(fā)現(xiàn),持續(xù)輸注瑞芬太尼并不影響丙泊酚閉環(huán)給藥系統(tǒng)的BIS值變化,進一步論證阿片類藥物增強丙泊酚的鎮(zhèn)靜作用不能通過BIS值反映,使得腦電圖或BIS值來評價藥物麻醉或鎮(zhèn)靜深度準(zhǔn)確性的難度增大。各種研究路線及方法的不同而產(chǎn)生難以理解的研究結(jié)果,因此阿片類藥物對鎮(zhèn)靜深度BIS的影響機制還有待于進一步探索。

四、阿片類藥物鎮(zhèn)靜作用的臨床應(yīng)用

1.嗎啡:是阿片類鎮(zhèn)痛藥的經(jīng)典代表,屬μ阿片受體激動劑。在一項行耳鼻喉手術(shù)的年輕患者使用嗎啡前后行腦電活動和多導(dǎo)睡眠圖檢查,發(fā)現(xiàn)嗎啡(3～10mg)能夠降低腦電圖β1和β2頻段功率,提示嗎啡可降低高頻腦電活動相關(guān)的高度覺醒狀態(tài),從而誘導(dǎo)了鎮(zhèn)靜作用[18]。腹腔注射10mg/kg嗎啡能顯著降低小鼠轉(zhuǎn)棒停留時間、降低小鼠運動距離,但未引起小鼠翻正反射消失,提示其鎮(zhèn)靜效應(yīng)較低。

2.芬太尼家族:該類藥物是高選擇性μ阿片受體激動劑,起效快,鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效價高,呼吸抑制輕微,循環(huán)干擾小而安全性更高。因此,臨床上芬太尼家族藥物已逐漸取代嗎啡。芬太尼鎮(zhèn)痛的達峰時間3～5min,持續(xù) 45～60min,而其鎮(zhèn)靜作用時程明顯長于鎮(zhèn)痛時程[24,25]。Dahmani等[26]研究發(fā)現(xiàn),芬太尼預(yù)防小兒蘇醒期躁動(emergence agitation,EA)與其鎮(zhèn)痛效應(yīng)無關(guān),認(rèn)為與阿片類藥物自身的鎮(zhèn)靜作用或強化了鎮(zhèn)靜藥的催眠效應(yīng)等機制有關(guān)。以芬太尼為先導(dǎo)藥物,設(shè)計、合成、篩選出舒芬太尼、瑞芬太尼、阿芬太尼等系列鎮(zhèn)痛作用更強的衍生物;閆琦等[27]使用警覺/鎮(zhèn)靜評分(OAA/S評分)來比較等效鎮(zhèn)痛劑量芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼的鎮(zhèn)靜效應(yīng),結(jié)果顯示,3種藥物鎮(zhèn)靜強度比約為1∶1.2∶1.35,即鎮(zhèn)靜效應(yīng)舒芬太尼>瑞芬太尼>芬太尼。

3.阿片受體激動-拮抗藥:布托啡諾主要作用于κ受體而在脊髓上水平產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用,對μ受體有激動-拮抗雙重效應(yīng)。4.8mg布托啡諾的鎮(zhèn)靜效應(yīng)與12mg地西泮相當(dāng),肌內(nèi)注射2mg布托啡諾可使受試者的中度至深度鎮(zhèn)靜狀態(tài)持續(xù)90min。Sinha等[28]對布托啡諾和咪達唑侖在兒科手術(shù)中的鎮(zhèn)靜效果進行分析,發(fā)現(xiàn)麻醉誘導(dǎo)前30min口服0.2mg/kg布托啡諾的鎮(zhèn)靜效果優(yōu)于口服咪達唑侖0.5mg/kg。此外,在比較不同藥物治療全身麻醉后EA效應(yīng)的研究中發(fā)現(xiàn),靜脈注射布托啡諾20μg/kg因鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用強,且可有效地緩解導(dǎo)尿管刺激誘發(fā)的EA(緩解率高達91.7%),認(rèn)為其是治療EA較為安全有效的藥物[29]。一項納入了150例胃癌根治術(shù)患者的臨床隨機對照試驗發(fā)現(xiàn),麻醉誘導(dǎo)前靜注布托啡諾1mg的有效鎮(zhèn)靜可改善誘導(dǎo)期質(zhì)量,縮短患者在 PACU的恢復(fù)時間,降低術(shù)后EA的發(fā)生率[30]。以上均提示布托啡諾由于其良好的鎮(zhèn)靜作用,可有效緩解術(shù)前焦慮情緒及預(yù)防EA。

4.阿片類藥物與鎮(zhèn)靜催眠藥物的相互作用:阿片類藥物與鎮(zhèn)靜催眠藥聯(lián)合應(yīng)用可增強后者的鎮(zhèn)靜作用,使患者達到意識消失的鎮(zhèn)靜藥用量減少。Scott等[21]靶控輸注效應(yīng)室瑞芬太尼與丙泊酚聯(lián)合應(yīng)用時,與單純使用丙泊酚比較,患者疼痛和意識消失時的丙泊酚效應(yīng)室濃度較低,較低的丙泊酚效應(yīng)室濃度有利于患者血流動力學(xué)穩(wěn)定。近年來的一項隨機對照研究發(fā)現(xiàn),與單純使用右美托咪定比較,布托啡諾和右美托咪定聯(lián)合應(yīng)用產(chǎn)生的雙重鎮(zhèn)靜作用可縮短患者達到充分鎮(zhèn)靜的時間,即加速了鎮(zhèn)靜的開始[31]。這些研究表明,在圍術(shù)期鎮(zhèn)靜方案中加入阿片類藥物可顯著減少維持意識消失所需的催眠鎮(zhèn)靜劑量,并提供了多模式鎮(zhèn)痛。但當(dāng)阿片類藥物達到一定濃度后,再增加其濃度也不能進一步降低使患者達到意識消失的鎮(zhèn)靜催眠藥的濃度,即出現(xiàn)封頂效應(yīng),這可能與μ阿片受體具有飽和性有關(guān)[32]。

綜上所述,目前研究提示阿片類藥物與產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用的功能核團存在部份共享分子靶點和神經(jīng)環(huán)路機制,同時阿片類藥物還可能涉及參與調(diào)控睡眠覺醒、影響睡眠結(jié)構(gòu)等多個方面,但其中的神經(jīng)生物學(xué)機制仍需進一步探索。闡明阿片類藥物的鎮(zhèn)靜效應(yīng)將有助于指導(dǎo)臨床用藥,減少術(shù)前焦慮及EA等,改善患者預(yù)后。