基于數(shù)據(jù)挖掘分析中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌用藥規(guī)律

李金哲，楊英藝，王依頎，張韌，武哲麗指導：何浩

1. 廣州中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院，廣東 廣州 510006

2. 廣州市番禺區(qū)中醫(yī)院，廣東 廣州 511401

3. 廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405

原發(fā)性肝癌是起源于肝細胞或肝內(nèi)膽管上皮細胞的惡性腫瘤，為臨床難治性疾病，對患者生命健康造成較大威脅[1]。中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌歷史悠久，認為肝癌多以脾虛為本，氣滯、血瘀、濕熱、毒邪為標，虛、毒、瘀是原發(fā)性肝癌的關鍵病理因素[2]，臨床通過辨證用藥可取得良好療效。數(shù)據(jù)挖掘是從大量、復雜、不規(guī)則、零星散亂的數(shù)據(jù)中獲取具有潛在價值知識的過程。目前，數(shù)據(jù)挖掘在中醫(yī)藥領域的研究日趨完善，能對中醫(yī)藥獨有的復雜數(shù)據(jù)作出客觀分析。本研究運用數(shù)據(jù)挖掘方法對近15年中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌的文獻進行統(tǒng)計，分析方劑中治療本病的高頻中藥，并通過頻數(shù)、聚類、關聯(lián)規(guī)則及復雜網(wǎng)絡分析常用藥物對原發(fā)性肝癌的作用機制和用藥規(guī)律，進行總結(jié)歸納，以為臨床治療用藥提供思路。

1 資料與方法

1.1 文獻來源本研究從中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）以及古今醫(yī)案云平臺，文獻來源為學術會議論文、專家經(jīng)驗、案例分析、期刊論文、碩士畢業(yè)研究論文及博士畢業(yè)研究論文等，采用計算機進行文獻檢索。檢索2007年1月1日—2022年1月1日公開發(fā)表的有關中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌的相關文獻，并采取主題詞進行檢索，檢索式為“肝癌”AND“中醫(yī)治療”O(jiān)R“中西醫(yī)治療”。檢索所得文獻中英文不作限制。

1.2 納入標準有關中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌的臨床試驗及醫(yī)案；文獻中醫(yī)案診斷必須明確，原發(fā)性肝癌明確為第一診斷且符合2019年中國衛(wèi)生部修訂的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019 版）》[3]關于肝癌的診斷標準及分型；性別、年齡、種族、臨床分期均不作限制；所納入的醫(yī)案須有完整的用藥方案，對于不同證型或多診次醫(yī)案的加減藥味則統(tǒng)一納入于同一項研究中。

1.3 排除標準綜述、系統(tǒng)評價、動物實驗、二次發(fā)表的文獻；針灸治療及其他外治法等文獻醫(yī)案；除原發(fā)性肝癌外的其他惡性腫瘤醫(yī)案文獻。

1.4 篩選結(jié)果檢索CNKI 獲得文獻796 篇，檢索古今醫(yī)案云平臺獲得文獻298 篇，合計檢索出2007年至今相關文章共1094 篇。

1.5 數(shù)據(jù)處理符合納入標準文獻中的中藥名稱、性味、歸經(jīng)與功效按《中華人民共和國藥典》[4]的標準進行規(guī)范，對《中華人民共和國藥典》未收錄的中藥，以《中藥大辭典》[5]為準。藥物功效分類按照全國高等中醫(yī)藥院校教材《中藥學》[6]中相關標準進行。將文獻及醫(yī)案中的成方逐條錄入Excel 表中建立數(shù)據(jù)庫，并逐一核對數(shù)據(jù)確保數(shù)據(jù)準確性，按《中華人民共和國藥典》[4]規(guī)范處理藥物名稱，統(tǒng)一因不同的炮制方式而有多個名稱或因不同產(chǎn)地而命名的中藥。將每首方劑的資料庫整理為事務型文件，以“1”和“0”為代碼表示使用和無使用該藥物，對每個醫(yī)案進行整理，建立Excel 2016 數(shù)據(jù)庫。

1.6 統(tǒng)計學方法醫(yī)案文獻通過辨證分型及中藥性味、歸經(jīng)、功效的整理統(tǒng)計，輸入Excel 2016 工作簿中，對各個項目的對象進行頻數(shù)統(tǒng)計，結(jié)果以統(tǒng)計表展示。使用SPSS 28.0 對高頻藥物進行聚類分析與關聯(lián)規(guī)則分析。關聯(lián)規(guī)則分析即利用關聯(lián)分析法計算（置信度≥0.80，支持度≥0.10，提升度＞1.50）。聚類分析以組間連接為聚類方法，皮爾森相關性作為度量標準的區(qū)間，結(jié)果以聚類表及聚類圖展示。采用SPSS Modeler 18.0 繪制高頻藥物復雜網(wǎng)絡展現(xiàn)藥物之間的聯(lián)系，藥物間共現(xiàn)度越高網(wǎng)絡聯(lián)系越密，結(jié)果以圓形圖與網(wǎng)格圖展示。

2 結(jié)果

2.1 中藥性味頻數(shù)分析見表1、表2。對收集所得的853 首中藥處方中的中藥進行性味的頻數(shù)統(tǒng)計。按照《中華人民共和國藥典》[4]藥物性味并結(jié)合實際情況，將藥性分為熱、溫、寒、涼、平。四氣頻次共計2044 次，其中以寒性藥最多，共出現(xiàn)655 次，占總數(shù)的32.0%；平性藥物其次，共出現(xiàn)了635 次，占總數(shù)的31.0%；溫性藥物出現(xiàn)了566 次，占總數(shù)的27.7%。藥味分為淡、甘、辛、咸、酸、澀、苦，在共計3155 次。五味屬性的統(tǒng)計結(jié)果顯示，以甘、苦兩味為主，頻次分別為1284、1211 次，共占總頻數(shù)的79.1%。

表1 中藥四氣頻數(shù)表

2.2 中藥歸經(jīng)頻數(shù)分析見表3。按照《中華人民共和國藥典》[4]藥物歸經(jīng)及結(jié)合實際情況，將藥物歸經(jīng)分為心、肝、脾、肺、腎、膽、心包、胃、大腸、小腸、膀胱、三焦。如表中所示，在歸經(jīng)頻數(shù)共計6715 次當中，歸經(jīng)為肝經(jīng)的中藥最多，達1354 次，占全部的20.20%。能夠起到運化水濕的歸脾經(jīng)、肺經(jīng)、胃經(jīng)、腎經(jīng)、大腸經(jīng)、膀胱經(jīng)、小腸經(jīng)以及三焦經(jīng)的藥物共計64.8%。

表3 中藥歸經(jīng)頻數(shù)表

2.3 中藥功效頻數(shù)分析見表4。藥物功效分類按照全國高等中醫(yī)藥院校教材《中藥學》[6]分為解表藥、清熱藥等共21 類，中藥使用頻數(shù)共計9168，其中治療肝癌最常用的是補虛藥，總用了2588 次，占了總頻次的28.2%，而清熱藥、利水滲濕藥、活血化瘀藥、理氣藥則位居其后，其中能夠健脾祛濕的補虛藥、利水滲濕藥、活血化瘀藥、理氣藥、化痰止咳平喘藥、消食藥、化濕藥、瀉下藥、祛風濕藥共計68.8%。

表4 中藥功效分類頻數(shù)表

2.4 中藥使用頻數(shù)分析見表5。中藥茯苓在849 篇文獻中使用的次數(shù)達441 次，占據(jù)全部頻次的3.41%，而白術、芍藥、甘草、柴胡、黃芪、白花蛇舌草、當歸、鱉甲、黨參、半枝蓮、陳皮、薏苡仁、半夏的使用頻次均超過200 次，可見這14 味中藥是治療肝癌的重要藥物。

表5 中藥使用頻數(shù)表

2.5 高頻藥物的聚類分析共收集符合中藥頻數(shù)統(tǒng)計要求的方劑共853 首，總頻次為12900 次。使用“組間聯(lián)接”的方法和皮爾森相關系數(shù)對高頻次藥物進行聚類分析，得出聚類樹狀圖（見圖1），結(jié)合藥物功能聚成10 類時，各聚類群代表的藥物功能分散性較好，藥物功能分布清晰，基本能反映中醫(yī)治療肝癌用藥規(guī)律。這10 類分別為：聚1 類：茯苓、白術、黨參、陳皮、薏苡仁、山藥；聚2 類：雞內(nèi)金、麥芽、黃芪、莪術、鱉甲、太子參；聚3 類：白花蛇舌草、半枝蓮、郁金；聚4 類：丹參；聚5 類：澤瀉、豬苓、茵陳；聚6 類：半夏、黃芩、甘草、人參；聚7 類：大黃、桃仁；聚8 類：芍藥、當歸、柴胡、枳殼；聚9 類：延胡索；聚10 類：生地黃、麥冬、枸杞子。這10 類每類代表了1 種常用藥物組合，10 類藥物代表了中醫(yī)治療肝癌用藥規(guī)律，包括健脾化痰、補氣祛瘀、清熱解毒、活血通經(jīng)、利濕退黃、補氣化痰、逐瘀通經(jīng)、疏肝理氣、行氣止痛、滋陰。

圖1 高頻中藥樹狀圖

2.6 高頻藥物的關聯(lián)規(guī)則分析關聯(lián)分析法計算（置信度≥0.80，支持度≥0.10，提升度＞1.50）肝癌用藥處方，支持度為10%時能全面展示用藥情況。按照置信度以降序排列，置信度越接近1，前后2組藥物同時出現(xiàn)的頻率越大，故得出15 條核心藥物組合（見表6），其中有效強關聯(lián)性藥對為茯苓-半夏-白術、茯苓-半夏-陳皮，可以看出治療肝癌的核心藥物組合為健脾化痰藥物。

表6 中藥關聯(lián)規(guī)則分析

2.7 高頻藥物的復雜網(wǎng)絡分析將選出的高頻藥物使用SPSS Modeler 18.0 繪制成高頻中藥鏈接關系圖（見圖2），設定強鏈接的下限為300，弱鏈接的上限為200，可以更加直觀地觀察到各個醫(yī)案的藥物之間的聯(lián)系，聯(lián)系越是緊密，線條就越明顯?？梢钥吹?，健脾化濕藥、疏肝解郁藥以及燥濕祛痰藥物之間的聯(lián)系最為緊密；從藥物組成角度來講，基本可以看做六君子湯的變方。設置共現(xiàn)頻次≥40，復雜網(wǎng)絡分析獲得中醫(yī)治療肝癌所使用藥物關聯(lián)強度，虛線越密集表示藥物關聯(lián)性越強（見圖3）。設置共現(xiàn)頻次≥150，可以看到核心中藥對為白術-甘草-茯苓，輔以黃芪，黨參，當歸，白花蛇舌草（見圖4），證明無論何種類型的肝癌往往都有脾虛癥狀，先以補脾為主，再根據(jù)患者不同癥狀進行清熱解毒、補益氣血等對癥治療。設置共現(xiàn)頻次≥200，可以看到核心中藥對為白術-甘草-茯苓以及芍藥-柴胡（見圖5），原發(fā)性肝癌的主要病因在于脾虛濕盛；白術-甘草-茯苓能夠補脾祛濕，核心藥對提示了肝癌的總治療原則為健脾祛濕。

圖2 高頻中藥鏈接關系圖

圖3 高頻中藥網(wǎng)格圖（共現(xiàn)頻次≥40）

圖4 高頻中藥網(wǎng)格圖（共現(xiàn)頻次≥150）

圖5 高頻中藥網(wǎng)格圖（共現(xiàn)頻次≥200）

3 討論

中醫(yī)學將肝癌歸屬于積聚范疇?！夺t(yī)宗必讀》[7]載曰：“按積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之?！闭J為正虛邪實是肝癌發(fā)病條件，攻補兼施為治療原則[8]?！毒霸廊珪穂9]曰：“治積之要，在知攻補之宜，而攻補之宜，當于孰緩孰急中辨之。……即萬全之策也，不獨治積，諸病亦然?！薄督饏T要略》[10]云：“夫治未病者，見肝之病，知肝傳脾，當先實脾?！备伟┌l(fā)病的本質(zhì)是脾虛，特別是脾虛痰阻，當脾氣虛弱時，對于水液的運化能力就減弱，痰濕就是脾胃不能運化水液而積累在體內(nèi)的產(chǎn)物[11]。痰濕形成之后，阻遏氣機，加深了疾病的嚴重程度，痰積也從病理產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為病因[12]。臨床上常用補脾的治療方法來治療肝病，但實脾并非是單純的補益脾胃，還應該調(diào)解脾與肝之間氣機的平衡，保持脾胃的生理功能，改善肝的病理狀態(tài)[13]?！夺t(yī)學衷中參西錄》[14]載曰：“欲治肝者，原當升脾降胃，培養(yǎng)中宮，俾中宮氣化敦厚，以聽肝木之理。”

本研究中藥功效頻數(shù)分析結(jié)果顯示，治療原發(fā)性肝癌最常用的藥物類型主要有補虛藥、清熱藥、利水滲濕藥等，其中能夠起到健脾祛濕功效的藥物高達68.8%。這體現(xiàn)了肝癌治療以健脾為主，兼顧祛邪的治療方案，符合肝癌以脾氣虛弱為本質(zhì)的觀點[15]。吳鞠通在《溫病條辨》[16]中提到“濕為陰邪，非溫不解”。本研究中藥性味頻數(shù)分析結(jié)果顯示，四氣以寒、平、溫為主，平、溫、熱的藥物能夠溫化濕邪占到58.7%，證明痰濕為肝癌發(fā)病的主要條件；五味當中甘、苦、淡三味共占到86.7%，甘能補益脾氣，苦味能燥泄?jié)裥?，淡味利水滲濕，說明肝癌是以健脾化痰為主要的治療原則。本研究經(jīng)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，歸經(jīng)以肝經(jīng)為主，占總體的20.2%。肝癌之病位在肝臟，故治療肝癌之藥物多以入肝經(jīng)為主，使藥效直達病所，發(fā)揮藥效作用；共計64.8%的藥物歸經(jīng)都具有可以健脾除濕的功效，藥物歸脾、胃經(jīng)發(fā)揮功效，使脾胃之氣強盛，脾胃健運則水濕可化，歸肺經(jīng)幫助肺通調(diào)水道，運化水濕。聚類是將數(shù)據(jù)分類到不同的類或者簇的過程，所以同一個簇中的對象有很大相似性[17]，通過聚類分析對藥物進行分類、歸納，可以分析出對肝癌治療有效的藥對以及治療原則。通過聚類分析及關聯(lián)規(guī)則分析，本研究發(fā)現(xiàn)可組合且藥效強大的藥對組合，為茯苓-半夏-白術、茯苓-半夏-陳皮。當共現(xiàn)頻次≥200 時，核心處方藥物特性為健脾化痰藥，證明健脾化痰藥物組合是最常用的組合，這也說明中醫(yī)治療原發(fā)性肝癌的治療原則是健脾化痰。

本研究通過整理2007—2022年中西醫(yī)結(jié)合及中醫(yī)治療肝癌的醫(yī)案、病例、文獻，在研究方證內(nèi)在關系及其規(guī)范化的過程中，把臨床病歷研究建立在中醫(yī)理論基礎之上。同時在循證醫(yī)學的基礎上，引入數(shù)據(jù)挖掘方法，盡可能消除受醫(yī)者水平、學術流派等影響而出現(xiàn)診療標準的誤差，根據(jù)“方從法出，法隨證立”的立法原則，挖掘總結(jié)肝癌臨床治療用藥的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)肝癌使用健脾化痰治療原則者高達60%，現(xiàn)代藥理學實驗以及臨床治療的效果也說明了健脾化痰法治療肝癌的有效性。