阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與肺栓塞的研究進展

曲 藝 楊春雪 劉亞欣

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome,OSAS)是一種睡眠相關(guān)的呼吸障礙,目前已被證明與高血壓、肺動脈高壓、腦卒中等多種心腦血管疾病密切相關(guān)[1,2]。17%～24%的中年女性和34%～50%的男性罹患該病,其特征為睡眠期間反復(fù)發(fā)作的呼吸暫停及間歇性低氧血癥、高碳酸血癥及夜間覺醒[3]。目前認為,各種原因?qū)е碌纳蠚獾婪磸?fù)塌陷是該病主要的病理生理學(xué)機制,而慢性間歇性缺氧則是造成患者交感神經(jīng)過度活躍、內(nèi)皮功能障礙、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激以及凝血功能異常的原因之一[4]。

肺栓塞(pulmonary embolism,PE)是一類由于體循環(huán)中栓子脫落栓塞肺動脈及其分支從而危及患者生命的嚴重疾病,血液高凝狀態(tài)、內(nèi)皮損傷和靜脈血液淤滯是血栓形成的重要因素[5]。預(yù)防血栓形成與脫落對于防治PE具有重要意義,因此,識別并糾正血栓形成的危險因素對于PE的防治起到?jīng)Q定性作用。

越來越多的研究發(fā)現(xiàn),OSAS患者存在更高的血栓風(fēng)險,并可導(dǎo)致更嚴重的肺栓塞事件發(fā)生;而積極治療OSAS則能夠有效改善PE患者的預(yù)后[6～9]。還有研究表明,OSAS可通過影響凝血纖維蛋白酶溶解系統(tǒng)及血小板功能、造成血管內(nèi)皮損傷及血液淤滯等方面促進血栓的形成,而應(yīng)用持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure,CPAP)在改善OSAS患者夜間低通氣情況的同時,能夠顯著降低心血管事件的發(fā)生[10,11]。因此,探明OSAS在PE發(fā)病機制中的地位,了解CPAP治療對于OSAS患者在PE防治方面的獲益具有重要意義。本文將對OSAS在PE病理學(xué)機制方面的研究進展與CPAP治療的相關(guān)研究進行總結(jié)。

一、OSAS與PE的相關(guān)性

Arnulf等[12]于2002年研究報道了有關(guān)OSAS與PE的相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn),72例PE患者中有63%的患者同時合并有中重度OSAS。隨后更多研究證明,PE患者中合并OSAS的比例遠高于非PE組,而且呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index,AHI)也較非PE組更高[13]。2021年Le Mao等[14]在一項納入了4153例PE患者的臨床研究中發(fā)現(xiàn),合并OSAS的PE患者死亡風(fēng)險顯著高于非OSAS組(OR=3.0,95% CI：1.3～6.8,P=0.01),但與30天后靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)及出血風(fēng)險無顯著相關(guān)性。

此外還有研究發(fā)現(xiàn),OSAS患者發(fā)生靜脈血栓栓塞性疾病(venous thromboembolism,VTE)的風(fēng)險亦顯著高于非OSAS人群;而隨著AHI的升高,患者罹患PE的比例逐漸升高,住院期間的死亡風(fēng)險也隨之增高[15]。Chou等[16]在一項研究中納入10185例受試者,并根據(jù)有無OSAS分為OSAS組(n=5680)與非OSAS組(n=4505),平均隨訪時間3.56年。研究發(fā)現(xiàn),0.53%的OSAS組患者與0.22%的非OSAS組患者在隨訪期間出現(xiàn)了VTE,且OSAS組患者深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)的發(fā)生率較對照組增加了3.113倍(95% CI：1.516～6.390,P<0.01)。該研究還發(fā)現(xiàn),在需要持續(xù)氣道正壓通氣治療的OSAS患者中,VTE的風(fēng)險更高(OR=9.575,95% CI：3.181～28.818,P<0.01),提示OSAS可能是VTE的獨立危險因素。

二、OSAS對血栓形成的影響

1.血液高凝狀態(tài)：血液的高凝狀態(tài)是血栓形成的重要因素之一,而OSAS患者間歇性低氧可導(dǎo)致血液中凝血因子增加、纖維蛋白酶溶解功能紊亂、血小板功能異常并進一步促進血栓事件的發(fā)生,增加患者PE的風(fēng)險。許多研究發(fā)現(xiàn),OSAS患者血液中的凝血因子Ⅶa、Ⅷ、Ⅻa、凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物(thrombin-antithrombin complex,TAT)和血管性血友病因子(von Willebrand factor,vWF)水平升高,凝血酶、纖維蛋白原等活性也顯著增加[17]。研究發(fā)現(xiàn),間歇性缺氧可通過激活核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)通路及缺氧誘導(dǎo)因子1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)激活機體炎性反應(yīng),導(dǎo)致組織因子(tissue factor,TF)、纖維蛋白酶溶解酶原激活劑抑制劑(plasminogen activator inhibitor,PAI)-1及凝血因子Ⅷ水平的上調(diào)[18]。

間歇性低氧還可影響血小板形態(tài)與功能,增加血小板活性,并使平均血小板體積(mean platelet volume,MPV)和血小板分布寬度(platelet distribution width,PDW)增高。研究表明,MPV的升高與血栓栓塞事件存在相關(guān)性。MPV升高可使血小板失去其原有的盤狀形狀,增加片狀偽足和絲狀偽足的表面積,從而增加血小板聚集。目前許多研究在OSAS患者中均觀察到了MPV的顯著升高,并發(fā)現(xiàn)其與AHI、最低氧飽和度、覺醒次數(shù)等因素呈正相關(guān)[19]。血小板衍生膜微粒(platelet-derived microparticles,PMP)是血小板激活后產(chǎn)生的微小囊泡顆粒,其數(shù)量隨著血小板活化而增加。PMP可參與細胞間的通訊及止血過程,其促凝作用被認為大約是活化血小板的50～100倍。研究發(fā)現(xiàn),即使在癥狀較輕的OSAS患者中,PMP 的水平也會顯著升高;而在重度OSAS病例中,PMP的水平與AHI具有相關(guān)性(r=0.39,P<0.05),且CPAP治療則能夠降低PMP的水平[20]。

2.內(nèi)皮損傷：血管內(nèi)皮是維持凝血與抗凝平衡的重要組織,內(nèi)皮功能受損可能為OSAS患者PE發(fā)生率高的原因之一。血管內(nèi)皮依賴性舒張功能(flow-mediated dilatation,FMD)是評價血管內(nèi)皮功能的一項指標,臨床中可通過超聲測量肱動脈對于缺血或增加血流量后直徑的變化來進行描述。Wang等[21]研究發(fā)現(xiàn),在一項包括18篇研究(736例OSAS患者和424名健康人)的Meta分析中發(fā)現(xiàn),中重度OSAS患者的FMD顯著低于對照組(P<0.01),而頸-股脈搏波傳導(dǎo)速度(carotid-femoral pulse wave velocity,C-PWV)和高敏C反應(yīng)蛋白則顯著高于對照組(P<0.01),提示OSAS可能導(dǎo)致患者內(nèi)皮功能下降、動脈硬化加重并引起慢性炎癥,從而導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)展。

目前研究普遍認為,間歇性低氧、胸腔內(nèi)壓力變化導(dǎo)致的氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)以及交感神經(jīng)興奮與管壁應(yīng)力增加是造成OSAS患者血管內(nèi)皮損傷的主要病理生理學(xué)因素。研究發(fā)現(xiàn),間歇性低氧可激活氧化應(yīng)激反應(yīng),并促進氧自由基(reactive oxygen species,ROS)的生成,激活炎性反應(yīng)通路,使血管發(fā)生類似缺血-再灌注損傷,從而損傷血管內(nèi)皮。這一病理生理過程已在Lavie[22]的文獻綜述中詳細總結(jié)。

此外,OSAS患者胸腔內(nèi)壓力的變化則可通過增加心臟大血管壁的剪切力造成血管內(nèi)皮的損傷。此前已在動物實驗中證明,通過阻塞狗的上呼吸道并誘導(dǎo)膈肌收縮模擬阻塞性呼吸暫?？墒箘游镄厍粌?nèi)壓力下降25mmHg,且主動脈橫截面積平均增加達6.5%[23]。部分臨床研究也同樣發(fā)現(xiàn),OSAS患者較無OSAS的患者主動脈直徑更寬,而OSAS的嚴重程度與主動脈根部直徑呈正相關(guān)[24]。同時,反復(fù)覺醒及間歇低氧可導(dǎo)致交感神經(jīng)的過度激活,增加周圍神經(jīng)活動、血漿去甲腎上腺素和尿兒茶酚胺水平,從而引起血壓升高并進一步損傷血管內(nèi)皮。

3.血液淤滯：肥胖是導(dǎo)致靜脈血液淤滯的影響因素之一,同時也是目前已經(jīng)明確的OSAS的危險因素之一。有研究發(fā)現(xiàn),OSAS患者的AHI與BMI、頸圍、腰圍、內(nèi)臟脂肪面積呈顯著的正相關(guān),其中腹部脂肪面積為OSAS的獨立危險因素(OR=1.016,95% CI：1.005～1.026,P<0.01)[25]。另有研究表明,肥胖人群(BMI≥30kg/m2)發(fā)生VTE的風(fēng)險遠遠高于非肥胖人群[26]。這一現(xiàn)象不僅與肥胖導(dǎo)致的血液中促凝因子增加相關(guān),也與腹壓升高造成的靜脈血流速度下降有密切聯(lián)系,提示腹部肥胖可導(dǎo)致腹壓升高,而下肢較多的脂肪也削減了肌肉收縮對靜脈支持的效果,從而造成下肢靜脈血液回流受阻,血流淤滯,并同時增加了遠期靜脈瓣功能受損的風(fēng)險。因此,肥胖患者更易出現(xiàn)的血液淤滯狀態(tài)可能在一定程度上促進了PE的發(fā)生。

三、CPAP治療與預(yù)后

目前研究認為,OSAS與血栓形成的主要機制為氣道反復(fù)塌陷導(dǎo)致的間歇性缺氧,而CPAP作為OSAS標準治療,能夠通過呼吸機持續(xù)正壓通氣從而避免患者睡眠時出現(xiàn)氣道塌陷,減少低氧的發(fā)生,改善患者高凝狀態(tài)并減少血管內(nèi)皮功能的損傷。然而,CPAP治療是否能夠降低血栓栓塞事件風(fēng)險并改善患者預(yù)后,目前的研究結(jié)論各不相同。

CPAP治療可以降低OSAS患者凝血因子Ⅶ和纖維蛋白原濃度,但局限性在于樣本量均較小。與此相反,在一項納入了220例OSAS患者的隨機對照試驗中研究發(fā)現(xiàn),雖然OSAS患者的凝血因子Ⅻa及Ⅶa基線水平高于非OSAS人群,但經(jīng)過1個月的CPAP治療,上述指標較前并無顯著性下降。有研究報道,CPAP治療1個月可使老年OSAS患者的血氧飽和度明顯改善,同時D-二聚體顯著降低[27]。但Phillips等[28]研究報道,經(jīng)過2個月的CPAP治療,OSAS患者清晨vWF水平以及夜間凝血因子Ⅷ和Ⅴ的水平較非治療組顯著降低,但PAI-1、D-二聚體、纖維蛋白原和凝血因子Ⅶ的水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

此外,CPAP治療可減輕炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激,降低交感神經(jīng)興奮性,改善動脈僵硬度,逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮功能障礙并增強內(nèi)皮修復(fù)的能力。研究發(fā)現(xiàn),CPAP治療能夠顯著降低OSAS患者24h尿去甲腎上腺素水平,并使患者的血壓水平下降,減少血管內(nèi)皮損傷;而停用CPAP治療則可能會導(dǎo)致去甲腎上腺素水平的回升,由此進一步驗證了CPAP治療在降低交感神經(jīng)興奮性方面的作用。然而,也有研究發(fā)現(xiàn),CPAP治療對于輕度OSAS患者并不能改善其內(nèi)皮功能相關(guān)指標。

四、展 望

目前研究已基本確定了OSAS與PE之間在流行病學(xué)方面存在的相互關(guān)系,但仍缺少伴有OSAS的PE患者與不伴OSAS的PE患者在治療效果與心血管疾病遠期預(yù)后方面的系統(tǒng)比較。此外,部分研究證明OSAS患者的PE 復(fù)發(fā)率高于非OSAS患者,但當(dāng)前尚無充分證據(jù)能夠指導(dǎo)伴有OSAS的PE患者的抗凝方案調(diào)整。至于OSAS對于血栓形成機制方面的影響,當(dāng)前研究仍存在矛盾與爭議,需要嚴謹規(guī)范的實驗研究以進一步闡述。雖然CPAP已被視為OSAS的標準治療,但其對于心血管復(fù)合終點事件的發(fā)生是否存在積極影響仍有爭議。究其原因,考慮可能為各個研究的入排標準不盡相同。如部分研究未排除并存其他心血管疾病的患者,而此類患者在炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激等方面存在混雜因素,從而可能削弱了研究的觀察指標變化;另有部分研究未匹配入組患者的體重情況,造成了選擇偏倚。此外,大部分有關(guān)CPAP治療效果的研究僅納入了中重度OSAS患者,對于輕度患者是否存在治療收益尚不可知,更無法明確啟動CPAP治療的具體時機。因此仍需開展更多研究以進一步探究OSAS與PE之間的關(guān)系。

綜上所述,OSAS患者發(fā)生PE的概率更高,可能與其存在更高的血栓栓塞風(fēng)險相關(guān)。間斷低氧可造成凝血因子水平的變化,并增強氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng),從而使機體處于高凝狀態(tài),同時造成血管內(nèi)皮的損傷;而胸腔內(nèi)負壓增高導(dǎo)致的血管壁剪切力增大是影響內(nèi)皮功能的另一原因。肥胖是OSAS的危險因素之一,腹型肥胖導(dǎo)致腹壓增高,并使患者下肢靜脈血流回流受阻,出現(xiàn)血液淤滯。以上因素共同導(dǎo)致了OSAS患者的高血栓栓塞風(fēng)險,而CPAP作為標準治療,能夠減輕患者夜間缺氧的情況,降低AHI。然而,CPAP治療是否能夠改善OSAS患者遠期預(yù)后尚存爭議,未來需要更多的臨床證據(jù)以闡明OSAS與PE之間相互作用的機制,并制定規(guī)范的OSAS患者在PE方面的治療指南。