• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    內(nèi)皮糖蛋白在腎纖維化中的研究進(jìn)展

    2023-09-04 08:09:00羅瑩慧尤燕舞
    關(guān)鍵詞:纖維細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞纖維化

    羅瑩慧,尤燕舞

    (1. 右江民族醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院,廣西 百色 533000;2. 廣西醫(yī)學(xué)科學(xué)院,廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院腎內(nèi)科,廣西 南寧 530021)

    近年來,慢性腎臟病患者的數(shù)量不斷增加,慢性腎臟病高發(fā)生率和死亡率使其成為全球公共衛(wèi)生重大課題之一。探索腎臟疾病發(fā)病機(jī)制、防治腎臟疾病是攻克慢性腎臟病的重中之重。腎纖維化是多種腎臟疾病的共同轉(zhuǎn)歸,也是慢性腎臟病的主要病理表現(xiàn),是多因素、多靶點(diǎn)共同作用導(dǎo)致的腎臟改變。深入研究腎纖維化的機(jī)制有助于指導(dǎo)臨床治療,延緩和逆轉(zhuǎn)腎臟損害進(jìn)程。內(nèi)皮糖蛋白(endoglin,ENG)是一種主要在內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)的Ⅰ型跨膜糖蛋白,作為轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor β,TGF-β)超家族的輔助受體,能參與調(diào)控血管生成、腫瘤侵襲、組織纖維化等過程。近年來有研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮糖蛋白在動(dòng)物模型和腎臟疾病患者的血清、腎臟組織中存在異常表達(dá),表明其在腎臟疾病的發(fā)生和演變過程中起到至關(guān)重要的作用,提示ENG有望成為腎臟疾病早期診斷和治療的新靶點(diǎn)。本文將對(duì)ENG在腎纖維化中的作用進(jìn)行綜述,期望能為臨床診療提供理論基礎(chǔ)。

    1 ENG的結(jié)構(gòu)、分布及功能

    1.1ENG的結(jié)構(gòu) ENG最早是在1985年被人們識(shí)別,隨后科學(xué)家對(duì)ENG進(jìn)行了一系列的研究。ENG是分子量為180 KDa的同型二聚體跨膜糖蛋白,人類基因定位在9q34.11上,分子結(jié)構(gòu)包括細(xì)胞外區(qū)域、疏水跨膜域和細(xì)胞質(zhì)尾部[1]。因構(gòu)成細(xì)胞質(zhì)尾部的氨基酸數(shù)目不同,ENG分為L(zhǎng)-ENG(含有47個(gè)氨基酸)和S-ENG(含有14個(gè)氨基酸)兩種亞型[2]。ENG的疏水跨膜域還可被膜結(jié)合蛋白酶基質(zhì)金屬蛋白酶-14(matrix metallo proteinase 14,MMP-14)、膜結(jié)合蛋白酶基質(zhì)金屬蛋白酶-12(matrix metallo proteinase 12,MMP-12)切割,形成可溶型的ENG(Sol-ENG)[3-4]。

    1.2ENG的分布 ENG廣泛分布于人體的多種細(xì)胞和組織中。研究顯示,ENG主要表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞中,也在多種促纖維化細(xì)胞如腎臟成纖維細(xì)胞、心肌成纖維細(xì)胞等中表達(dá)[5-7]。ENG的兩種亞型在組織的分布有所差異,例如,L-ENG在內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)量較高,而S-ENG在肺部和肝臟中的表達(dá)量比在心臟、脾臟和表皮中的表達(dá)量高[8],這可能是兩種亞型發(fā)揮不同作用的基礎(chǔ)。

    1.3ENG的功能 ENG在血管生成中起到至關(guān)重要的作用。1型遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(hereditary hemorrhagic telangiectasia-1,HHT-1)的特點(diǎn)是全身毛細(xì)血管擴(kuò)張及多器官動(dòng)靜脈血管畸形,ENG基因突變是HHT-1的發(fā)病機(jī)制之一[9]。復(fù)發(fā)性靜脈曲張的常見病因是新生血管形成,有研究發(fā)現(xiàn)ENG在復(fù)發(fā)性靜脈曲張患者曲張靜脈壁中的表達(dá)升高[10]。 ENG在腫瘤相關(guān)血管生成、診斷和預(yù)后等方面具有重大意義。SANDLUND J等[11]發(fā)現(xiàn)ENG的表達(dá)量與腎細(xì)胞癌TNM分期及預(yù)后存在顯著負(fù)相關(guān)。ENG可作為結(jié)直腸癌新生血管生成的標(biāo)志物,與腫瘤侵襲有顯著相關(guān)[12]。ENG還可發(fā)揮對(duì)器官的促纖維化作用。KAPUR N K等[7]在小鼠心力衰竭模型中觀察到抑制ENG的活性可抑制TGFβ1信號(hào)傳導(dǎo),從而逆轉(zhuǎn)小鼠右心室超負(fù)荷引起的心臟纖維化。HUANG Q等[13]發(fā)現(xiàn)ENG在腹膜透析患者的透析液中呈現(xiàn)高表達(dá),并與腹膜組織纖維化水平有顯著性相關(guān),隨后,他們?cè)诖笫蟾鼓だw維化模型中也觀察到ENG的表達(dá)上調(diào),敲低ENG可抑制大鼠上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化及腹膜血管生成,延緩腹膜纖維化進(jìn)程。系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis,SSc)是一種以局部或全身皮膚增厚和多器官纖維化為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病。有文獻(xiàn)顯示高水平的sol-ENG可能與SSC的毛細(xì)血管擴(kuò)張以及皮膚和肺纖維化的發(fā)展有關(guān),因ENG在激活不同的TGF-β途徑中具有關(guān)鍵作用,從而與SSc的發(fā)病相關(guān)[14]。這些研究均提示ENG在血管生成、腫瘤侵襲、纖維化疾病及免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮了關(guān)鍵作用,將為ENG在疾病發(fā)生機(jī)制的研究提供重要的依據(jù)和線索。

    2 腎纖維化與TGF-β/Smad信號(hào)傳導(dǎo)通路

    腎纖維化主要表現(xiàn)為腎小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化和腎實(shí)質(zhì)喪失,是進(jìn)展期腎臟病的共同轉(zhuǎn)歸,探索腎纖維化發(fā)病機(jī)制對(duì)慢性腎臟病的治療具有重要意義。TGF-β/Smad信號(hào)傳導(dǎo)通路是腎纖維化發(fā)生的主要信號(hào)通路。TGF-β超家族蛋白在不同組織中以高度依賴環(huán)境的方式調(diào)節(jié)不同的生物學(xué)反應(yīng),包括細(xì)胞增殖、分化、凋亡、免疫反應(yīng)等[15]。TGF-β家族成員主要通過與Ⅰ型和Ⅱ型跨膜受體的復(fù)合物結(jié)合來發(fā)揮其細(xì)胞作用。諸多研究已表明TGF-β表達(dá)上調(diào)可促進(jìn)腎纖維化進(jìn)程,而抑制TGF-β可延緩腎纖維化。比如,研究報(bào)道IgA腎病患者腎臟病理分級(jí)越高,TGF-β的水平也呈升高趨勢(shì),并與IgA腎病患者24 h尿蛋白、血清肌酐、eGFR等臨床指標(biāo)以及腎纖維化面積呈顯著正相關(guān)[16]。LIANG X Y等[17]在實(shí)驗(yàn)中觀察到TGF-β抗體可通過防止足細(xì)胞全部從基底膜脫落來改善腎炎小鼠模型中的腎小球纖維化。腎纖維化是一個(gè)復(fù)雜的動(dòng)態(tài)過程,當(dāng)腎臟受到損傷時(shí),機(jī)體內(nèi)大量的炎癥細(xì)胞激活并開始啟動(dòng)促炎級(jí)聯(lián)反應(yīng),企圖修復(fù)損傷。腎臟持續(xù)損傷后,TGF-β活化,并與細(xì)胞膜上的TβR特異性結(jié)合,在細(xì)胞膜上形成異源復(fù)合物,使得Smad2/3磷酸化,Smad2/3活化后與Smad4結(jié)合形成R-Smad-Smad4復(fù)合物轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi),在體內(nèi)形成炎癥反應(yīng)[18]。促炎環(huán)境使得各種來源的成纖維細(xì)胞開始活化和擴(kuò)增,產(chǎn)生和沉積大量的細(xì)胞外基質(zhì)(extra cellular matrix,ECM),同時(shí)上皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞、足細(xì)胞等腎臟固有細(xì)胞直接受損,導(dǎo)致腎單位腎萎縮和微血管稀疏,最終導(dǎo)致腎實(shí)質(zhì)的最終破壞和腎功能的喪失[19]。為改善腎臟功能、延緩腎纖維進(jìn)程,有必要深入研究TGF-β及其下游信號(hào)通路。

    3 ENG與腎纖維化

    3.1ENG參與腎纖維化的經(jīng)典通路 TGF-β/Smad信號(hào)傳導(dǎo)通路作為腎纖維化的經(jīng)典通路已被大眾認(rèn)可,而ENG作為TGF-β信號(hào)通路的一員,極大可能是促進(jìn)腎纖維化的關(guān)鍵因子,有希望成為治療腎纖維化的關(guān)鍵靶點(diǎn)。作為TGF-β的Ⅲ型輔助受體,ENG能夠與TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)受體結(jié)合形成異型受體復(fù)合物,當(dāng)TβR-Ⅱ存在時(shí),ENG以高親和力結(jié)合TGF-β1、TGF-β3,并調(diào)節(jié)TGF-β信號(hào)受體磷酸化狀態(tài)以及內(nèi)皮細(xì)胞中下游Smad依賴和Smad非依賴信號(hào),從而在細(xì)胞中對(duì)平衡TGF-β信號(hào)方面發(fā)揮重要作用[20]。在不同的細(xì)胞類型中,ENG的兩種亞型可通過調(diào)節(jié)TGF-β/ALK/Smads信號(hào)通路來發(fā)揮生物學(xué)功能。研究顯示,內(nèi)皮細(xì)胞中L-ENG傾向通過TGF-β/ALK1/Smad1/5/8途徑促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和ECM降解,而S-ENG傾向通過TGF-β/ALK5/Smad2/3途徑上調(diào)ECM、1型纖溶酶原激活物抑制因子(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)和血小板源性生長(zhǎng)因子-B(platelet-derived growth factor-B,PDGF-B)等因子的表達(dá),發(fā)揮抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移的作用[21]。VELASCO S等[22]對(duì)過表達(dá)L-ENG、S-ENG的大鼠成肌細(xì)胞進(jìn)行研究,同樣發(fā)現(xiàn)兩種亞型是以不同途徑調(diào)節(jié)TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)。

    現(xiàn)有大部分研究表明ENG可通過TGF-β/Smad通路促進(jìn)腎纖維化進(jìn)程,但也有少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)ENG在腎纖維化中起負(fù)性調(diào)控作用。DIEZ-MARQUES L等[23]研究發(fā)現(xiàn)人腎小球系膜細(xì)胞中過表達(dá)ENG均可導(dǎo)致ECM表達(dá)下降,且經(jīng)TGF-β誘導(dǎo)后的成纖維細(xì)胞膠原蛋白合成水平明顯減少,該結(jié)果提示ENG可能參與了TGF-β介導(dǎo)的系膜細(xì)胞ECM合成的負(fù)性調(diào)節(jié)。對(duì)此,有學(xué)者指出[22],ENG對(duì)腎纖維化的促進(jìn)或抑制作用機(jī)制可能是由于在不同刺激、不同細(xì)胞類型及環(huán)境等因素的影響下,ENG的兩種亞型差異調(diào)節(jié)不同的TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)所致,是一個(gè)復(fù)雜的生物學(xué)過程,有待進(jìn)一步探索。

    3.2ENG參與RAS系統(tǒng)活化誘導(dǎo)腎纖維化 單側(cè)輸尿管梗阻(unilateral ureteral obstruction,UUO)誘導(dǎo)的腎纖維化模型可使RAS系統(tǒng)激活從而導(dǎo)致ENG表達(dá)升高[24]。CHEN K等[25]在對(duì)心臟成纖維細(xì)胞的體外研究中發(fā)現(xiàn),血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)作為RAS系統(tǒng)中的一員,可通過刺激ENG過表達(dá),從而增加膠原蛋白Ⅰ的水平,調(diào)節(jié)心臟成纖維細(xì)胞中的促纖維化作用,使用血管緊張素受體阻滯劑可消除AngⅡ誘導(dǎo)的ENG過表達(dá)。這表明ENG參與了RAS系統(tǒng)的活化,從而發(fā)揮促纖維化作用。因此抑制RAS系統(tǒng)可能下調(diào)ENG水平從而延緩腎纖維化。

    3.3缺氧誘導(dǎo)ENG上調(diào)促進(jìn)腎纖維化 近年來研究發(fā)現(xiàn)缺氧作為一種致病因素,可促使器官和組織纖維化進(jìn)程。在腎臟中缺氧可誘導(dǎo)多條信號(hào)通路從而發(fā)揮促腎纖維化作用。一些研究發(fā)現(xiàn)在缺氧條件下內(nèi)皮細(xì)胞中ENG表達(dá)上調(diào),隨后HAARMANN A等[26]對(duì)腦內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行復(fù)氧試驗(yàn),觀察到ENG從細(xì)胞中脫落,減少了ENG的表達(dá)水平,表明缺氧可調(diào)節(jié)ENG的生成。LI C G等[27]發(fā)現(xiàn)無論TGF-β是否存在,缺氧均可以激活內(nèi)皮細(xì)胞ENG基因啟動(dòng)子,并增強(qiáng)ENG mRNA轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)翻譯,并發(fā)揮抗凋亡作用。這提示缺氧獨(dú)立于TGF-β信號(hào)通路從而調(diào)控ENG的表達(dá)。

    3.4ENG在腎纖維化疾病中的表達(dá)

    3.4.1糖尿病腎病 糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病患者常見的慢性微血管病變,也是全世界慢性腎臟病和終末期腎臟病的首要病因。DN早期可出現(xiàn)微量蛋白尿,隨著病情進(jìn)展,可出現(xiàn)進(jìn)行性腎功能下降、腎小球ECM擴(kuò)張及腎間質(zhì)纖維化等改變。EKIZ-BILIR B等[28]將96例DN患者與35例健康對(duì)照者進(jìn)行對(duì)比,觀察到DN患者的ENG水平高于健康對(duì)照組,且DN患者的ENG水平也高于尿蛋白陰性的糖尿病患者。GERRITS T等[6]的研究也指出,在DN患者腎間質(zhì)中發(fā)現(xiàn)ENG的表達(dá)增高,其水平與患者估算的腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)、肌酐水平、收縮壓及腎小管萎縮與間質(zhì)纖維化評(píng)分(interstitial fibrosis and tubular atrophy,IFTA)相關(guān),并且ENG的表達(dá)水平與腎間質(zhì)纖維化的程度呈正相關(guān)。隨后,該課題組敲低腎臟成纖維細(xì)胞中ENG的表達(dá),發(fā)現(xiàn)ENG低表達(dá)可抑制TGF-β誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的分化以及TGF-β下游促纖維化靶基因CTGF和SERPINE1的產(chǎn)生。這說明高水平的ENG可促進(jìn)腎纖維化,且ENG可通過激活TGF-β信號(hào)通過調(diào)控腎纖維化水平。近年來也有研究表示ENG可通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的活化和炎癥參與DN發(fā)病。BUS P等[29]在1型糖尿病小鼠模型中觀察到小鼠腎小球ENG表達(dá)增加,ENG在血管細(xì)胞黏附分子VEGF-A的誘導(dǎo)下可使內(nèi)皮細(xì)胞活化和單核細(xì)胞黏附增加,而下調(diào)ENG表達(dá)可以通過增加AKt磷酸化水平來減少VEGF-A誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞活化標(biāo)志物的形成和單核細(xì)胞黏附因子的上調(diào)。此外,該研究還表明ENG表達(dá)與DN患者的腎小球VCAM-1水平呈正相關(guān)。以上研究表明ENG對(duì)DN有重要的診斷和治療價(jià)值,靶向ENG可能是DN治療的新策略。

    3.4.2梗阻性腎病 梗阻性腎病(obstructive nephropathy,ON)是臨床上常見的慢性腎臟病原因之一。由于先天或繼發(fā)性泌尿系梗阻,使集合系統(tǒng)靜水壓升高,腎血流量和腎小球?yàn)V過率下降,最終導(dǎo)致腎功能下降和腎臟纖維化改變,解除腎臟梗阻是治療ON的主要方式。但有研究顯示部分患者即使梗阻解除后也無法使腎功能恢復(fù)和延緩腎纖維化進(jìn)程[30]。因此,明確梗阻性腎病腎纖維化的機(jī)制對(duì)治療至關(guān)重要。近年來有研究發(fā)現(xiàn)梗阻性腎臟模型中ENG的表達(dá)存在異常。UUO誘導(dǎo)大鼠腎纖維化的過程中發(fā)現(xiàn)ENG的上調(diào)水平與TGF-β1升高水平一致[31]。TURCZYN A等[32]發(fā)現(xiàn)先天性梗阻性腎病所致腎纖維化改變的患兒尿液中ENG的表達(dá)上調(diào),而健康對(duì)照組兒童的尿液并未觀察到相同改變。以上研究均顯示ENG參與了ON的發(fā)生發(fā)展過程,可能是ON潛在的診斷和治療靶點(diǎn)。而ENG的兩種亞型在UUO模型中發(fā)揮了不同作用。Bárbara課題組通過建立單側(cè)輸尿管梗阻所致腎纖維小鼠模型,發(fā)現(xiàn)L-ENG過表達(dá)(L-ENG+)的轉(zhuǎn)基因小鼠與野生型(WT)小鼠相比,L-ENG +小鼠的梗阻腎臟中Ⅰ型膠原蛋白和纖連蛋白的表達(dá)水平顯著升高,且觀察到Smad1和Smad3磷酸化水平也顯著高于WT小鼠,說明L-ENG通過活化TGF-β/Smad1/3信號(hào)通路,導(dǎo)致成纖維細(xì)胞合成膠原蛋白和纖連蛋白增加,從而導(dǎo)致腎纖維化改變[33]。隨后,該課題發(fā)現(xiàn),與WT同窩小鼠相比,S-ENG過表達(dá)(S-ENG+)小鼠的阻塞腎臟中炎癥浸潤(rùn)、間質(zhì)細(xì)胞證實(shí)和腎小管間質(zhì)纖維化水平較少,且Smad1和Smad2/3途徑的激活也較少。這提示S-ENG過表達(dá)可減少UUO誘導(dǎo)的腎纖維化以及Smads途徑的活化[34]。由此可以推斷在梗阻性腎病模型中,ENG介導(dǎo)的腎纖維化誘導(dǎo)取決于其細(xì)胞質(zhì)尾部結(jié)構(gòu)域。

    3.4.3急性腎損傷 急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)是一種由各種病因引起短時(shí)間內(nèi)腎功能急劇下降而出現(xiàn)的臨床綜合征。缺血再灌注(ischemia reperfusion,IR)可引起急性腎小管壞死和慢性腎功能惡化,因此常用于構(gòu)建AKI模型。早有研究指出,IR動(dòng)物模型中ENG的表達(dá)升高,隨著IR時(shí)間的延長(zhǎng),ENG的表達(dá)從局限在血管內(nèi)皮細(xì)胞到腎間質(zhì)纖維化,而ENG單倍體不足小鼠較野生型小鼠腎臟受損程度較小[35]。同樣地,有學(xué)者指出,妊娠期HELLP綜合征患者所致AKI進(jìn)程中,sENG在血漿中的表達(dá)水平也顯著升高[36]。這提示ENG參與了AKI的發(fā)生發(fā)展,ENG水平的升高有可能提示AKI發(fā)生。但目前關(guān)于ENG與AKI的研究較少,仍需大量的研究來進(jìn)一步評(píng)估。

    3.4.4狼瘡性腎炎 狼瘡性腎炎(lupus nephritis,LN)是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)累及腎臟的改變,若不能盡早干預(yù),部分LN患者會(huì)進(jìn)展至終末期腎病。因此早期識(shí)別LN對(duì)治療至關(guān)重要。盧俊玲[37]通過使用全蛋白TMT標(biāo)記定量蛋白質(zhì)組學(xué)分析新發(fā)的LN患者和健康對(duì)照組的血液、尿液外泌體中的差異蛋白質(zhì),發(fā)現(xiàn)LN患者尿液外泌體中ENG的表達(dá)量顯著升高,且與臨床指標(biāo)補(bǔ)體C3、C4呈顯著負(fù)相關(guān),這提示ENG具有成為L(zhǎng)N新型生物標(biāo)志物的潛力,對(duì)評(píng)估LN的疾病活動(dòng)度具有重要意義,有待進(jìn)一步的研究加以闡明。

    4 總結(jié)與展望

    ENG作為TGF-β信號(hào)通路的輔助受體,在血管生成、腫瘤侵襲、組織纖維化等方面起到關(guān)鍵作用。近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)ENG與腎纖維化密切相關(guān),深入研究ENG對(duì)腎纖維化的調(diào)控機(jī)制對(duì)腎臟疾病的診療、預(yù)后能起到重要作用。從現(xiàn)有研究來看,ENG調(diào)節(jié)腎纖維化是一個(gè)多因素、多機(jī)制共同作用的過程,但目前關(guān)于ENG參與腎纖維化的作用機(jī)制研究還較少,且多集中在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)層面,闡明ENG在腎纖維化中的確切作用以及參與調(diào)節(jié)的具體途徑,仍需要進(jìn)一步研究??傮w而言,ENG與腎纖維化的演變有著密不可分的關(guān)系,有希望成為腎臟疾病纖維化進(jìn)程中的預(yù)測(cè)因子和治療靶點(diǎn),為延緩腎纖維化提供新的思路。

    猜你喜歡
    纖維細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞纖維化
    肝纖維化無創(chuàng)診斷研究進(jìn)展
    傳染病信息(2022年3期)2022-07-15 08:24:28
    Tiger17促進(jìn)口腔黏膜成纖維細(xì)胞的增殖和遷移
    滇南小耳豬膽道成纖維細(xì)胞的培養(yǎng)鑒定
    肝纖維化的中醫(yī)藥治療
    肝博士(2021年1期)2021-03-29 02:32:16
    淺議角膜內(nèi)皮細(xì)胞檢查
    雌激素治療保護(hù)去卵巢對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的初步機(jī)制
    胃癌組織中成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體4的表達(dá)及臨床意義
    細(xì)胞微泡miRNA對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的調(diào)控
    腎纖維化的研究進(jìn)展
    兩種制備大鼠胚胎成纖維細(xì)胞的方法比較
    一区二区三区精品91| 9色porny在线观看| 午夜av观看不卡| 中文天堂在线官网| 老司机影院毛片| 中国美白少妇内射xxxbb| 最近的中文字幕免费完整| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 欧美bdsm另类| 国产极品天堂在线| 性高湖久久久久久久久免费观看| 亚洲在久久综合| 久久这里有精品视频免费| 亚洲内射少妇av| 日韩中字成人| 最新中文字幕久久久久| 免费高清在线观看视频在线观看| 国产成人精品无人区| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 黄色配什么色好看| 女人久久www免费人成看片| 欧美97在线视频| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 亚洲精品乱久久久久久| 两个人的视频大全免费| 国产免费福利视频在线观看| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 亚洲精品aⅴ在线观看| 伊人久久精品亚洲午夜| 黄色欧美视频在线观看| av黄色大香蕉| 在线精品无人区一区二区三| 男的添女的下面高潮视频| 精品一区二区免费观看| 黑人高潮一二区| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 各种免费的搞黄视频| 有码 亚洲区| 国产男女内射视频| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 亚洲天堂av无毛| 日本黄大片高清| 看十八女毛片水多多多| 国产不卡av网站在线观看| 久久av网站| 国产精品不卡视频一区二区| 丝袜喷水一区| 丝瓜视频免费看黄片| 久热久热在线精品观看| 最近2019中文字幕mv第一页| 人妻少妇偷人精品九色| 97精品久久久久久久久久精品| 高清不卡的av网站| 各种免费的搞黄视频| 美女国产视频在线观看| 只有这里有精品99| 国产精品国产三级专区第一集| 精品人妻偷拍中文字幕| 高清黄色对白视频在线免费看| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 伊人亚洲综合成人网| 伊人亚洲综合成人网| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 亚洲国产毛片av蜜桃av| 高清欧美精品videossex| 99九九线精品视频在线观看视频| a级毛片免费高清观看在线播放| 精品久久久久久电影网| 日本wwww免费看| 久久精品国产自在天天线| 少妇人妻久久综合中文| 极品人妻少妇av视频| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 日本wwww免费看| 少妇丰满av| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 久久久久久久久久久免费av| 黄色一级大片看看| 国产色婷婷99| 国产又色又爽无遮挡免| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 成人免费观看视频高清| 日本免费在线观看一区| 中文天堂在线官网| 街头女战士在线观看网站| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 亚洲怡红院男人天堂| 日本vs欧美在线观看视频| 少妇被粗大猛烈的视频| 一区二区av电影网| 精品国产乱码久久久久久小说| 一区在线观看完整版| 亚洲国产精品专区欧美| 26uuu在线亚洲综合色| 一级毛片 在线播放| 又大又黄又爽视频免费| 寂寞人妻少妇视频99o| 国产精品一国产av| 国产黄频视频在线观看| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 青春草亚洲视频在线观看| 中文字幕精品免费在线观看视频 | 丰满乱子伦码专区| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 精品一区二区三区视频在线| 乱码一卡2卡4卡精品| 国产av精品麻豆| 日本av免费视频播放| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 视频中文字幕在线观看| 亚洲国产最新在线播放| 狂野欧美激情性bbbbbb| 亚洲精品中文字幕在线视频| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 欧美xxⅹ黑人| av一本久久久久| a级毛片黄视频| 久久久久久久国产电影| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 亚洲精品亚洲一区二区| 国产精品三级大全| 亚洲四区av| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 亚洲精品美女久久av网站| 国产一区二区三区av在线| 日韩中文字幕视频在线看片| 少妇丰满av| 日本爱情动作片www.在线观看| 人妻少妇偷人精品九色| 久久精品久久久久久久性| 亚洲人成网站在线播| 免费高清在线观看日韩| 精品国产一区二区久久| 综合色丁香网| 久久99热6这里只有精品| 欧美97在线视频| 国产成人精品在线电影| 久久热精品热| 色哟哟·www| 老司机亚洲免费影院| 高清毛片免费看| 伦精品一区二区三区| 永久免费av网站大全| 国产一区二区在线观看av| 久久青草综合色| 少妇熟女欧美另类| 精品久久久噜噜| 日本免费在线观看一区| 亚洲av男天堂| 毛片一级片免费看久久久久| 美女视频免费永久观看网站| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 久久久国产一区二区| 大香蕉97超碰在线| 丝瓜视频免费看黄片| 国产精品.久久久| 欧美bdsm另类| 国精品久久久久久国模美| 在线观看www视频免费| av视频免费观看在线观看| av网站免费在线观看视频| 国产一区亚洲一区在线观看| 国产免费一区二区三区四区乱码| 丰满饥渴人妻一区二区三| 中国美白少妇内射xxxbb| 男的添女的下面高潮视频| 亚洲av福利一区| 亚洲综合精品二区| 欧美人与善性xxx| 七月丁香在线播放| 啦啦啦啦在线视频资源| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | freevideosex欧美| 热re99久久国产66热| 亚洲精品久久成人aⅴ小说 | 国产黄色视频一区二区在线观看| 亚洲成人av在线免费| 亚洲国产欧美在线一区| 高清毛片免费看| 国产永久视频网站| 日韩欧美精品免费久久| 伊人久久精品亚洲午夜| 免费av中文字幕在线| 嘟嘟电影网在线观看| 插逼视频在线观看| 成人影院久久| 欧美成人午夜免费资源| 超色免费av| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 国产成人午夜福利电影在线观看| 3wmmmm亚洲av在线观看| 人妻系列 视频| 国产av精品麻豆| 青春草亚洲视频在线观看| 国产在线一区二区三区精| 日韩av不卡免费在线播放| 久久 成人 亚洲| 国产色婷婷99| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 国产精品国产三级国产专区5o| 国产免费现黄频在线看| 欧美另类一区| 国产日韩欧美在线精品| 国产伦精品一区二区三区视频9| 午夜91福利影院| 亚洲人成网站在线观看播放| 亚洲精品乱久久久久久| 欧美成人午夜免费资源| 91aial.com中文字幕在线观看| 国产在视频线精品| 在线播放无遮挡| 亚洲美女视频黄频| 国产在视频线精品| 欧美激情国产日韩精品一区| 国产男女内射视频| 久久久国产欧美日韩av| 日本与韩国留学比较| 嫩草影院入口| 在线精品无人区一区二区三| 在线观看三级黄色| 亚洲av在线观看美女高潮| 久久久亚洲精品成人影院| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 国产淫语在线视频| 日韩中字成人| 一区二区三区乱码不卡18| 一级黄片播放器| 能在线免费看毛片的网站| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 看十八女毛片水多多多| 国产精品成人在线| 日韩精品有码人妻一区| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 一边摸一边做爽爽视频免费| 成人午夜精彩视频在线观看| 三级国产精品欧美在线观看| 亚洲欧洲国产日韩| 美女大奶头黄色视频| 日本av免费视频播放| 嫩草影院入口| av黄色大香蕉| 欧美xxⅹ黑人| 亚洲欧洲日产国产| 97精品久久久久久久久久精品| 国产伦理片在线播放av一区| 国产 一区精品| 黄片播放在线免费| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 欧美激情国产日韩精品一区| 99热6这里只有精品| 欧美变态另类bdsm刘玥| 国产精品偷伦视频观看了| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 在线观看www视频免费| 免费大片黄手机在线观看| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 亚洲高清免费不卡视频| 亚洲不卡免费看| 成人亚洲欧美一区二区av| 国产精品人妻久久久影院| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 一级毛片aaaaaa免费看小| 亚洲欧美精品自产自拍| 日韩av免费高清视频| 最近中文字幕2019免费版| 久久久亚洲精品成人影院| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 精品人妻熟女av久视频| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 美女大奶头黄色视频| 欧美国产精品一级二级三级| 久久99热6这里只有精品| 亚洲精品美女久久av网站| 草草在线视频免费看| a级毛片黄视频| 人妻一区二区av| 国产一区二区在线观看日韩| 丰满少妇做爰视频| 欧美一级a爱片免费观看看| 午夜日本视频在线| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 精品人妻一区二区三区麻豆| 天天操日日干夜夜撸| 国产精品一区二区在线不卡| 国产精品蜜桃在线观看| 夫妻性生交免费视频一级片| 精品午夜福利在线看| 97精品久久久久久久久久精品| 不卡视频在线观看欧美| 日韩伦理黄色片| 最近2019中文字幕mv第一页| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 丝袜脚勾引网站| 全区人妻精品视频| 一本久久精品| 亚洲成人av在线免费| 日日爽夜夜爽网站| 大香蕉久久网| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 考比视频在线观看| 男女边吃奶边做爰视频| 人妻 亚洲 视频| 一本色道久久久久久精品综合| 久久久久久人妻| 亚洲熟女精品中文字幕| 免费看av在线观看网站| freevideosex欧美| 麻豆精品久久久久久蜜桃| a级毛片在线看网站| 亚洲精品日本国产第一区| 全区人妻精品视频| 国产精品久久久久成人av| 久久久久久久久久人人人人人人| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 国产毛片在线视频| 久久午夜综合久久蜜桃| kizo精华| 制服人妻中文乱码| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 日韩强制内射视频| 国产成人午夜福利电影在线观看| 国产精品一区二区在线不卡| 尾随美女入室| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 亚洲精品美女久久av网站| 人人澡人人妻人| 国产精品国产av在线观看| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 午夜影院在线不卡| 国产亚洲欧美精品永久| 午夜免费观看性视频| 精品久久蜜臀av无| 亚洲第一av免费看| 777米奇影视久久| 午夜福利视频在线观看免费| 成人国语在线视频| 老女人水多毛片| 精品久久久久久电影网| 涩涩av久久男人的天堂| 色吧在线观看| 久久久国产欧美日韩av| xxx大片免费视频| 一个人免费看片子| 爱豆传媒免费全集在线观看| 欧美97在线视频| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 久久久久久久亚洲中文字幕| av又黄又爽大尺度在线免费看| av在线老鸭窝| 亚洲精品色激情综合| 国产色爽女视频免费观看| 我的女老师完整版在线观看| 免费少妇av软件| 亚洲国产欧美在线一区| 午夜免费观看性视频| 色哟哟·www| 秋霞伦理黄片| 2018国产大陆天天弄谢| av在线app专区| 精品久久久久久电影网| 少妇精品久久久久久久| 一边亲一边摸免费视频| 亚洲人成网站在线观看播放| 9色porny在线观看| www.av在线官网国产| 校园人妻丝袜中文字幕| 伊人久久精品亚洲午夜| 毛片一级片免费看久久久久| 在线天堂最新版资源| 美女cb高潮喷水在线观看| 熟女电影av网| 成年人午夜在线观看视频| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 免费观看的影片在线观看| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 精品卡一卡二卡四卡免费| 黑丝袜美女国产一区| 日韩成人av中文字幕在线观看| 久久亚洲国产成人精品v| 在线观看国产h片| 91精品一卡2卡3卡4卡| 国产精品三级大全| 亚洲国产精品999| 丰满迷人的少妇在线观看| 国产伦理片在线播放av一区| 亚洲,一卡二卡三卡| 九草在线视频观看| 亚洲高清免费不卡视频| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 国产精品嫩草影院av在线观看| 欧美xxⅹ黑人| 久久久久国产精品人妻一区二区| 国产精品无大码| 999精品在线视频| 国产熟女午夜一区二区三区 | 男女免费视频国产| 国产精品99久久99久久久不卡 | 国产极品天堂在线| 日本午夜av视频| 日韩免费高清中文字幕av| 国产色婷婷99| 蜜臀久久99精品久久宅男| 在线观看美女被高潮喷水网站| 亚洲国产精品国产精品| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 亚洲内射少妇av| 91精品国产九色| 亚洲精品视频女| av卡一久久| 久久亚洲国产成人精品v| 蜜臀久久99精品久久宅男| av不卡在线播放| 欧美+日韩+精品| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 欧美3d第一页| 边亲边吃奶的免费视频| 大片免费播放器 马上看| 成人综合一区亚洲| 免费观看a级毛片全部| 国产精品一区www在线观看| 成人亚洲欧美一区二区av| 久久久久久久精品精品| 人妻 亚洲 视频| 大码成人一级视频| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 日本与韩国留学比较| 亚洲四区av| 亚洲av二区三区四区| 少妇高潮的动态图| 亚洲激情五月婷婷啪啪| videossex国产| 国产在线视频一区二区| av一本久久久久| 飞空精品影院首页| 欧美精品一区二区大全| xxxhd国产人妻xxx| 免费少妇av软件| 成人国产麻豆网| 在线免费观看不下载黄p国产| 波野结衣二区三区在线| 久久影院123| 美女中出高潮动态图| 七月丁香在线播放| 免费看av在线观看网站| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 人妻人人澡人人爽人人| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 精品久久久久久久久av| 日日啪夜夜爽| 亚洲精品日韩av片在线观看| 成年人午夜在线观看视频| 女性生殖器流出的白浆| 国产黄片视频在线免费观看| 赤兔流量卡办理| xxx大片免费视频| av线在线观看网站| 国产片特级美女逼逼视频| 国产成人91sexporn| 国产精品一二三区在线看| 国产精品一区二区在线观看99| 久久国产亚洲av麻豆专区| 亚洲,欧美,日韩| 国产片内射在线| 国产av一区二区精品久久| 成人国产麻豆网| 久热久热在线精品观看| 日本av免费视频播放| 久久精品夜色国产| 成人亚洲精品一区在线观看| 久久久久人妻精品一区果冻| 亚洲第一av免费看| 亚洲伊人久久精品综合| 九九爱精品视频在线观看| 男人操女人黄网站| 国产精品一二三区在线看| a级毛片在线看网站| 国产老妇伦熟女老妇高清| 欧美xxⅹ黑人| 插阴视频在线观看视频| 老司机影院毛片| 久久韩国三级中文字幕| 欧美+日韩+精品| 久久影院123| 熟女av电影| a级毛片免费高清观看在线播放| 一区二区日韩欧美中文字幕 | 亚洲av二区三区四区| 亚洲色图综合在线观看| 国产又色又爽无遮挡免| 免费av中文字幕在线| 精品人妻一区二区三区麻豆| 91aial.com中文字幕在线观看| 国产精品久久久久久av不卡| 久久久久久久久久成人| 99九九线精品视频在线观看视频| 亚洲欧美色中文字幕在线| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 亚洲精品国产av蜜桃| 亚洲天堂av无毛| 丰满饥渴人妻一区二区三| 午夜福利网站1000一区二区三区| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 亚洲精品国产色婷婷电影| 秋霞伦理黄片| 有码 亚洲区| 黄色欧美视频在线观看| 亚洲综合色惰| 午夜福利视频在线观看免费| 色婷婷av一区二区三区视频| 特大巨黑吊av在线直播| 少妇人妻 视频| 亚洲精品456在线播放app| 人妻夜夜爽99麻豆av| 人妻人人澡人人爽人人| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 精品久久久精品久久久| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 日韩免费高清中文字幕av| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 国产免费一区二区三区四区乱码| 九九在线视频观看精品| 一区二区三区免费毛片| 久久国产精品大桥未久av| 最近手机中文字幕大全| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 在现免费观看毛片| a级毛片在线看网站| 免费黄色在线免费观看| 一级,二级,三级黄色视频| 久久精品国产亚洲网站| 18在线观看网站| 久久久精品区二区三区| 日本av免费视频播放| 中文字幕制服av| 少妇被粗大猛烈的视频| 久久精品国产亚洲av天美| 一区二区av电影网| 少妇精品久久久久久久| 亚洲内射少妇av| 精品一品国产午夜福利视频| 日韩大片免费观看网站| 午夜福利视频在线观看免费| 日本午夜av视频| 久久99热6这里只有精品| 欧美精品一区二区免费开放| 亚洲国产精品成人久久小说| 国产熟女欧美一区二区| 亚洲av免费高清在线观看| 欧美精品一区二区大全| 国产69精品久久久久777片| freevideosex欧美| 一级黄片播放器| 久久久午夜欧美精品| 久久久精品区二区三区| 亚洲精品,欧美精品| 国产一级毛片在线| 免费观看a级毛片全部| 久久精品国产a三级三级三级| 美女国产视频在线观看| 免费黄频网站在线观看国产| 大码成人一级视频| 精品人妻在线不人妻| 黄片播放在线免费| 久久鲁丝午夜福利片| videossex国产| 永久网站在线| 在现免费观看毛片| 亚洲av国产av综合av卡| 免费看av在线观看网站| 视频区图区小说| 亚洲精品一区蜜桃| 成人国产av品久久久| av有码第一页| 国产成人aa在线观看| 99热网站在线观看| 97超碰精品成人国产| 午夜福利影视在线免费观看| 国产精品无大码| 亚洲丝袜综合中文字幕| 一区二区三区免费毛片| 一区二区三区精品91| 国产一区有黄有色的免费视频| 午夜免费鲁丝| 边亲边吃奶的免费视频| 性色av一级| 久久精品国产自在天天线| 亚洲成人一二三区av| 日韩欧美一区视频在线观看| √禁漫天堂资源中文www| 国产毛片在线视频| 亚洲,一卡二卡三卡| 少妇高潮的动态图| 国产成人a∨麻豆精品| 国产成人精品在线电影| 国产老妇伦熟女老妇高清| 只有这里有精品99| 91精品国产九色| 97超视频在线观看视频| 成年女人在线观看亚洲视频| 精品午夜福利在线看| 国产不卡av网站在线观看| 天美传媒精品一区二区| 看免费成人av毛片| 人妻人人澡人人爽人人| 成人毛片a级毛片在线播放| 曰老女人黄片| 亚洲美女黄色视频免费看| av线在线观看网站| √禁漫天堂资源中文www|