18F-PSMA靶向成像在前列腺癌患者中的應(yīng)用進(jìn)展

薛伊揚(yáng)，姚許平

前列腺癌（PCa）是男性最常見(jiàn)的實(shí)體器官惡性腫瘤，也是發(fā)達(dá)國(guó)家癌癥死亡的主要原因。局限性PCa 行根治性治療，5 年生存率接近100%[1-2]。然而在10 年的隨訪中，即使接受了根治性前列腺切除術(shù)（RP）或放射治療（RT）等明確的局部治療，仍有近1/3 的前列腺特異性抗原（PSA）水平持續(xù)升高，這類(lèi)PCa 患者將面臨著巨大的生化復(fù)發(fā)（BCR）風(fēng)險(xiǎn)。盡管PSA 水平的持續(xù)升高可以預(yù)測(cè)疾病的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，但當(dāng)PSA 水平較低時(shí)疾病往往難以發(fā)現(xiàn)，并且相同PSA 水平的患者預(yù)后也并非相同。由CT、骨掃描（BS）和MRI 組成的常規(guī)成像方式已廣泛應(yīng)用于PCa 患者，但受限于其較低的靈敏度，尤其是在PSA 水平低或隱匿病變方面的作用非常有限[3]。

近年來(lái)，正電子發(fā)射斷層掃描/X線(xiàn)計(jì)算機(jī)體層成像技術(shù)（PET/CT）在PCa 診斷成像上取得巨大進(jìn)步。然而PCa 的糖酵解率相對(duì)低，18F 脫氧葡萄糖（18F-FDG）并非最理想的示蹤劑選擇[4]。在這種臨床背景下，前列腺特異性膜抗原（PSMA）脫穎而出。目前在各國(guó)際學(xué)術(shù)中心最廣泛使用的PSMA靶向示蹤劑是68Ga-PSMA-11。FDA 已經(jīng)批準(zhǔn)68Ga-PSMA-11用于指示BCR PCa 患者PET/CT 成像。近年來(lái)，又見(jiàn)證了PSMA 靶向示蹤劑從68Ga 向18F 的轉(zhuǎn)變。本文將綜述18F 標(biāo)記的PSMA 靶向示蹤劑聯(lián)合PET/CT 在PCa 患者中的應(yīng)用，為未來(lái)臨床推廣應(yīng)用18F標(biāo)記的示蹤劑聯(lián)合PET/CT為PCa 患者診斷和治療提供研究證據(jù)。

1 18F-PSMAPET/CT在原發(fā)性和復(fù)發(fā)性PCa中的應(yīng)用

1.118F-DCFPyL PET/CT Pomper 實(shí)驗(yàn)室在2011年成功合成了第二代藥物18F-DCFPyL，相較于第一代，不僅表現(xiàn)出更快的血液清除率，而且表現(xiàn)出更高的PSMA 結(jié)合親和力和腫瘤吸收率[5]。

Pan 等[6]研究顯示18F-DCFPyL PET/CT 對(duì)PCa的診斷表現(xiàn)出了良好的敏感性（91%）和特異性（90%），而68Ga-PSMA PET/CT 在PCa 的敏感性和特異性均僅約86%[7]，這表明18F-DCFPyL PET/CT可作為PCa 診斷工具。18F-DCFPyL PET/CT 在PSA≥0.5 ng/ml 的合并檢出率為89%，而PSA＜0.5 ng/ml的合并檢出率僅為49%。這提示18F-DCFPyL PET/CT 的檢出率與PSA 值高低相關(guān)。Sun 等[8]也得到了18F-DCFPyL PET/CT 在PSA 分層檢測(cè)性能合并檢出率為81%，其中PSA≥0.5 ng/ml 的合并檢出率為88.8%，PSA ＜0.5 ng/ml 為47.2%。1 ng/ml≤PSA＜2ng/ml 的合并檢出率提高到82.9%，PSA ＞2ng/ml時(shí)高到94.3%，并嘗試性地提出了一個(gè)可能兼具合理性與效益性的18F-DCFPyL PET/CT 的最佳PSA閾值為0.5 ng/ml。與之相比，既往研究稱(chēng)68Ga-PSMA-11 PET/CT的PSA 最佳閾值為1.062 ng/ml[9]，并且在PSA ＜0.5 ng/ml 時(shí)的檢出率僅為38%[10]。然而，Dietlein等[11]認(rèn)為在PSA＜0.5 ng/ml 時(shí)，18F-DCFPyL PET/CT 與68Ga-PSMA-11 PET/CT 檢出率是相當(dāng)?shù)模?3%vs 11%），在0.5 ng/ml≤PSA ＜3.5 ng/ml 時(shí)，18F-DCFPyL PET/CT檢測(cè)到的病灶比68Ga-PSMA-11PET/CT 多約22%（88%vs 66%）。

18F-DCFPyL PET/CT擁有與68Ga-PSMA-11 PET/CT 相似或略勝一籌的檢測(cè)能力，且檢出率與PSA水平呈正相關(guān)。但是18F-DCFPyL PET/CT 可擁有在更早期、更低PSA 水平下發(fā)現(xiàn)惡性病變的潛力，但尚不能完全肯定。這些分層PSA 的閾值本質(zhì)上是一種人為的簡(jiǎn)單化分割，而PSMA 的表達(dá)僅與PSA的表達(dá)相似，但并沒(méi)有研究證實(shí)二者完全可替代。

18F-DCFPyL PET/CT已在BCR PCa患者中進(jìn)行了嚴(yán)格測(cè)試。在III 期多中心前瞻性的CONDOR 試驗(yàn)中，208 例中位PSA在0.8 ng/ml（0.2 ～98.4ng/ml）的BCRPCa 患者接受了18F-DCFPyLPET/CT，該試驗(yàn)進(jìn)一步支持了18F-DCFPyL PET/CT 在BCR PCa 患者中有疾病定位能力[12]。Koschel 等[13]也前瞻性比較了使用18F-DCFPyLPET/CT 與診斷性CT 在RP 后BCR PCa 患者（中位PSA 0.32 ng/ml）的疾病檢出率，18FDCFPyL PET/CT 的檢出率為46.4%，CT 檢出率僅為15.5%，盡管該試驗(yàn)缺乏最終病理學(xué)的確認(rèn)，但仍可以認(rèn)為18F-DCFPyLPET/CT在BCRPCa患者中也有較好的應(yīng)用前景，并且試驗(yàn)中被證實(shí)是安全的。

截止目前，已有多個(gè)基于組織病理學(xué)的項(xiàng)目提供了證據(jù)，肯定18F-DCFPyL PET/CT 突出的診斷準(zhǔn)確性。Bodar 等[14]的DeTeCT 試驗(yàn)通過(guò)將成像結(jié)果與機(jī)器人輔助根治性前列腺切除術(shù)（RARP）的最終組織病理學(xué)比較，結(jié)果顯示18F-DCFPyL PET/CT 對(duì)各節(jié)段有臨床意義的PCa（csPCa，Gleason 評(píng)分≥3+4）的敏感性為61.4%，特異性為88.3%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（PPV）為68.1%，陰性預(yù)測(cè)值（NPV）為84.8%。盡管顯示在敏感性上僅為中等（無(wú)法檢測(cè)到所有的局部csPCa）；但是將18F-DCFPyL PET/CT 在影像學(xué)上的PCa定位與RARP標(biāo)本比較時(shí)，發(fā)現(xiàn)患者的csPCa檢測(cè)的準(zhǔn)確率高達(dá)93%。這進(jìn)一步提出了18FDCFPyL PET/CT作為指導(dǎo)靶向穿刺的潛在可能。在OSPREY 的前瞻性多中心2/3 期臨床試驗(yàn)的B 隊(duì)列中也進(jìn)行了研究，并要求以組織病理學(xué)證據(jù)以驗(yàn)證影像學(xué)檢查結(jié)果[15]。發(fā)現(xiàn)其陽(yáng)性預(yù)測(cè)值較高（81.9%，中位PSA11.3 ng/ml），這表明18F-DCFPyL PET/CT的陽(yáng)性有極大概率代表疾病存在。

筆者認(rèn)為18F-DCFPyL PET/CT在原發(fā)性和復(fù)發(fā)性PCa 患者中作為精準(zhǔn)的檢出手段具有明顯的優(yōu)勢(shì)，能夠使醫(yī)生更早地制定治療方案，并影響預(yù)后。

1.218F-PSMA-1007 PET/CT 最近，臨床上又引入了一種具有不同的設(shè)計(jì)原理和特殊生物學(xué)特性的新型氟化化合物—18F-PSMA-1007。該示蹤劑首次使用在1 例BCR PCa 患者中，并檢測(cè)到盆腔、腹膜后及髂血管周?chē)亩鄠€(gè)轉(zhuǎn)移[16]。這可能與18F-PSMA-1007 呈現(xiàn)出的獨(dú)特的生物分布特性相關(guān)。18F-PSMA-1007 排泄幾乎完全遵循肝膽途徑，減少了尿放射性的干擾，因此可以很好地表現(xiàn)出評(píng)估盆腔區(qū)域的能力[17]。

初步交叉臨床試驗(yàn)顯示18F-PSMA-1007 PET/CT在高危、新診斷的PCa 患者中對(duì)局部腫瘤和盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的成像表現(xiàn)與18F-DCFPyL PET/CT基本相當(dāng)[18]。在檢測(cè)BCR PCa 患者病變時(shí)，18F-PSMA-1007 PET/CT 的性能與68Ga-PSMA-11 PET/CT 相同或略勝一籌[19]。Giesel 等[19]一項(xiàng)關(guān)于18F-PSMA-1007 PET/CT 在251 例RP 后BCR PCa 患者中的診斷性能顯示，204 例患者（81.3%）出現(xiàn)復(fù)發(fā)現(xiàn)象。分層分析得到PSA≥2 ng/ml，1 ng/ml≤PSA ＜2 ng/ml，0.5 ng/ml≤PSA＜1 ng/ml，0.2 ng/ml≤PSA＜0.5 ng/ml

的檢出率分別為94.0%（79/84）、90.9%（50/55）、74.5%（35/47）和61.5%（40/65）。進(jìn)一步分析得到，PSA ＜0.5 ng/ml 時(shí)（未納入≤0.2 ng/ml 病例），合并檢出率為61.5%，PSA≥0.5 ng/ml 時(shí)，合并檢出率為88.2%。Ferrari 等[20]薈萃分析顯示，在PSA ＜0.5ng/ml時(shí)，合并檢出率為51%；在PSA≥0.5 ng/ml 時(shí)，合并檢出率為88%。以上兩項(xiàng)研究也驗(yàn)證了更高的PSA值與更高的檢出率相關(guān)這一觀點(diǎn)。

2 18F-PSMA PET/CT 在寡轉(zhuǎn)移疾病和盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用

Glicksman 等[21]的最近一項(xiàng)前瞻性II 期研究表明18F-DCFPyL PET/CT 能夠識(shí)別接受RP 后不同水平PSA 升高（0.4 ～3.0 ng/ml）的PCa 患者的復(fù)發(fā)情況，最終72 例患者中38 例檢測(cè)到寡轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)疾病。另一項(xiàng)前瞻性研究比較了18F-DCFPyL PET/CT與常規(guī)影像在RT 術(shù)后患者的影像結(jié)果[22]，18FDCFPyL PET/CT 不僅在任何部位檢測(cè)到了更多的復(fù)發(fā)（87% vs 67%），而且還在75%的患者中發(fā)現(xiàn)了潛在的可行局部治療的疾?。▋H前列腺?gòu)?fù)發(fā)或寡轉(zhuǎn)移性疾病），改變了43%患者的治療計(jì)劃。由于早期低容量轉(zhuǎn)移性疾病通常局限于盆腔或適合局部治療的區(qū)域，這個(gè)時(shí)期疾病治療的方法與全身廣泛轉(zhuǎn)移的方法明顯不同，通常認(rèn)為寡轉(zhuǎn)移性疾病的預(yù)后介于非轉(zhuǎn)移性和廣泛轉(zhuǎn)移性疾病之間。

18F-PSMA PET/CT能夠更早發(fā)現(xiàn)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移正在對(duì)傳統(tǒng)分期提出新的挑戰(zhàn)。來(lái)自O(shè)SPREY 試驗(yàn)[15]的隊(duì)列A 發(fā)現(xiàn)18F-DCFPyL PET/CT 檢測(cè)高危PCa 患者盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的中位特異性為97.9%（94.5%～99.4%），中位敏感性為40.3%（28.1%～52.5%，未達(dá)到預(yù)定的終點(diǎn)），中位陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為86.7%（69.7%～95.3%）。另一項(xiàng)大型前瞻性、多中心隊(duì)列分析[23]也得到相似的數(shù)據(jù)，最終特異性為94.0%（86.9%～97.5%），敏感性為41.2%（19.4%～66.5%）。從以上兩項(xiàng)研究中可以看出，盡管18F-DCFPyL PET/CT 對(duì)淋巴結(jié)檢測(cè)的特異性出色，但敏感性有限，當(dāng)18F-DCFPyL PET/CT 陰性時(shí)并不一定能排除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。在關(guān)于18F-PSMA-1007 PET/CT 研究中，盡管理論上其低尿排泄的特性在評(píng)估盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面會(huì)占據(jù)一定優(yōu)勢(shì)，但有研究稱(chēng)僅檢出40.6%的患者有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[19]。Hermsen 等[24]也研究評(píng)估了99 例新確診的中高危PCa 患者，其中30.3%為組織學(xué)證實(shí)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。最終結(jié)果顯示雖然18FPSMA-1007 PET/CT 在診斷盆腔淋巴結(jié)具有高特異性（97.7%），但敏感性過(guò)低（12.9%）。以上結(jié)果顯示，18F-DCFPyL 和18F-PSMA-1007 PET/CT 并不具備替代擴(kuò)大盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)（ePLND）進(jìn)行準(zhǔn)確分期的可能。即使ePLND 具有侵入性，它也仍然是臨床淋巴結(jié)分期的“金標(biāo)準(zhǔn)”。需要進(jìn)一步的研究來(lái)論證在PCa 患者中18F-PSMA PET/CT 掃描淋巴結(jié)分期的明確指征。

3 18F-PSMA PET/CT 的局限性

自從臨床引入18F標(biāo)記的放射性示蹤劑以來(lái)，有報(bào)道闡述了一些它的局限性。眾所周知，PSMA 并不單單在前列腺組織表達(dá)，其他眾多組織器官也可以表達(dá)PSMA。除了在以上器官部位的累積，放射性示蹤劑還表現(xiàn)積聚于如神經(jīng)節(jié)、Paget 病、肉芽腫性病變、甲狀腺腺瘤、良性血管腫瘤、肺結(jié)節(jié)病或肺結(jié)核，甚至腎惡性腫瘤、肺癌、膠質(zhì)瘤和甲狀腺癌等其他非前列腺病變[25]。因此，客觀上PSMA PET/CT不可避免地出現(xiàn)假陰性或假陽(yáng)性結(jié)果。在人為因素上，由于會(huì)受各中心讀片醫(yī)生的主觀考慮、讀片經(jīng)驗(yàn)等因素的影響，最終閱讀結(jié)果可能會(huì)產(chǎn)生誤差。此外，PSMA 也已被證明在非常晚期的去分化PCa 中發(fā)生丟失，例如神經(jīng)內(nèi)分泌PCa（NEPC）[26]。

目前關(guān)于PSMA 的研究大多持肯定態(tài)度。隨著PSMA PET/CT的使用越來(lái)越多，顯著改善了疾病的檢測(cè)，盡管在研究數(shù)據(jù)上結(jié)果很有潛力，但尚不清楚PSMA PET/CT 應(yīng)如何改變PCa 患者的管理以及如何整合到現(xiàn)有的龐大醫(yī)療實(shí)踐體系之中。根據(jù)NCCN指南，PSMA PET/CT適合于中高風(fēng)險(xiǎn)患者的初始分期。與常規(guī)影像相比，PSMA PET/CT 檢測(cè)能力顯著提高，但在局限性疾病方面是否具有額外的優(yōu)勢(shì)，這需要更多的研究以論證。

4 未來(lái)展望

最近的研究都在利用各種PSMA示蹤劑來(lái)指導(dǎo)臨床前列腺癌的分期及再分期，目前尚未有共識(shí)。歐洲核醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)（E-PSMA）批準(zhǔn)了一項(xiàng)新的標(biāo)準(zhǔn)化報(bào)告指南，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了PSMA PET/CT 報(bào)告趨同協(xié)調(diào)一致的必要性[27]。已經(jīng)有人提出了建立PSMA PET/CT的結(jié)構(gòu)化報(bào)告系統(tǒng)，類(lèi)似于乳房B超所使用的BI-RADS 系統(tǒng)，期待未來(lái)相關(guān)共識(shí)的達(dá)成。最近推出的18F標(biāo)記的放射性示蹤劑，如18F-CTT1057、18FFSU-880、18F-JK-PSMA-7、18F-ALF-PSMA-11等都在積極開(kāi)展相關(guān)臨床研究。除了診斷用途以外，PSMA示蹤劑也在治療領(lǐng)域進(jìn)行了探索，包括使用 和 發(fā)射體。177Lu-PSMA-617 是一種 放射性藥物，可將射線(xiàn)傳遞給病變部位。一項(xiàng)II 期研究顯示了其在轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性PCa 中顯著的PSA 反應(yīng)[28]。NCT03874884 是目前正在進(jìn)行的研究，評(píng)估177Lu靶向治療與免疫治療相結(jié)合的療效。不僅如此，據(jù)報(bào)道，225Ac-PSMA-617 發(fā)射的 射線(xiàn)能夠引起腫瘤DNA 更難以修復(fù)的損傷[29]。最近，PSMA 放射導(dǎo)向手術(shù)（PSMA-RGS）被引入局部PCa單一復(fù)發(fā)病灶的靶向切除。初步的研究結(jié)果顯示PSMA-RGS 似乎對(duì)準(zhǔn)確定位和切除轉(zhuǎn)移組織的局限性PCa復(fù)發(fā)患者具有很高的價(jià)值[30]。

利益沖突 所有作者聲明無(wú)利益沖突