異甘草素抗腫瘤新型給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展

徐 卓，陳穎翀，林龍飛，李 慧, 3*，劉宇靈*

異甘草素抗腫瘤新型給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展

徐 卓1，陳穎翀2，林龍飛1，李 慧1, 3*，劉宇靈1*

1. 中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所，北京 100700 2. 江西中醫(yī)藥大學(xué) 現(xiàn)代中藥制劑教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西 南昌 330004 3. 中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)研究所，江西 南昌 330006

異甘草素是甘草中的黃酮類化合物，具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎等藥理作用，近年來在抗腫瘤領(lǐng)域備受關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)異甘草素具有廣譜高效的抗腫瘤活性，但因其水溶性差、生物利用度低、非特異性靶向等缺點(diǎn)而限制了臨床的廣泛應(yīng)用，新型給藥系統(tǒng)的出現(xiàn)有望改善異甘草素的溶解度、提高生物利用度、降低不良反應(yīng)等，具有良好的應(yīng)用前景。通過對(duì)近年來國內(nèi)外文獻(xiàn)中關(guān)于異甘草素的理化性質(zhì)、抗腫瘤藥理活性及其納米粒、脂質(zhì)體、聚合物膠束等抗腫瘤新型給藥系統(tǒng)研究進(jìn)展的梳理，為異甘草素新型給藥系統(tǒng)在腫瘤治療領(lǐng)域的發(fā)展與應(yīng)用提供參考與借鑒。

異甘草素；抗腫瘤；新型給藥系統(tǒng)；藥理活性；理化特性；納米粒；脂質(zhì)體；聚合物膠束

異甘草素是甘草中的生物標(biāo)志性成分之一[1]，具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎等藥理作用[2]，近年來，尤以其抗腫瘤活性受到業(yè)內(nèi)廣泛關(guān)注。異甘草素的水溶性低、生物利用度不佳、存在系統(tǒng)毒性等問題，一直制約其臨床應(yīng)用，因此如何將異甘草素有效遞送至腫瘤部位是亟需解決的重要問題之一，而新型給藥系統(tǒng)的出現(xiàn)有望為此提供新的有效策略。目前，針對(duì)抗腫瘤藥物的新型給藥系統(tǒng)多集中在納米粒、脂質(zhì)體、聚合物膠束等，基于腫瘤的微環(huán)境特點(diǎn)及病灶部位的特異性需求，研究者多在常規(guī)載體的基礎(chǔ)上對(duì)其進(jìn)行pH、氧化還原、酶等功能響應(yīng)改造及靶頭的特異性修飾，為實(shí)現(xiàn)藥物的可控、高效釋放及藥物安全遞送等研究提供新的路徑。本文圍繞異甘草素的理化性質(zhì)、抗腫瘤藥理活性及其新型給藥系統(tǒng)進(jìn)行綜述，為異甘草素的抗腫瘤研究及新藥開發(fā)提供參考。

1 理化性質(zhì)

異甘草素為羥基查耳酮類化合物[3]。在天然狀態(tài)下，異甘草素為黃色粉末，顯微鏡下觀察為針狀晶體，熔點(diǎn)為200～204 ℃，極性較弱，在水中的溶解度僅為3.74 μg/mL，為疏水性藥物[4-6]，分子式為C15H12O4，化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖1。異甘草素的化學(xué)結(jié)構(gòu)上有3個(gè)酚羥基，極性較強(qiáng)，不利于跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，因其化學(xué)結(jié)構(gòu)中的苯環(huán)上具有多個(gè)取代位點(diǎn)，為其通過結(jié)構(gòu)修飾提高生物活性創(chuàng)造了有利條件，有助于更具臨床價(jià)值的前體藥物開發(fā)[7]。Boyapelly等[8]經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾得到的異甘草素前藥溶解度顯著升高（9.6 mg/mL），且具有良好的穩(wěn)定性。另一方面，還可能通過修飾基團(tuán)，增強(qiáng)異甘草素的藥效等。楊爭[7]通過對(duì)異甘草素進(jìn)行氯代修飾得到一系列有效低毒查耳酮類衍生物，其中4-羥基-2′,4′-二氯查耳酮、3-甲氧基-4羥基-2′,4′-二氯查耳酮和4-氯-2′,4′,5′-三甲氧基查耳酮對(duì)人宮頸癌SiHa細(xì)胞和HeLa細(xì)胞的促凋亡作用顯著，在周期實(shí)驗(yàn)中4-羥基-2′,4′-二氯查耳酮、3-甲氧基-4羥基-2′,4′-二氯查耳酮、3,4,5-三甲氧-2′,4′-二氯查耳酮和4-氯-2′,4′,5′-三甲氧基查耳酮對(duì)SiHa和HeLa細(xì)胞S期阻滯作用明顯。馬永婷[9]在3′-甲基異甘草素的A環(huán)3′-甲基位上分別引入二甲胺、嗎啉、二異丙胺等10種Mannich基團(tuán)，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明其腫瘤抑制率均優(yōu)于異甘草素，其中二異丙胺衍生物抑制率最高，其衍生物180 mg/kg對(duì)小鼠腹水瘤S180細(xì)胞抑制率達(dá)到71.68%，為異甘草素新藥研究提供了科學(xué)研究基礎(chǔ)。

2 抗腫瘤活性

惡性腫瘤的治療是當(dāng)今醫(yī)療領(lǐng)域亟待突破的重大難題，大量研究表明異甘草素作為一種潛在的多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物，可對(duì)肝癌[10]、乳腺癌[11]、結(jié)腸癌[12]等多種類型癌癥發(fā)揮抗腫瘤活性。異甘草素可通過調(diào)控不同信號(hào)通路發(fā)揮其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和自噬、抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移等藥理作用[13-14]，對(duì)其進(jìn)行歸納總結(jié)。

2.1 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是受基因調(diào)控的細(xì)胞程序性死亡，對(duì)于維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)具有關(guān)鍵作用。細(xì)胞凋亡主要由半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cystein-asparate protease，Caspase）蛋白家族執(zhí)行[15]，Caspase-3作為凋亡執(zhí)行蛋白，在細(xì)胞凋亡過程中發(fā)揮重要作用[16]。研究表明，異甘草素可調(diào)控肝癌、腦膠質(zhì)瘤、黑色素瘤等腫瘤細(xì)胞中的Caspase-3活性，上調(diào)cleaved Caspase-3表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。此外，B淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）家族也是與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)的一類蛋白，可以通過改變線粒體膜的通透性并影響線粒體膜間隙蛋白的釋放調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡[17]。在細(xì)胞凋亡過程中，線粒體中的細(xì)胞色素C被釋放到細(xì)胞質(zhì)中，可以下調(diào)下游蛋白Bcl-2的表達(dá)并上調(diào)Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）的表達(dá)。Lin等[18]通過流式細(xì)胞儀分析觀察異甘草素誘導(dǎo)的凋亡細(xì)胞群，發(fā)現(xiàn)異甘草素處理可以降低Bcl-2蛋白表達(dá)，而升高Bax蛋白水平。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)異甘草素可通過升高Bax、cleaved Caspase-3和聚腺苷酸二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 [poly (ADP-ribose) polymerase，PARP] 水平，降低Bcl-2表達(dá)，使人肝癌HepG2細(xì)胞發(fā)生線粒體依賴性凋亡[19]。在人宮頸癌CaSki細(xì)胞中[20]，異甘草素可降低人乳頭瘤病毒16型致癌基因E6、Bcl-2表達(dá)，而p53、p21和Bax表達(dá)升高，Bid觸發(fā)線粒體膜電位消散，使其釋放細(xì)胞色素C至細(xì)胞質(zhì)后激活Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，裂解Caspase-3/8/9、PARP，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。異甘草素也可通過激活線粒體凋亡途徑并抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）信號(hào)通路誘導(dǎo)喉癌細(xì)胞凋亡。STAT3是許多單基因信號(hào)通路的聚集點(diǎn)，在多種人類癌癥中過度激活，并作為腫瘤細(xì)胞和腫瘤微細(xì)胞的關(guān)鍵信號(hào)傳導(dǎo)節(jié)點(diǎn)。異甘草素可通過阻斷STAT3通路下調(diào)微小RNA-21（，）表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

此外，異甘草素可基于磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信號(hào)通路的調(diào)控，影響相關(guān)蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)肝癌[21]、膠質(zhì)瘤[22]等細(xì)胞凋亡。梁松林[22]研究發(fā)現(xiàn)異甘草素可通過調(diào)控PI3K/Akt信號(hào)通路，降低人膠質(zhì)瘤SHG44細(xì)胞中CD44、乙醛脫氫酶1蛋白的表達(dá)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在人胃癌SGC7901細(xì)胞中[23]，異甘草素可通過下調(diào)PI3K/Akt信號(hào)通路中相關(guān)蛋白表達(dá)及上調(diào)Bax表達(dá)，誘導(dǎo)SGC7901細(xì)胞凋亡。

2.2 誘導(dǎo)細(xì)胞自噬

自噬作為細(xì)胞中自我降解的正常生理過程，通過清除錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)、受損的細(xì)胞器和活性氧，抑制慢性組織損傷，進(jìn)而防止腫瘤的發(fā)生[24]。異甘草素可通過抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生自噬性死亡。Chen等[25]發(fā)現(xiàn)異甘草素可通過抑制腫瘤細(xì)胞中mTOR并上調(diào)自噬相關(guān)基因5（autophagy-related gene 5，Atg5）表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬性死亡。據(jù)報(bào)道，在胃癌[26]和腎透明細(xì)胞癌[27]中，異甘草素可通過抑制PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路誘導(dǎo)自噬。辛紅等[27]發(fā)現(xiàn)異甘草素能夠提高微管相關(guān)蛋白1輕鏈3-II（microtubule-associated protein 1 light chain 3-II，LC3-II）、Beclin-1、Atg5蛋白表達(dá)，降低p62蛋白表達(dá)，與空白組比較，異甘草素作用于人腎透明細(xì)胞癌786-O細(xì)胞后，PI3K、p-Akt、p-mTOR蛋白表達(dá)降低。Chen等[28]發(fā)現(xiàn)異甘草素治療可激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）信號(hào)通路，增強(qiáng)與自噬相關(guān)的LC3BII的表達(dá)。王穎等[29]發(fā)現(xiàn)在人卵巢漿液性乳頭狀腺癌SKOV3細(xì)胞中，Beclin1、LC3蛋白表達(dá)與異甘草素濃度呈正相關(guān)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞自噬。此外，異甘草素可通過抑制糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）表達(dá)，激活核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路相關(guān)蛋白的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤組織微環(huán)境自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK）中腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的表達(dá)[30]。Zhang等[31]發(fā)現(xiàn)異甘草素誘導(dǎo)的p38絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）激活可阻斷自噬，為異甘草素作為一種新型自噬抑制劑的研發(fā)提供了新思路。

2.3 抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移

惡性腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移給腫瘤治療帶來極大的挑戰(zhàn)，研究發(fā)現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）活性的上調(diào)與腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，異甘草素可作為MMP抑制劑實(shí)現(xiàn)抗腫瘤作用[32]。黨瑩等[33]發(fā)現(xiàn)異甘草素可通過下調(diào)MMP2和MMP9表達(dá)抑制SHG44細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。此外，異甘草素可呈劑量相關(guān)性抑制人鼻咽癌C666-1細(xì)胞和CNE2細(xì)胞的增殖和集落形成，同時(shí)通過下調(diào)MMP2和MMP9表達(dá)，抑制鼻咽癌細(xì)胞的遷移和侵襲[34]。

miRNA作為內(nèi)源性的非編碼分子，在癌細(xì)胞中對(duì)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和各種癌基因和抑癌基因的表達(dá)具有重要作用[35]。Xiang等[36]發(fā)現(xiàn)異甘草素可通過下調(diào)表達(dá)抑制黑色素瘤細(xì)胞的增殖和遷移。此外，作為一種腫瘤致癌基因，參與多種癌癥的發(fā)生和發(fā)展，其過表達(dá)可促進(jìn)鼻咽癌細(xì)胞的生長、遷移和侵襲，而異甘草素可以顯著下調(diào)的表達(dá)[34]。

2.4 阻滯細(xì)胞周期進(jìn)程

腫瘤細(xì)胞生長過程中，在細(xì)胞周期過程受p21、p27等多種相關(guān)基因調(diào)控，研究表明異甘草素可阻滯食管鱗狀細(xì)胞癌、卵巢癌等多種細(xì)胞周期進(jìn)程。在人前列腺癌PC-3細(xì)胞和22RV1細(xì)胞中[37]，異甘草素可在引起G2/M細(xì)胞周期停滯，并改變細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子。Huang等[38]發(fā)現(xiàn)異甘草素可通過誘導(dǎo)G1/S細(xì)胞周期停滯抑制人肝癌Hep3B細(xì)胞的增殖，這可能與異甘草素抑制細(xì)胞周期蛋白D1（cyclin D1）表達(dá)并上調(diào)對(duì)細(xì)胞周期有負(fù)調(diào)控作用的蛋白p21、p27有關(guān)。Li等[39]發(fā)現(xiàn)異甘草素在人成骨肉瘤Saos-2細(xì)胞中抑制腫瘤細(xì)胞增殖也與cyclin D1的下調(diào)和p53、p21和p27的上調(diào)有關(guān)。此外，異甘草素對(duì)HepG2和Hep3B細(xì)胞具有良好的殺傷作用，其機(jī)制可能與調(diào)控MAPK/STAT3/NF-κB信號(hào)通路，導(dǎo)致HepG2細(xì)胞發(fā)生G2/M細(xì)胞周期阻滯有關(guān)。

2.5 抑制腫瘤血管生成

由于腫瘤的發(fā)生和發(fā)展需要血液供應(yīng)，以滿足其對(duì)氧氣和養(yǎng)分的需求，并完成其他新陳代謝功能，因此腫瘤血管生成對(duì)于腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移至關(guān)重要[40]。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）與腫瘤血管生成密切相關(guān)，研究表明，異甘草素可通過促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）蛋白酶體降解，抑制VEGF在乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)，并直接與VEGFR-2相互作用，阻斷其激酶活性[41]。Wang等[42]研究發(fā)現(xiàn)異甘草素可靶向抑制環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、膜結(jié)合型前列腺素E2合酶-1（microsomal prostaglandin E2synthase-1，mPGES-1）可以抑制下游血管Akt/成纖維細(xì)胞生長因子-2/轉(zhuǎn)化生長因子-β/VEGF信號(hào)通路，阻斷膠質(zhì)瘤血管生成。因此，異甘草素具有成為新型天然腫瘤血管生成抑制劑的潛力。

異甘草素的抗腫瘤機(jī)制見圖2。

圖2 異甘草素抗腫瘤作用機(jī)制

3 新型給藥系統(tǒng)

異甘草素對(duì)多種腫瘤的生長具有抑制作用，但因水溶性差、生物利用度低、體內(nèi)半衰期短、非特異性靶向等缺點(diǎn)，限制了其臨床應(yīng)用，新型給藥系統(tǒng)在提高異甘草素的滲透性、實(shí)現(xiàn)緩釋給藥及靶向遞送藥物等方面體現(xiàn)出諸多優(yōu)勢(shì)，具有良好的應(yīng)用前景。為了更有效的發(fā)揮異甘草素的抗腫瘤活性，近年來國內(nèi)外學(xué)者對(duì)異甘草素在抗腫瘤領(lǐng)域的新型給藥系統(tǒng)進(jìn)行了一系列研究。

3.1 納米粒

3.1.1 殼聚糖納米粒 納米粒是指藥物溶解或包裹于高分子材料中形成的粒徑為10～1000 nm的載體納米粒子，在抗腫瘤藥物遞送方面表現(xiàn)出良好的特性[43]。研究發(fā)現(xiàn)，以殼聚糖類天然高分子材料為載體包載異甘草素，利用離子交聯(lián)法制備的納米粒形態(tài)圓整，具有良好的緩慢釋放特性，對(duì)人肺癌A549細(xì)胞增殖的抑制效果顯著高于游離異甘草素[44]。此外，以殼聚糖-環(huán)糊精聚合物為載體制備的異甘草素納米制劑，除了同樣具有緩釋效果，還可有效提高異甘草素的生物利用度，這可能與殼聚糖黏附腸道黏膜，并對(duì)小腸上皮細(xì)胞的緊密連接具有調(diào)節(jié)性有關(guān)[45]。

3.1.2 固體脂質(zhì)納米粒（solid liplid nanoparticles，SLNs） SLNs是以毒性低、生物相容性好、生物可降解的固態(tài)天然或合成的類脂為載體，將藥物吸附或包裹于脂質(zhì)膜中制成，可提高被包載藥物的穩(wěn)定性、有效控制藥物釋放[46]。由于異甘草素的消除半衰期較短，頻繁或高劑量的靜脈給藥可能導(dǎo)致嚴(yán)重或急性不良反應(yīng)，Zhang等[47]等制備了低相對(duì)分子質(zhì)量肝素修飾的異甘草素-SLNs，在HepG2細(xì)胞中顯示出良好的抑制增殖效果，且具有良好的血液相容性，可提高肝腎靶向性，顯著降低毒性，是靜脈內(nèi)遞送異甘草素頗具潛力的藥物載體。

由于異甘草素在體內(nèi)不具備靶向性，不僅影響抗腫瘤療效，而且可能引發(fā)不良反應(yīng)。為了提高異甘草素的抗腫瘤效果和靶向性，Gao等[48]開發(fā)了一種腫瘤靶向脂質(zhì)-聚合物雜化納米顆粒體系，可以將藥物輸送到腫瘤，采用改進(jìn)的單步納米沉淀法制備雜化納米粒包封異甘草素，具有較高的穩(wěn)定性、包封率和負(fù)載效率。該納米粒在體外表現(xiàn)出更強(qiáng)的抑制作用和誘導(dǎo)凋亡作用。在體內(nèi)可增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的活力。此外，在毒性評(píng)價(jià)中證實(shí)該納米粒對(duì)小鼠無明顯毒性。

3.1.3 仿生納米粒 生物膜具有物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、信息傳遞、能量轉(zhuǎn)換的功能，而且有較好的生物相容性，為開發(fā)設(shè)計(jì)出仿生生物膜藥物遞送系統(tǒng)提供了新思路[49]，由于實(shí)體瘤的高通透性和滯留效應(yīng)，藥物遞送系統(tǒng)可以促進(jìn)藥物聚集在腫瘤位置，提高腫瘤部位的藥物濃度，有望克服血腦屏障的阻塞和異質(zhì)性。在藥物載體表面修飾紅細(xì)胞膜，可避免網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對(duì)藥物的識(shí)別和吞噬，并提高其生物兼容性?；诩t細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞膜的獨(dú)特性，Shi等[50]將紅細(xì)胞與人膠質(zhì)瘤U251細(xì)胞融合形成融合膜，合成了異甘草素雜交膜衍生的納米粒，具有良好的生物相容性，且異甘草素的溶解度顯著增加，此外，對(duì)U251細(xì)胞的增殖和遷移具有顯著抑制作用，導(dǎo)致U251細(xì)胞的凋亡和衰老。

為了克服癌癥干細(xì)胞（cancer stem cells，CSCs）的多藥耐藥性，Jia等[51]提出了一種腫瘤微環(huán)境響應(yīng)的納米中藥遞送系統(tǒng)，協(xié)同抑制腫瘤干細(xì)胞。運(yùn)用單分散空心結(jié)構(gòu)的二氧化錳用于靶向遞送，以實(shí)現(xiàn)異甘草素和吲哚菁綠的共遞送，協(xié)同抑制CSCs和治療腫瘤。腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型納米治療平臺(tái)可以實(shí)現(xiàn)血漿的長期循環(huán)，提高對(duì)腫瘤的靶向性，克服了異甘草素和吲哚菁綠溶解性差、代謝率高的缺點(diǎn)。通過在裸鼠中建立A549腫瘤模型等評(píng)估其治療潛力，在近紅外輻照下表現(xiàn)出協(xié)同治療作用，證明了該遞送系統(tǒng)可同時(shí)向CSCs和非CSCs遞送2種有效載荷。此外，CSCs特異性靶向納米載體在體內(nèi)表現(xiàn)出良好的生物相容性和治療效果。因此，吲哚菁綠和異甘草素聯(lián)合治療可能是一種通過靶向CSCs抑制腫瘤發(fā)展的可行技術(shù)，預(yù)示著CSCs相關(guān)化療耐藥治療的光明前景。

3.2 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體由磷脂和膽固醇組成，具有類似生物膜的雙分子層結(jié)構(gòu)，有緩釋作用、生物可降解性且相容性好[52-53]。體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)異甘草素脂質(zhì)體可顯著促進(jìn)藥物在大鼠小腸的吸收，其在腸道的吸收呈表觀一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程，吸收機(jī)制為被動(dòng)擴(kuò)散。異甘草素脂質(zhì)體5～80 μmol/L可呈劑量和時(shí)間相關(guān)性抑制SiHa和HeLa細(xì)胞增殖，其抑制率分別為83.44%和96.14%[54-55]。

為了解決癌癥治療中溶解性差、生物利用度、器官靶向性和臨床使用有限等問題，還可使用其他物質(zhì)修飾載藥脂質(zhì)體提高靶向能力。Liu等[56]以-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯（-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate，TPGS）為賦形劑，采用膜分散法制備載異甘草素的TPGS修飾前體脂質(zhì)體，平均粒徑均小于50 nm，表明該脂質(zhì)體更容易被巨噬細(xì)胞攝取并轉(zhuǎn)運(yùn)至肝脾系統(tǒng)，改善異甘草素溶解度、生物利用度和肝靶向能力，可以作為肝癌治療中有前途的納米載體。Wang等[57]制備的載異甘草素納米脂質(zhì)體，其物理穩(wěn)定性較好，裝載藥物的聚乙二醇化納米材料顯示出有效的癌細(xì)胞殺傷能力，在人直腸癌CRC細(xì)胞中，可上調(diào)腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate- activated protein kinase，AMPK）蛋白的表達(dá)，抑制乳酸的生成，表明異甘草素納米脂質(zhì)體對(duì)AMPK介導(dǎo)的糖酵解和乳酸生成具有抑制作用。此外，異甘草素納米脂質(zhì)體可能通過調(diào)節(jié)人結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞內(nèi)Akt/mTOR信號(hào)通路抑制糖酵解，實(shí)現(xiàn)抑制腫瘤細(xì)胞生長和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用。

王勝蘭等[58]通過構(gòu)建殼聚糖包覆異甘草素脂質(zhì)體，采用乙醇注入法，并利用殼聚糖與脂質(zhì)體間的靜電吸附和氫鍵作用制備殼聚糖包覆異甘草素脂質(zhì)體，表征良好。較游離異甘草素，對(duì)HepG2細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)的體外增殖抑制效果，可實(shí)現(xiàn)對(duì)異甘草素的有效包載和胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，從而提高腫瘤細(xì)胞內(nèi)有效藥物濃度。與異甘草素脂質(zhì)體相比，經(jīng)殼聚糖包覆后穩(wěn)定性的提高和表面帶電性的反轉(zhuǎn)均提升了其對(duì)異甘草素的胞內(nèi)遞送效果，使其表現(xiàn)出較強(qiáng)的腫瘤增殖抑制效果。為肝癌臨床治療的化療藥物遞送提供了研究價(jià)值。

3.3 膠束

聚合物膠束是由合成的兩親性嵌段共聚物在水中自組裝形成的一種熱力學(xué)穩(wěn)定的膠體溶液，通過將特定的靶向配體連接到膠束的親水表面，可以利用兩親性膠束進(jìn)行主動(dòng)靶向藥物輸送[59-61]。Xie等[62]利用薄膜分散法將異甘草素負(fù)載到不同的兩親性聚合物材料（F127/P123）上形成了澄清的膠束溶液，藥動(dòng)學(xué)研究表明，與游離異甘草素相比，其生物利用度顯著提高。這可能與引入聚合物膠束后，由于納米粒子的高分散度和核殼膠束的容量大，異甘草素的溶解度顯著提高，且異甘草素混合膠束在P123存在的情況下，可有效阻止P-糖蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞外排有關(guān)[63]。

pH敏感型聚合物膠束是基于生理?xiàng)l件下的包載藥物，在特定pH條件下釋放藥物而達(dá)到藥物靶向釋放的目的[64]。為了克服血腦屏障的障礙，Song等[65]采用薄膜旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法制備異甘草素負(fù)載膠束（異甘草素-M），以DSPE-PEG2000為藥物載體修飾腦靶向多肽angiopep-2，更容易被細(xì)胞吸收，通過靜脈注射可以成功進(jìn)入到中腦動(dòng)脈缺血模型（middle cerebral artery ischemia model，MCAO）小鼠體內(nèi)，并通過血液循環(huán)透過血腦屏障，增強(qiáng)異甘草素在腦組織中的積聚，改善其藥動(dòng)學(xué)特性并增加大腦攝入。此外，異甘草素-M可通過抑制細(xì)胞自噬和神經(jīng)元凋亡的發(fā)生減輕MCAO小鼠誘導(dǎo)的腦損傷?？梢?，異甘草素膠束載藥系統(tǒng)可改善異甘草素的溶解度、口服生物利用度和靶向性，且對(duì)主要組織器官未見細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷等不良反應(yīng)。

3.4 微乳

微乳液是由油相、水相、乳化劑和助乳化劑以一定比例組成的膠體分散體系，具有低表面張力、小尺寸、高溶解性和易于制備的特點(diǎn)[66]。Wang等[67]用超聲和相位反轉(zhuǎn)組合法制備異甘草素納米乳液，發(fā)現(xiàn)其溶解度增加約1000倍，且在紫外光照射下，納米乳液包封可有效防止異甘草素的降解，提高了化學(xué)穩(wěn)定性和體外釋放速率。此外，與原藥相比，表現(xiàn)出更高的細(xì)胞攝取和對(duì)4T1癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性。

自微乳給藥系統(tǒng)是由油相、乳化劑和助乳化劑以適宜比例混勻后形成的混合體系，具有熱力學(xué)穩(wěn)定性、低黏性和各向同性等特點(diǎn)[68]。Zhang等[69]制備了異甘草素自微乳給藥系統(tǒng)，體外研究表明，與原藥相比，口服生物利用度提高了4.71倍，顯著提高了異甘草素的血藥濃度和口服生物利用度。異甘草素自微乳給藥系統(tǒng)還可通過抑制黃嘌呤氧化酶活性顯著降低高尿血酸模型大鼠尿酸水平，增強(qiáng)異甘草素對(duì)臟器的保護(hù)作用。Cao等[70]優(yōu)化上述微乳的質(zhì)量比為3∶6∶1后，對(duì)模擬胃腸道的累積釋放率顯著高于游離異甘草素混懸液，血藥濃度曲線下面積是異甘草素混懸液的3.95倍?？梢姡惛什菟刈晕⑷榻o藥系統(tǒng)是增強(qiáng)異甘草素的溶解度和口服生物利用度的潛在有效載體[71]。

異甘草素新型給藥系統(tǒng)相關(guān)研究見表1。

表1 異甘草素新型給藥系統(tǒng)研究

Table 1 Examples of studies of novel drug delivery systems for isoliquiritigenin

給藥系統(tǒng)載體材料表征評(píng)價(jià)模型作用機(jī)制文獻(xiàn) 納米粒殼聚糖（159±20）nmA549細(xì)胞呈劑量相關(guān)性抑制A549細(xì)胞的生長，具有良好的緩釋性能，提高了異甘草素對(duì)A549細(xì)胞增殖的抑制作用44 聚乳酸（190.22±3.09）nm；粒徑分布均勻SD大鼠循環(huán)時(shí)間顯著延長，口服吸收生物利用度提升至170.02%72 殼聚糖-環(huán)糊精聚合物（219.91±1.23）nm；球形，較為均勻－具有明顯緩釋效果，生物利用度上升45 DSPE-PEG2000-Mal、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、卵磷脂和iRGD肽（137.2±2.6）nm；穩(wěn)定性好4T1乳腺腫瘤小鼠模型、人乳腺癌和小鼠乳腺癌細(xì)胞提高了異甘草素的抗乳腺癌療效，細(xì)胞毒性效應(yīng)、增敏增強(qiáng)，抑制作用和誘導(dǎo)凋亡作用上升48 由紅細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞組成的納米級(jí)混合膜衍生系統(tǒng)負(fù)載效率最高為（38.90±2.99）%U251細(xì)胞顯著抑制U251細(xì)胞遷移，Bax水平顯著上升，Bcl-2水平顯著下降，促進(jìn)U251細(xì)胞凋亡和衰老50 H-MnO2@（吲哚菁綠＋異甘草素）@HA納米復(fù)合材料＋近紅外光照射具有良好的載藥性能；在300～500和650～850 nm分別表現(xiàn)出典型的異甘草素和吲哚菁綠吸收峰A549腫瘤小鼠模型腫瘤體積和腫瘤質(zhì)量下降51 H-MnO2@（吲哚菁綠＋異甘草素）@HA＋激光組治療原位腫瘤模型肺部腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)量明顯減少 SLNs大豆卵磷脂、十六醇、中碳鏈三甘酯、泊洛沙姆、硬脂酸等（217.53±4.86）nm；電位（?18.24±2.47）mVHepG2細(xì)胞、昆明小鼠增殖抑制效果優(yōu)異；良好的血液相容性47 脂質(zhì)體注射用大豆卵磷脂、膽固醇233.1 nm；穩(wěn)定性好SiHa、HeLa細(xì)胞對(duì)體外增殖的抑制作用上升54 豆磷脂、膽固醇（311±46）nm；穩(wěn)定性較好雌性昆明小鼠雌激素活性提高55

續(xù)表1

給藥系統(tǒng)載體材料表征評(píng)價(jià)模型作用機(jī)制文獻(xiàn) 脂質(zhì)體乙酰苯胺、膽酸鈉、膽固醇和TPGS、大豆卵磷脂和肉豆蔻酸異丙酯（23.8±0.9）nm；載藥量大、穩(wěn)定性好，包封率（97.33±0.40）%SD大鼠改善異甘草素的溶解度、生物利用度和肝靶向性56 卵磷脂、殼聚糖、膽固醇形態(tài)規(guī)整，分散性好，粒徑＜150 nm，表面荷正電，較高的藥物包封率和良好的儲(chǔ)存穩(wěn)定性HepG2細(xì)胞體外增殖抑制效果、藥物緩釋性能上升58 膠束泊洛沙姆衍生物F127和P123（20.12±0.72）nm；包封率（93.76±0.31）%SD大鼠提高生物利用度和抗氧化活性，半衰期延長，改善溶解度62 DSPE-PEG2000、angiopep-2（40.87±4.82）nm；呈球形MCAO小鼠通過抑制細(xì)胞自噬和神經(jīng)元凋亡來減輕腦損傷；相對(duì)生物利用度較高65 納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體單硬脂酸甘油酯、辛酸/癸基三酰甘油等（160.73±6.08）nmS180細(xì)胞和小鼠肝癌H22細(xì)胞顯著提高抗癌作用和聚集性73 膽酸鈉、膽固醇和肉豆蔻酸異丙酯（48.9±36.2）nm；顆粒呈球形，尺寸窄，直徑小；載藥量較高；穩(wěn)定性良好結(jié)腸癌細(xì)胞可顯著提高細(xì)胞內(nèi)活性氧水平57 單硬脂酸甘油酯、中鏈三酰甘油、大豆卵磷脂和泊洛沙姆188均勻球形，平均粒徑為162.9 nmHeLa細(xì)胞殺傷呈相加或增強(qiáng)作用74 納米混懸液PVPK30-泊洛沙姆188（163.5±6.8）nm；45 min內(nèi)累積溶出度為90.37％SD大鼠相對(duì)生物利用度提高75 羥丙基纖維素SSL（238.1±4.9）nmA549細(xì)胞細(xì)胞凋亡率增強(qiáng)，提高異甘草素的溶解度和細(xì)胞毒活性76 聚乙烯吡咯烷酮K30（354.1±9.1）nmA549細(xì)胞誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡能力強(qiáng)于羥丙基纖維素SSL76 微乳油酸乙酯、聚山梨酯80、PEG400（44.78±0.35）nm；包封率（98.17±0.24）%SD大鼠有緩釋效果，生物利用度提高4.71倍，顯著降低尿酸水平69 油酸乙酯、聚山梨酯80和PEG400（20.63±1.95）nm；藥物含量高、穩(wěn)定性好哮喘模型顯著提高生物利用度和抗哮喘作用70

4 結(jié)語與展望

異甘草素作為甘草的主要有效成分，具有抗腫瘤、抗炎等多種功效[77]。異甘草素抗腫瘤機(jī)制主要涉及抑制細(xì)胞凋亡、自噬和腫瘤血管形成等方面，涉及多條信號(hào)通路，如PI3K/Akt和VEGF/VEGF2等。近年來，異甘草素新型給藥系統(tǒng)在藥物遞送方面已經(jīng)有了廣泛研究，如脂質(zhì)體、聚合物膠束、納米粒等，在改善異甘草素的溶解度、增加穩(wěn)定性和療效等方面取得了較大的進(jìn)展。

值得注意的是，異甘草素在抗腫瘤新藥研發(fā)中仍有許多有待解決的問題。（1）對(duì)異甘草素抗腫瘤的作用機(jī)制還需進(jìn)一步探究，如針對(duì)調(diào)控腫瘤細(xì)胞自噬活性的研究尚待完善，其發(fā)揮作用的潛在機(jī)制尚未闡明。（2）目前異甘草素的新型給藥系統(tǒng)研究還處于基礎(chǔ)研究階段，多停留在解決藥物釋放、體內(nèi)分布等基礎(chǔ)問題，存在設(shè)計(jì)復(fù)雜、理化性質(zhì)不穩(wěn)定、質(zhì)量控制不理想，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)等工藝問題，缺乏與疾病病理特征和新型治療手段的結(jié)合。未來異甘草素的新型給藥系統(tǒng)可利用新開發(fā)的光、熱、pH、酶等敏感型功能材料或仿生型載體（外泌體、細(xì)胞膜載體等），結(jié)合腫瘤微環(huán)境多重響應(yīng)型納米載體（如pH/溫度、pH/還原、還原/酶、pH/溫度/磁場(chǎng)等），拓展治療手段，充分發(fā)揮異甘草素的治療潛力。（3）目前異甘草素和其制劑還缺乏臨床研究，后續(xù)應(yīng)加強(qiáng)其有關(guān)臨床方面的相關(guān)研究，使其療效得到確證以獲得推廣及應(yīng)用。臨床安全性也是研究重點(diǎn)，為擴(kuò)大基礎(chǔ)研究的成果，建議對(duì)異甘草素制劑開展安全性評(píng)價(jià)，只有開展臨床試驗(yàn)和積累臨床資料，才能真正認(rèn)識(shí)其抗癌作用。綜上，隨著現(xiàn)代科技的日臻完善，期望異甘草素能在將來取得突破性進(jìn)展，這對(duì)促進(jìn)抗腫瘤新藥的研發(fā)及臨床用藥具有重要的指導(dǎo)意義。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on antitumor new drug delivery system of isoliquiritigenin

XU Zhuo1, CHEN Ying-chong2, LIN Long-fei1, LI Hui1, 3, LIU Yu-ling1

1. Institute of Chinese Materia Medica, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China 2. Key Laboratory of Modern Preparation of Traditional Chinese Medicine, Ministry of Education, Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine, Nanchang 330004, China 3. Institute of Traditional Chinese Medicine Health Industry, China Academy of Chinese Medical Sciences, Nanchang 330006, China

Isoliquiritigenin is a flavonoid compound in licorice with antitumor, antioxidant, anti-inflammatory, and other pharmacological effects, which has attracted much attention in the field of antitumor in recent years. It is found that isoliquiritigenin has broad-spectrum and efficient antitumor activity, however, its poor water solubility, low bioavailability, non-specific targeting, and other shortcomings have limited its wide clinical application, the emergence of new drug delivery systems is expected to improve the solubility of isoliquiritigenin, improve bioavailability, reduce toxic side effects, etc., and has good application prospects. The research progresses on the physicochemical properties, antitumor pharmacological activities of isoliquiritigenin and its new antitumor drug delivery systems such as nanoparticles, liposomes, and polymeric micelles in recent years are reviewed to provide a reference for the development and application of new drug delivery systems of isoliquiritigenin in the field of tumor therapy.

isoliquiritigenin; antitumor; new drug delivery system; pharmacological activity; physicochemical properties; nanoparticles; liposome; polymer micelle

R283；R285

A

0253 - 2670(2023)17 - 5806 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.17.033

2023-03-28

中國中醫(yī)科學(xué)院科技創(chuàng)新工程項(xiàng)目（CI2021A04305）；中國中醫(yī)科學(xué)院科技創(chuàng)新工程項(xiàng)目（CI2021B014）；中央級(jí)公益性科研院所基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)（ZXKT21013）；中央級(jí)公益性科研院所基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)（ZZ13-YQ-041）

徐 卓（1998—），女，碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴幮聞┬图爸兴幮滤庨_發(fā)研究。E-mail: xuzhuo0222@163.com

劉宇靈，碩士生導(dǎo)師，副研究員，從事中藥新劑型及中藥新藥開發(fā)研究。E-mail: liuyulinglyl@163.com

李 慧，博士生導(dǎo)師，研究員，從事中藥新劑型及中藥新藥開發(fā)研究。E-mail: lihuizys@126.com

[責(zé)任編輯 趙慧亮]