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    基于超分子釋藥“物質(zhì)單元”特征的中藥緩控釋制劑研究策略

    2023-09-02 08:14:46賀琪珺張偉龍王玉釵肖美鳳賀福元
    中草藥 2023年17期
    關(guān)鍵詞:釋藥緩釋片制劑

    賀 鵬,賀琪珺,譙 茹,張偉龍,王玉釵,肖美鳳,潘 雪,賀福元*

    基于超分子釋藥“物質(zhì)單元”特征的中藥緩控釋制劑研究策略

    賀 鵬1, 2, 3,賀琪珺2, 4,譙 茹1, 2, 3,張偉龍1, 2, 3,王玉釵1, 2, 3,肖美鳳1, 2, 3,潘 雪1, 2, 3,賀福元1, 2, 3*

    1. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,湖南 長沙 410208 2. 中藥成藥性與制劑制備湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,湖南 長沙 410208 3. 湖南中醫(yī)藥大學(xué) 中醫(yī)藥超分子機(jī)理與數(shù)理特征化實(shí)驗(yàn)室,湖南 長沙 410208 4. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,湖南 長沙 410007

    中藥緩控釋制劑發(fā)展歷史悠久,但現(xiàn)代中藥緩控釋制劑因中藥化學(xué)成分復(fù)雜、物質(zhì)基礎(chǔ)不明確和質(zhì)量評價體系不健全等限制了其發(fā)展。中藥緩控釋制劑設(shè)計(jì)與評價成為中藥制劑領(lǐng)域亟需攻克的科學(xué)問題。中藥制劑不能像化學(xué)藥物僅依靠藥物動力學(xué)與釋藥動力學(xué)方法建立劑型設(shè)計(jì)與評價研究方法。中藥緩控釋制劑可結(jié)合以超分子“印跡模板”整合成分群為釋藥“物質(zhì)單元”來進(jìn)行重構(gòu),關(guān)聯(lián)譜動學(xué)與譜效動力學(xué)進(jìn)行生物藥劑學(xué)評價。因此,提出以譜動學(xué)與譜效動力學(xué)關(guān)聯(lián)構(gòu)建具超分子釋藥“物質(zhì)單元”特征的中藥緩控釋制劑設(shè)計(jì)與評價生物藥劑學(xué)研究方法,符合中藥多成分整體受控、同步釋放制劑制備指導(dǎo)原則。超分子釋藥的“物質(zhì)單元”結(jié)合中藥譜動學(xué)與譜效動力學(xué)建立中藥緩控釋制劑處方設(shè)計(jì)和多成分緩控釋制劑評價標(biāo)準(zhǔn)體系,旨在為建立符合中藥制劑特征的生物藥劑學(xué)研究方法提供參考。

    超分子;物質(zhì)單元;中藥制劑;緩控釋制劑;中藥譜動學(xué);中藥譜效動力學(xué);制劑評價

    中藥及中藥復(fù)方成分復(fù)雜多樣,各成分理化性質(zhì)差異大,若采用常規(guī)化學(xué)藥物制劑技術(shù)制備中藥緩控釋制劑,難以保證中藥成分整體受控、同步釋放,進(jìn)而無法保證其臨床療效[1]。因此,中藥緩控釋制劑制備的關(guān)鍵技術(shù)及難點(diǎn)就是如何使中藥成分在緩控釋的同時達(dá)到同步釋放,從而提高臨床療效[2]。另外,符合中藥制劑特征的生物藥劑學(xué)研究方法也一直限制中藥制劑設(shè)計(jì)和評價的發(fā)展,制約中藥緩控釋制劑的研制。化學(xué)藥有成熟的藥物動力學(xué)與釋藥動力學(xué)理論體系,為緩控釋制劑設(shè)計(jì)和評價的生物藥劑學(xué)研究奠定了理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)[3]。中藥尤其是中藥復(fù)方制劑,成分復(fù)雜多樣,體現(xiàn)中醫(yī)藥整體調(diào)控的特點(diǎn),呈現(xiàn)綜合藥理效應(yīng),不宜簡單套用化學(xué)藥物的藥物動力學(xué)和釋放動力學(xué)方法進(jìn)行生物藥劑學(xué)研究[4]。中藥生物藥劑學(xué)研究中藥多成分在體內(nèi)吸收、分布、代謝、排出(absorption、distribution、metabolism、excretion,ADME)過程中的量-時-效關(guān)系,是正確進(jìn)行中藥緩控釋制劑設(shè)計(jì)與評價溶出度、釋放度、生物利用度、生物等效性、體內(nèi)外相關(guān)性等生物藥劑學(xué)評價參數(shù)的根本理論依據(jù)和實(shí)驗(yàn)工具,是攸關(guān)全局的科學(xué)理論問題[5]?;瘜W(xué)藥物建立了以藥物動力學(xué)為核心的緩控釋制劑設(shè)計(jì)與評價方法學(xué),用于指導(dǎo)化學(xué)藥物的處方設(shè)計(jì)以及藥物評價,為國際社會公認(rèn)[6]。中藥制劑能否像化學(xué)藥物一樣采用譜動學(xué)(藥物動力學(xué)與中藥指紋圖譜關(guān)聯(lián)構(gòu)成譜動學(xué))用于緩控釋制劑設(shè)計(jì)與評價成為中藥制劑領(lǐng)域非常關(guān)心的科學(xué)問題。因此,創(chuàng)建適應(yīng)中藥緩控釋制劑特征的生物藥劑學(xué)研究體系對正確指導(dǎo)劑型設(shè)計(jì)和質(zhì)量評價,促進(jìn)中藥緩控釋制劑研制,提高臨床療效,降低不良反應(yīng),具有特別重要的意義。

    1 中藥緩控釋研究現(xiàn)狀

    1.1 中藥緩控釋制劑

    中藥緩控釋制劑發(fā)展速度相對滯后,僅有少數(shù)上市的中藥復(fù)方緩控釋制劑如正清風(fēng)痛寧緩釋片、麝香保心滲透泵控釋片等[7-8]。中藥緩控釋制劑借助現(xiàn)代緩控釋技術(shù)也取得了一定進(jìn)展。但目前中藥緩控釋制劑原料類型多為有效成分和有效部位。中藥單體成分緩控釋制劑的研究中,如鄧向濤等[9]制備了馬錢子堿固體脂質(zhì)納米粒凝膠骨架緩釋片,該緩釋片體外釋放、釋藥模型以及釋藥機(jī)制屬于擴(kuò)散和溶蝕共存。徐志杰[10]制備了歐前胡素固體分散體凝膠緩釋片,與歐前胡素普通片相比,歐前胡素固體分散體凝膠緩釋片的峰濃度(max)波動小,達(dá)峰時間(max)延后,生物利用度提高219.76%,緩釋片減少歐前胡素固體分散體快速釋藥后血藥濃度波動帶來的不良反應(yīng)。中藥有效部位的緩控釋制劑的研究中,如張琳等[11]制備三七總皂苷腸溶緩釋片,體外釋放符合Higuchi模型,藥物釋放無突釋現(xiàn)象,可實(shí)現(xiàn)定位緩慢釋放,延長藥物半衰期,提高對心腦血管疾病的療效。中藥復(fù)方緩控釋制劑有復(fù)方降脂緩釋片,優(yōu)化工藝后制備的復(fù)方降脂緩釋片能明顯改善高脂血癥[12]。但這些制藥技術(shù)均建立在單成分釋藥機(jī)制之上,若簡單直接用于中藥多成分制劑的制備,則忽略了多成分體系中成分間的相互作用。中藥復(fù)方化學(xué)成分復(fù)雜,有效成分的半衰期等物性參數(shù)各不相同,其藥理效應(yīng)是有效成分群相互配伍,多靶點(diǎn)、多層次的綜合作用結(jié)果。

    中藥緩控釋劑型的設(shè)計(jì)必須符合中醫(yī)藥多組分的用藥特點(diǎn)。采用貯庫膜控體積式給藥形式如滲透泵型、膜控型等則會受到釋藥孔的大小、致孔劑用量以及藥物的溶解度等因素的影響,由于中藥多成分的溶解度和溶解速度的差異性會導(dǎo)致各組分釋放不一致和不徹底的情況[13]。胡還甫[7]考察麝香保心滲透泵控釋片體外釋放的影響因素,釋藥動力是以膜內(nèi)外滲透壓差驅(qū)動,釋藥速率受衣膜用量、致孔劑含量和片芯硬度等影響較大。緩控釋微丸、微球、微囊及小片等制劑除致孔劑種類及用量外,其本身的粒徑大小也將對藥物釋放產(chǎn)生影響。況彎彎[14]制備紫蘇揮發(fā)油微囊進(jìn)行體外溶出度評價,結(jié)果表明紫蘇揮發(fā)油微囊12 h的累積釋放率達(dá)到75.63%,符合Higuchi擴(kuò)散模型,藥物體外釋藥行為與囊心與囊材的比例、固形物用量等因素密切相關(guān)。采用整體骨架式給藥時,藥物與基質(zhì)能同時由外至里一起溶蝕,能實(shí)現(xiàn)中藥多成分的同步釋放,但基質(zhì)與藥物溶蝕同步性難以保證。若采用整體不溶蝕骨架式給藥系統(tǒng),各成分從骨架材料中擴(kuò)散溶出,但受其藥物理化性質(zhì)的影響,其擴(kuò)散系數(shù)不同,整體受控性差。郭留城等[15]制備青藤堿固體脂質(zhì)納米凝膠骨架緩釋片,考察羥丙基纖維素為骨架材料的用量、骨架材料的比例、聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)種類等對緩釋片體外釋藥的影響,體外釋放行為符合一級釋藥模型,累積釋放度在12 h內(nèi)可達(dá)90.15%。采用溶蝕與擴(kuò)散結(jié)合的系統(tǒng)不受藥物溶解度等因素的影響,溶蝕速率主要受輔料的影響,這為中藥同步緩釋提供可能,但釋藥動力不易控制[16]。

    中藥緩控釋制劑采用多中心給藥方式,多中心同時溶出,彌補(bǔ)單質(zhì)點(diǎn)中心成分溶出不均,整體上滿足同時受控的要求,實(shí)現(xiàn)整體釋藥的目標(biāo)。唐蘭如等[17]采用多元釋藥技術(shù)制備加味脈君安脂質(zhì)體片劑,采用漿法測定片劑的體外釋放度,并用相似因子(2)為指標(biāo)考察其活性成分體外同步釋放情況,結(jié)果表明,各組分之間2均大于50%,表明各組分同步釋放情況較好。采用多元定位和多元定時釋藥技術(shù)研究口服中藥多組分同步緩釋制劑,多集中在利用膜材料的溶脹爆破特性或滲透壓原理設(shè)計(jì)多種衣層結(jié)構(gòu),以控釋層的厚度來控制不同模塊的釋藥,從整體上同步釋放。李丹等[18]采用多元定時釋藥技術(shù)制備復(fù)方丹參緩釋膠囊,用羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和十二烷基硫酸鈉等制備包衣膜作為控釋層,通過控制控釋層的厚度達(dá)到不同時間定時釋藥,丹酚酸B、三七總皂苷和冰片的2均大于50%,表明三者明顯同步釋放,具有緩釋特征。中藥膜控型緩釋制劑具有較高的釋放調(diào)節(jié)操作性,易于控制制劑中各成分的同步釋放,但中藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)尚未完全闡明,難以保證中藥有效成分同步釋放[19]。

    中藥尤其是中藥復(fù)方成分復(fù)雜,以多組分配伍發(fā)揮整體療效,因此不能直接用化學(xué)藥物的理論指導(dǎo)中藥緩控釋制劑的研究,這也是阻礙中藥緩控釋制劑發(fā)展的本質(zhì)原因。復(fù)方中藥制劑的成分相當(dāng)復(fù)雜,各成分的物理化學(xué)性質(zhì)差異很大,采用現(xiàn)行的化學(xué)藥品緩釋制劑的制備方法很難使復(fù)方中藥的各成分在緩釋的同時達(dá)到同步釋放,從而割裂了復(fù)方中藥中各成分相互協(xié)同、相輔相成的用藥目的。但如何科學(xué)地劃分成中藥多成分中心而不割裂中藥成分族間相互關(guān)系,使其整體受控和同步釋放是研究的難點(diǎn)。

    1.2 中藥緩控釋評價方法

    1.2.1 體外釋藥特性評價 體外釋放度評價模擬體內(nèi)消化道條件,獲得中藥制劑的生物藥劑學(xué)特征并預(yù)測藥物在體內(nèi)的釋放和吸收,評價參數(shù)有累積釋放量、釋藥時滯、累積半量釋放時間和平均釋藥時間等[20]。緩釋制劑體外釋放行為評價研究是預(yù)測不同緩控釋劑型設(shè)計(jì)、處方工藝優(yōu)化與質(zhì)量控制的快速篩選與評價方法,是制劑質(zhì)量評價與體內(nèi)外相關(guān)性的重要控制手段[21]。中藥緩控釋制劑體外評價體現(xiàn)中藥制劑的特點(diǎn)是各成分在緩釋的同時達(dá)到了同步釋放。蔡延渠等[22]基于多指標(biāo)成分均衡釋放評價喘平方緩釋片體外釋放情況,麻黃堿、偽麻黃堿和東莨菪堿指標(biāo)成分累積釋放曲線的斜率相近,說明不同時間各成分間基本同步釋放,喘平方緩釋片呈“溶蝕-溶散”釋放模式。目前中藥緩控釋制劑體外評價方法主要測定單個指標(biāo)成分、有效成分或有效部位的釋放度,但難以體現(xiàn)中藥多成分相互協(xié)同的整體性,其結(jié)果不夠客觀、全面。

    指紋圖譜引入到中藥緩控釋制劑的研究中,能夠全面、綜合地反映中藥組分制劑的釋放性能,確保了能在同一條件下對多成分的同時檢測,可用于闡釋中藥復(fù)方緩控釋制劑多成分整體釋放規(guī)律[23-24]。余利軍等[25]采用高效液相色譜法對復(fù)方骨質(zhì)增生緩釋片進(jìn)行體外釋放度研究,選擇金絲桃苷和槲皮素進(jìn)行含量測定,根據(jù)測定結(jié)果進(jìn)行藥物釋放度曲線擬合,這2個成分以Higuch方程擬合最好。多指標(biāo)指紋圖譜既可反映多個成分的含量變化,又可以反映中藥復(fù)方整體的含量變化。劉文等[26]采用高效液相色譜建立左金胃漂浮緩釋片各個時間點(diǎn)的指紋圖譜,計(jì)算體外累積釋放度,并采用相似因子法評價指標(biāo)成分之間的釋放行為中藥指紋圖譜雖然能反映大部分特征峰明顯的中藥多成分的溶出關(guān)系,但尚不能闡明中藥多組分整體為對象溶出規(guī)律。

    近年來,有研究者提出吸波面積法來評價中藥整體成分溶出規(guī)律。吸波面積法通過測定不同時間點(diǎn)中藥多組分制劑吸波面積與中藥復(fù)方整體成分藥物濃度的線性關(guān)系,即可測算不同時間點(diǎn)制劑的累計(jì)釋放度。楊霖等[27]用吸波面積法測定烏頭二元釋藥顆粒體外釋放度,獲得不同時間點(diǎn)烏頭二元釋藥顆粒的累積釋放率,結(jié)果也說明吸波面積法可用于研究烏頭二元釋藥顆粒整體的釋放趨勢。吸波面積法可用于目前還未找到解決方法的復(fù)雜體系下中藥制劑體外釋放度評價,但忽略了中藥中成分之間的質(zhì)量權(quán)重關(guān)系。中藥制劑中各成分的配比關(guān)系會直接影響組分的整體性質(zhì)和藥效。因此,有學(xué)者提出質(zhì)量權(quán)重系數(shù)法來整合表征中藥組分更加科學(xué)合理。劉丹等[28]采用質(zhì)量分?jǐn)?shù)權(quán)重法對銀杏內(nèi)酯組分進(jìn)行整合表征,其結(jié)果與直接加和法相比更加科學(xué)合理。但質(zhì)量權(quán)重系數(shù)法必須測得各成分在整體組分中的質(zhì)量權(quán)重系數(shù)才能反映整體性質(zhì),且因需要精確測定各成分而存在一定的局限性。

    研究中藥多組分整體釋藥行為時,也不可忽視各組分間的配比關(guān)系,以確保藥物發(fā)揮最大的藥效作用。張繼穩(wěn)等[29-30]提出了中藥多組分為整體對象的化合物組釋放/溶出動力學(xué)理論,采用卡爾曼濾波遞推計(jì)算的物質(zhì)組釋放動力學(xué)評價,能很好地反映中藥多組分的釋藥行為。葉英響等[31]應(yīng)用中藥物質(zhì)組釋放動力學(xué)理論,研究不同類型六味地黃丸的物質(zhì)組釋放動力學(xué)特征,采用卡爾曼濾波法和相似因子法評價,通過物質(zhì)組釋放圖譜與釋放增量圖譜直觀可視化評價不同類型六味地黃丸(除濃縮丸與水泛丸)釋放速度有顯著性差異。中藥物質(zhì)組釋放動力學(xué)理論為中藥制劑的設(shè)計(jì)與評價提供了方法學(xué)基礎(chǔ),但目前尚處于探索階段。

    目前,中藥緩釋制劑主要集中于中藥有效部位和復(fù)方中藥緩釋制劑的研究。由于中藥有效成分復(fù)雜,其制劑的體內(nèi)外評價也較復(fù)雜,如選擇某幾種成分進(jìn)行釋放度的跟蹤,雖然能反映出該制劑的幾種成分的緩釋特征,但是由于中藥復(fù)方作用的整體性和多靶點(diǎn)性,這幾種成分不能完全代表整個中藥復(fù)方成分的相互協(xié)同作用。當(dāng)以總成分或多成分為評價指標(biāo)時,因其成分多,理化性質(zhì)各異,藥動學(xué)特征也有明顯差異,建立多種檢測方法對多成分進(jìn)行測定必然導(dǎo)致工作量的增加。

    1.2.2 體內(nèi)生物利用度評價 目前中藥緩控釋制劑的體內(nèi)評價方法主要有藥物濃度法和生物效應(yīng)法,其中生物效應(yīng)法是以藥物某種效應(yīng)為指標(biāo)的表征方法,包括藥理效應(yīng)法、毒理效應(yīng)法、微生物法等。中藥口服緩控釋制劑的體內(nèi)生物效應(yīng)評價主要采用藥理效應(yīng)法[32]。藥理效應(yīng)法主要適用于活性成分明確的中藥研究,與化學(xué)藥物藥動力學(xué)研究方法相同,通過測定1種或幾種藥理作用明確的藥效成分在血液或組織中的濃度,擬合房室模型,繪制藥-時曲線,計(jì)算藥動學(xué)參數(shù),與普通制劑比較緩釋性能[33]。姬海婷[34]比較燈盞花素胃漂浮緩釋片和燈盞花素普通片在家兔體內(nèi)的藥動學(xué)過程中,利用家兔的血藥濃度計(jì)算藥動學(xué)參數(shù)。結(jié)果表明,燈盞花素胃漂浮緩釋片相比普通片的max延長,max增大,相對生物利用度提高,燈盞花素胃漂浮緩釋片在體內(nèi)緩釋效果明顯。

    中藥的藥效是原型成分和代謝產(chǎn)物綜合作用的結(jié)果,個別成分藥動學(xué)參數(shù)能否代表復(fù)方整體還有待商榷。如何對多成分進(jìn)行血藥濃度檢測,并獲得藥動學(xué)參數(shù),判斷其緩釋性能,是亟需解決的難題。藥理效應(yīng)法符合中醫(yī)藥辨證論治和整體觀思想,以藥效強(qiáng)度為指標(biāo),通過量-時-效關(guān)系轉(zhuǎn)化求出藥動學(xué)參數(shù),能客觀反映復(fù)方中多成分協(xié)同作用及體內(nèi)動態(tài)變化。適合中藥緩釋制劑的評價方法主要有基于多成分整合藥-時曲線下面積的藥動學(xué)、多組分多維向量歸一的“總量”藥動學(xué)、總量統(tǒng)計(jì)矩的藥動學(xué)方法及藥動學(xué)-藥效學(xué)結(jié)合模型(pharmacokinetics- pharmacodynamics,PK-PD)等。鄭琴等[35]提出生物效應(yīng)計(jì)量的多組分“總量”釋放動力學(xué)評價方法,以復(fù)方丹參滴丸為模型藥物和以抑制中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)效應(yīng)為評價指標(biāo),表征生物效應(yīng)計(jì)量物質(zhì)“總量”整體動力學(xué)變化,更好地體現(xiàn)了中藥多組分整體特征。近年來研究人員開始采用PK-PD結(jié)合模型進(jìn)行中藥藥動學(xué)研究[36]。PK-PD模型將時間、濃度和效應(yīng)結(jié)合起來,更加準(zhǔn)確地評價藥物在體內(nèi)的動力學(xué)過程和產(chǎn)生藥理效應(yīng)的動態(tài)變化[37]。張婷[38]采用PK-PD模型評價肝爾舒微丸,測定肝爾舒緩釋微丸中柚皮素在不同時間點(diǎn)的血藥濃度以及血清中的藥效指標(biāo)谷草轉(zhuǎn)氨酶隨濃度的動態(tài)變化,結(jié)合血藥濃度和藥效指標(biāo)建立PK-PD模型,評價肝爾舒微丸在體內(nèi)的緩釋特性。但中藥復(fù)方的PK-PD結(jié)合模型的研究,依然還是模仿化學(xué)藥的單一成分或某幾種成分為指標(biāo)的模式,這對于揭示中藥多組分的釋放、吸收,以及整體的藥理作用機(jī)制無實(shí)質(zhì)性的推動作用。藥理效應(yīng)法應(yīng)用于制劑體內(nèi)評價能有效反映藥物作用效應(yīng)。但中藥藥理作用是多方面的,同一藥物藥效學(xué)指標(biāo)不同,相應(yīng)的藥動學(xué)參數(shù)也會存在很大的差異,這也提示藥效指標(biāo)選擇是中藥緩控釋制劑體內(nèi)評價的關(guān)鍵。

    中藥藥效是多成分綜合效應(yīng)的結(jié)果,有效成分的藥動學(xué)參數(shù)不能代表中藥整體的藥效快慢與持續(xù)時間,故如何根據(jù)多個成分的藥動學(xué)參數(shù)判斷整體的緩釋效果,也尚待進(jìn)一步研究。鑒于中藥的多組分特點(diǎn),以中藥整體為研究目標(biāo)的體外評價方法更能合理地評價中藥復(fù)方釋放行為的特征,但這些方法的系統(tǒng)性和普遍適用性還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。在體內(nèi)研究中,藥理效應(yīng)法以實(shí)際藥效為最終判斷標(biāo)準(zhǔn),對成分復(fù)雜、難分離測定或成分尚不明確的中藥復(fù)方制劑有其獨(dú)特的優(yōu)勢,但缺少量化指標(biāo)。應(yīng)注重尋找各藥效成分之間產(chǎn)生療效的關(guān)系,提高藥效成分的檢測手段,進(jìn)一步從整體上進(jìn)行緩釋制劑的評價。

    1.2.3 體內(nèi)外相關(guān)性評價方法 體內(nèi)外相關(guān)性研究是將體外釋放度參數(shù)和體內(nèi)生物利用度參數(shù)關(guān)聯(lián)起來建立數(shù)學(xué)模型,其目的是為了了解制劑的生物藥劑學(xué)特點(diǎn)和預(yù)測藥物在體內(nèi)的釋放和吸收情況。將體外釋放度參數(shù)如釋放百分率或釋放時間與體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)如曲線下面積(area under the curve,AUC)、max和max等參數(shù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)[39]。目前,中藥緩控釋制劑體內(nèi)外相關(guān)性評價方法有統(tǒng)計(jì)矩法、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、體外溶出度與體內(nèi)生物利用度參數(shù)回歸法等。中藥緩控釋制劑多成分體內(nèi)外相關(guān)性應(yīng)該對總量成分緩控釋程度進(jìn)行總體評價,總量統(tǒng)計(jì)矩參數(shù)可以和正態(tài)概率密度函數(shù)相聯(lián)系,并建立多成分體系指紋圖譜的總量統(tǒng)計(jì)矩相似度分析數(shù)學(xué)模型。總量統(tǒng)計(jì)矩將中藥復(fù)方緩控釋制劑的體外溶出動力學(xué)與體內(nèi)總量藥動學(xué)過程關(guān)聯(lián)起來,建立起與面積重疊相關(guān)的總量統(tǒng)計(jì)矩相似度之間的關(guān)系式,利用其相似度表征可以將中藥復(fù)方緩控釋制劑的體內(nèi)外釋放特征關(guān)聯(lián)起來[40]。

    目前,中藥緩控釋制劑的釋放評價沿用了單成分藥物的評價方法,難以充分反映中藥復(fù)方的多組分和整體性特色,故如何對中藥緩控釋制劑各成分釋放進(jìn)行準(zhǔn)確評價已成為限制其發(fā)展的瓶頸問題。目前,中藥緩控釋沒有體現(xiàn)中藥整體受控、同步溶蝕的制劑制備設(shè)計(jì)方法,也無適合中藥多成分體內(nèi)外評價方法,這是阻礙中藥緩控釋制劑發(fā)展的根本原因。

    2 超分子釋藥物質(zhì)單元中藥緩控釋制劑設(shè)計(jì)與評價

    2.1 超分子化學(xué)整合成分群的釋藥“物質(zhì)單元”

    超分子是小分子間通過非共價鍵連接而成并具有自復(fù)制、自識別、自組織和自組裝的特征。超分子“印跡模板”是在空間結(jié)構(gòu)和結(jié)合位點(diǎn)能匹配的模板物,對于小分子來說既是分子結(jié)構(gòu)的空間活性結(jié)構(gòu),也是活性原子團(tuán)的空間排列點(diǎn)陣。中藥成分為自然界客體“印跡模板”的聚集體,受控于原藥材主體酶系統(tǒng)。中藥成分復(fù)雜,結(jié)構(gòu)相似或相近的中藥成分簇具有相似或相同的“印跡模板行為”,類似于色譜柱上的印跡行為,即相似中藥成分有相近的保留時間。中藥與人體都是按“分子社會”的“印跡模板”自主作用形成生物巨復(fù)超分子體[41]。中藥及其復(fù)方治療疾病是經(jīng)絡(luò)臟腑內(nèi)部超分子“印跡模板”(證素)與中藥成分“印跡模板”(藥素)相互印跡的結(jié)果,宏觀上表現(xiàn)出藥理或毒理作用。中藥成分群進(jìn)入體內(nèi)按“印跡模板”進(jìn)行吸收、分布、代謝和排泄而產(chǎn)生生物藥劑學(xué)綜合行為[42],而譜動學(xué)與譜效動力學(xué)是這個轉(zhuǎn)運(yùn)過程所呈現(xiàn)的綜合生物效應(yīng)的量-時-效的定量表征。中藥復(fù)方是2個或2個以上的中藥進(jìn)行配伍,實(shí)質(zhì)上是有效成分群相互配伍,但中藥復(fù)方中化學(xué)成分復(fù)雜且各成分的含量較低,有效成分的半衰期等物性參數(shù)各不相同,理化性質(zhì)體現(xiàn)的表觀性也不同,中藥緩控釋制劑因輔料的選擇及輔料的用量等對中藥成分的親和力大小不同,成分在體內(nèi)不能同步釋放、同步吸收。這是研制中藥緩控釋制劑過程中不得不面臨的問題。

    因此,針對上述問題進(jìn)行中藥的多成分和多靶點(diǎn)的色譜印跡實(shí)驗(yàn),根據(jù)頻數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)原理和匹配頻數(shù)法劃分“印跡模板”成分簇的界限,劃分能表征兩“印記模板”特征的最低匹配頻數(shù)和界限色譜保留時間,將同一“印記模板”的成分簇合并作為“物質(zhì)單元”進(jìn)行表征,將理化性質(zhì)相近的成分整合為“物質(zhì)單元”(成分稱組元或藥素,靶點(diǎn)稱標(biāo)元或證素)進(jìn)行有效性研究,確定各成分與靶點(diǎn)簇的歸簇和對應(yīng)關(guān)系,既簡化有效性研究難度,又確定作用關(guān)系[43]。因此,具有相似或相同“印跡模板”的客體群可整合成“物質(zhì)單元”,表征相似或相同的藥效、譜動學(xué)、譜效動力學(xué)、釋放動力學(xué)、色譜動力學(xué)等行為,據(jù)此進(jìn)行整合簡化,極大地降低中藥量-時-效關(guān)鍵問題研究的難度[44]。楊巖濤等[45]制備補(bǔ)陽還五單室滲透緩釋片,并用指紋圖譜相似度評價方法以及總量統(tǒng)計(jì)矩原理對指紋圖譜段帶進(jìn)行相似度計(jì)算,制備的緩釋片體外釋放特征驗(yàn)證了中藥超分子印跡的作用,初步通過印跡模板控制不同成分整體同步釋放。中藥多成分按照“印跡模板”受控的釋藥物質(zhì)單元劃分,結(jié)合物質(zhì)單元自身的理化性質(zhì)制備成滲透泵、微孔膜給藥、薄膜包衣等多中心給藥方式的緩控釋制劑,使制備成的物質(zhì)單元釋放受整體調(diào)控、同步溶蝕,實(shí)現(xiàn)中藥多成分整體同步釋放,符合中醫(yī)藥整體觀,具體思路見圖1。

    圖1 中藥超分子物質(zhì)單元的緩控釋制劑設(shè)計(jì)與評價

    2.2 譜動學(xué)與譜效動力學(xué)關(guān)聯(lián)性評價中藥緩控釋制劑

    單成分的藥效動力學(xué)研究,可將藥物動力學(xué)與Hill量-效曲線關(guān)聯(lián)即可構(gòu)成量-時-效關(guān)系,由于藥物的效應(yīng)與濃度呈正相關(guān)性,故一般慣用藥物動力學(xué)量-時參數(shù)來表達(dá)藥效動力學(xué)的量-時-效行為,根據(jù)藥物濃度與效應(yīng)的對應(yīng)變化判斷其有效性[46]。中藥復(fù)方譜效動力學(xué)中的藥物總濃度與效應(yīng)呈不完全相關(guān)性,而是由各成分的效應(yīng)系數(shù)和藥動學(xué)參數(shù)共同決定[47]。中藥各成分效應(yīng)系數(shù)大者不一定代謝時間長,而代謝時間長者不一定效應(yīng)系數(shù)大,其整體效應(yīng)向代謝時間長而效應(yīng)系數(shù)又大的成分靠近,因此不能像化學(xué)藥物那樣僅用譜動學(xué)參數(shù)指導(dǎo)生物藥劑學(xué)研究,需要將二者關(guān)聯(lián)起來,即中藥多成分在體內(nèi)不同時間點(diǎn)有不同的濃度比例,其整體藥效時間與藥物代謝時間呈不完全相關(guān)性,故不能簡單地采用總成分量-時關(guān)系來描述整體藥效的效-時關(guān)系。但當(dāng)各成分群,更確切地說,當(dāng)“印跡模板”整合后的物質(zhì)單元構(gòu)成比確定后,其量-時關(guān)系和效-時關(guān)系存在一個固定的關(guān)系,將Hill量-效關(guān)系和非線性藥動學(xué)公式關(guān)聯(lián),可將藥物效應(yīng)對時間積分轉(zhuǎn)換成藥物濃度代數(shù)式對時間積分,不可積分項(xiàng)的代數(shù)式解析就成了中藥緩控釋制劑生物藥劑學(xué)的理論研究中的瓶頸關(guān)鍵問題[48]。如按總量統(tǒng)計(jì)矩原理計(jì)算可獲得總量統(tǒng)計(jì)矩參數(shù),建立中藥譜效動力學(xué)級數(shù)式函數(shù)表達(dá)式,解決中藥量-時-效的理論研究的關(guān)鍵難題。除Hill量-效關(guān)系外,成分與靶點(diǎn)的量-效關(guān)系還包括線性、對數(shù)、效應(yīng)室等關(guān)聯(lián),還包括間接效應(yīng)模型、時間依賴型和轉(zhuǎn)運(yùn)隔室模型,以及不可逆、耐受與反彈模型等形式。但不管這些模型怎么復(fù)雜,只要能獲得譜動學(xué)與譜效動力學(xué)的數(shù)學(xué)表達(dá)式,就能按總量統(tǒng)矩原理計(jì)算獲得總量統(tǒng)計(jì)矩參數(shù),據(jù)此建立中藥緩控釋制劑的設(shè)計(jì)與評價的生物藥劑學(xué)研究體系[49]。在譜動學(xué)與譜效動力學(xué)進(jìn)行總量統(tǒng)計(jì)矩整合出現(xiàn)的積分項(xiàng)可采用泰勒冪級數(shù)展開得到高次冪的代數(shù)積分式,再逐步積分降解積分項(xiàng)獲得被積函數(shù)[44]。中藥譜動學(xué)與譜效動力學(xué)關(guān)聯(lián)后量-時-效函數(shù)式的總量零階矩可用于中藥緩控釋制劑的溶出度、生物利用度、生物等效性評價體系的建立。總量一階矩可用于處方總劑量設(shè)計(jì)、總濃度達(dá)峰時間、總達(dá)峰濃度、總效應(yīng)達(dá)峰時間、總達(dá)峰效應(yīng)濃度、總平均濃度、總平均效應(yīng)強(qiáng)度及多次給藥的穩(wěn)態(tài)性血藥總濃度、效應(yīng)強(qiáng)度及波動參數(shù)體系建立。

    2.3 中醫(yī)藥數(shù)理特征規(guī)律研究驗(yàn)證中藥緩控釋制劑設(shè)計(jì)前的有效性

    中藥制劑的藥理作用是多成分、多靶點(diǎn)相互作用的綜合結(jié)果,可采用無尺度、多元統(tǒng)計(jì)、相似度、貝葉斯概率、機(jī)器學(xué)習(xí)、空間距離等生物信息分析方法將成分與靶點(diǎn)的作用量變分析關(guān)聯(lián)成拓?fù)渚W(wǎng)絡(luò),由平衡常數(shù)獲得成分與靶點(diǎn)的量變函數(shù),定量表達(dá)成分與靶點(diǎn)的量-時-效關(guān)系[50-51]。中藥成分與靶點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)平衡常數(shù)矩陣的特征值及特征向量呈現(xiàn)出整個網(wǎng)絡(luò)的表觀特征,獲取對平衡常數(shù)拓?fù)渚W(wǎng)絡(luò)貢獻(xiàn)較大的成分群,鎖定發(fā)揮藥效作用的關(guān)鍵成分群,通過因子旋轉(zhuǎn)分析將相關(guān)性高的成分簇劃分整合到同一個“印跡模板”因子中,實(shí)現(xiàn)相同功能“印跡模板”成分簇整合到相同的“物質(zhì)單元”中并以整合的“印跡模板”成分群為單元進(jìn)行數(shù)理特征規(guī)律的有效性研究。匹配頻數(shù)與因子旋轉(zhuǎn)相結(jié)合分析,既體現(xiàn)微觀結(jié)構(gòu)與功能的結(jié)合,又體現(xiàn)整體觀念,實(shí)現(xiàn)“物質(zhì)單元”與生物作用效應(yīng)線性疊加。采用分子模擬、化學(xué)信息學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、親和色譜、藥物親和穩(wěn)定性、基因芯片、基因敲除、RNA干擾等實(shí)驗(yàn)方法,以及溫量熱滴定、熒光偏振免疫分析、微量熱泳動技術(shù)、表面離子體共振等技術(shù)進(jìn)行驗(yàn)證[52-53]。

    3 結(jié)語

    中藥多成分的用藥特點(diǎn)使中藥緩控釋制劑制備需要遵循“整體受控、同步溶蝕與多質(zhì)點(diǎn)隨機(jī)互補(bǔ)溶出”指導(dǎo)原則。中藥有效成分復(fù)雜使其制劑和藥物作用規(guī)律難以闡明,以單個指標(biāo)成分或者有效部位作為評價標(biāo)準(zhǔn)難以體現(xiàn)中醫(yī)藥作用的整體性。中藥多成分理化性質(zhì)差異較大,難以設(shè)計(jì)制備符合中醫(yī)藥特征的制劑和建立生物藥劑學(xué)評價方法。中藥制劑不能像化學(xué)藥物依靠藥物動力學(xué)方法建立劑型設(shè)計(jì)與評價研究方法,而應(yīng)關(guān)聯(lián)譜動學(xué)與譜效動力學(xué),結(jié)合以超分子“印跡模板”整合成分群為釋藥“物質(zhì)單元”來進(jìn)行重構(gòu)。中藥多成分按照“印跡模板”受控的釋藥物質(zhì)單元劃分,結(jié)合物質(zhì)單元自身的理化性質(zhì)制備成滲透泵、微孔膜給藥、薄膜包衣等多中心給藥方式的緩控釋制劑,使制備的中藥緩控釋制劑遵循整體調(diào)控、同步釋放的指導(dǎo)原則,符合中醫(yī)藥整體觀,建立完善的中藥多成分控緩釋制劑的制備理論基礎(chǔ)。

    中藥藥物動力學(xué)和譜動學(xué)的理論與方法學(xué)研究體系,闡明了中藥譜動學(xué)的量-時與中藥譜效動力學(xué)的效-時不對應(yīng)但又存在固定關(guān)聯(lián)性的關(guān)系,將譜動學(xué)參數(shù)轉(zhuǎn)變成譜效動力學(xué)參數(shù),建立中藥緩控釋制劑設(shè)計(jì)與評價的生物藥劑學(xué)研究體系,用于中藥緩控釋制劑的評價,將為中藥復(fù)方緩控釋制劑的設(shè)計(jì)與評價提供理論基礎(chǔ)與依據(jù)。建立中藥制劑設(shè)計(jì)與評價的生物藥劑學(xué)研究的理論、方法和技術(shù)體系,將推動中醫(yī)藥現(xiàn)代化的發(fā)展。

    利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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    Research strategy for sustained and controlled release preparations of traditional Chinese medicine based on characteristics of supramolecular drug release “substance unit”

    HE Peng1, 2, 3, HE Qi-jun2, 4, QIAO Ru1, 2, 3, ZHANG Wei-long1, 2, 3, WANG Yu-chai1, 2, 3, XIAO Mei-feng1, 2, 3, PAN Xue1, 2, 3, HE Fu-yuan1, 2, 3

    1. School of Pharmacy, Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410208, China 2. Hunan Key Laboratory of Druggability and Preparation Modification of Traditional Chinese Medicine, Changsha 410208, China 3. Laboratory of Supramolecular Mechanism and Mathematic-Physics Characterization for Chinese Materia Medica, Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410208, China 4. The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410007, China

    The development of sustained and controlled release preparations of traditional Chinese medicine (TCM) has a long history, but the development of modern sustained and controlled release preparations of TCM is limited by the complex chemical composition of TCM, the unclear material basis and the unsound quality evaluation system. The design and evaluation of sustained and controlled release preparations of TCM have become a scientific problem that needs to be overcome in the field of TCM preparation. TCM preparation cannot rely on pharmacokinetic and release kinetic methods alone to establish dosage form design and evaluation research methods as chemical drug. The sustained and controlled release preparations of TCM can be reconstructed by integrating groups of ingredients into supramolecular “imprinted templates” as the “substance unit” for drug release, and biopharmaceutical evaluation can be carried out by correlating spectrokinetics and spectropharmacodynamics. Therefore, this paper proposes a biopharmaceutical research method for the design and evaluation of sustained and controlled release preparations of TCM with the characteristics of supramolecular drug release “substance unit” by correlating spectrokinetics and spectropharmacodynamics, which is in line with the guiding principle of the preparation of Chinese medicine multi-component integrated controlled and synchronous release formulations. In order to provide reference for the establishment of biopharmaceutical research methods in accordance with the characteristics of TCM preparation, the formulation design and evaluation standard system of multi-component sustained and controlled release preparations are established by combining the “substance unit” of supramolecular drug release with the spectrokinetics and spectropharmacodynamics of TCM.

    supramolecule; material unit; traditional Chinese medicine preparation; sustained and controlled release preparation; traditional Chinese medicine spectrodynamics; traditional Chinese medicine spectropharmacokinetics; evaluation of preparation

    R283

    A

    0253 - 2670(2023)17 - 5816 - 09

    10.7501/j.issn.0253-2670.2023.17.034

    2023-02-08

    國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(82274215);國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81874507);湖南省自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(2021JJ30509);湖南中醫(yī)藥大學(xué)2021年度校級科研基金(2021XJJJ002)

    賀 鵬,博士研究生,研究方向?yàn)橹兴幊肿铀幚韺W(xué)與藥劑學(xué)。Tel: (0731)88458231 E-mail: hepengmails@163.com

    賀福元,博士生導(dǎo)師,教授,從事中藥藥理學(xué)、中藥復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)及超分子化學(xué)研究。Tel: (0731)88458231 E-mail: pharmsharking@163.com

    [責(zé)任編輯 潘明佳]

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