中藥抗藥源性肝損傷評(píng)價(jià)模型及作用機(jī)制研究進(jìn)展

王存萍，羅秋林#，沙玉茹，譚 睿，顧 健*，龔普陽(yáng)*

中藥抗藥源性肝損傷評(píng)價(jià)模型及作用機(jī)制研究進(jìn)展

王存萍1，羅秋林1#，沙玉茹1，譚 睿2，顧 健1*，龔普陽(yáng)1*

1. 西南民族大學(xué)藥學(xué)院，四川 成都 610200 2. 西南交通大學(xué)生命科學(xué)與工程學(xué)院，四川 成都 610031

肝臟是藥物在機(jī)體內(nèi)代謝的主要場(chǎng)所。藥源性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是藥物過量或不當(dāng)使用導(dǎo)致的機(jī)體不良反應(yīng)之一。非甾體類抗炎藥、抗菌藥等均可能引起DILI。DILI發(fā)生機(jī)制主要與細(xì)胞色素P450酶、線粒體功能障礙、藥物代謝反應(yīng)、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等密切相關(guān)。中藥可通過抑制氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、減少細(xì)胞凋亡與影響細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)等發(fā)揮治療肝損傷作用。通過對(duì)DILI發(fā)生機(jī)制、動(dòng)物模型建立方法及中藥干預(yù)機(jī)制等方面進(jìn)行總結(jié)歸納，為DILI動(dòng)物模型的合理選擇及中藥防治機(jī)制研究提供參考。

藥源性肝損傷；動(dòng)物模型；中藥；對(duì)乙酰氨基酚；異煙肼；利福平；雷公藤多苷

藥源性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是常見的藥物臨床不良反應(yīng)之一，化學(xué)藥、生物制劑、中藥、保健品及其代謝物和輔料等均可能導(dǎo)致DILI的發(fā)生[1-2]。DILI的誘發(fā)機(jī)制復(fù)雜多樣且患者個(gè)體差異大，使得多數(shù)DILI并無特效解毒劑。目前，DILI臨床治療的首要原則為停止使用致肝損傷的可疑藥物，但可能帶來原有疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。盡管糖皮質(zhì)激素、水飛薊素、熊去氧膽酸、異甘草酸鎂等藥物用于DILI治療取得了一定效果，但這些藥物的標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化使用仍欠缺，并且缺少多中心、大樣本和前瞻性的對(duì)照研究證據(jù)[3]。因此，探尋DILI的發(fā)生機(jī)制及特異性治療藥物具有重要意義。

近年來，具有肝保護(hù)作用的中藥及復(fù)方在改善DILI方面研究日益增多，為DILI的預(yù)防和治療提供了有效路徑。本文以肝毒性、DILI、動(dòng)物模型及中藥等為關(guān)鍵詞，通過檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、ScienceDirect、Web of Science等數(shù)據(jù)平臺(tái)近20年的相關(guān)文獻(xiàn)，綜述了DILI的發(fā)生機(jī)制、動(dòng)物模型及中藥干預(yù)機(jī)制研究現(xiàn)狀，為相關(guān)動(dòng)物模型的合理選擇和優(yōu)化及中藥作為保肝輔助藥物的開發(fā)提供一定的科學(xué)依據(jù)。

1 DILI的誘因及發(fā)生機(jī)制

隨著各種新藥的廣泛應(yīng)用及聯(lián)合用藥的增多，DILI的發(fā)生率明顯增高，根據(jù)其發(fā)病機(jī)制可分為：（1）藥物及其代謝物直接造成的可預(yù)測(cè)的肝損傷；（2）藥物特異質(zhì)反應(yīng)所致的不可預(yù)測(cè)的肝損傷[4-6]。常見的可能引發(fā)DILI的藥物類型主要涉及非甾體類抗炎藥、抗腫瘤藥、抗菌藥、中藥及某些免疫抑制劑等[7]。

非甾體類抗炎藥如對(duì)乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）、水楊酸類、雙氯芬酸等，長(zhǎng)期或過量服用可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的肝損傷甚至肝衰竭。過量的APAP導(dǎo)致肝損傷的發(fā)生機(jī)制可能與其在細(xì)胞色素P450酶（cytochrome P450，CYP450）的作用下引起線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激等系列生化反應(yīng)有關(guān)[8-9]。機(jī)體在遭受DILI帶來的氧化應(yīng)激時(shí)，產(chǎn)生的無菌性炎癥反應(yīng)往往會(huì)與過氧化反應(yīng)共同介導(dǎo)并加重肝損傷[10]。水楊酸類導(dǎo)致肝損傷的機(jī)制則可能與引發(fā)線粒體功能障礙、ATP含量降低及CYP2E1介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化有關(guān)[11]。雙氯芬酸誘導(dǎo)的肝損傷機(jī)制則被認(rèn)為是CYP2E1和CYP2C9代謝激活和活性氧形成，導(dǎo)致線粒體/溶酶體氧化應(yīng)激損傷和谷胱甘肽耗竭從而引起的肝臟損傷[12]。

抗腫瘤藥如烷化劑環(huán)磷酰胺、抗代謝藥甲氨蝶呤或紫杉類多西紫杉醇（docetaxel，DTX）等對(duì)腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞均有一定的損害[13-15]。在肝臟中，CYP450將環(huán)磷酰胺轉(zhuǎn)化為其活性代謝物丙烯醛，丙烯醛進(jìn)一步導(dǎo)致活性氧的產(chǎn)生，破壞線粒體功能，增加氧化應(yīng)激和肝細(xì)胞凋亡[16]。甲氨蝶呤作為葉酸類似物則可能通過葉酸途徑抑制二氫葉酸還原、減少DNA合成與細(xì)胞增殖，促進(jìn)肝細(xì)胞凋亡導(dǎo)致肝損傷[17-18]。DTX是一類復(fù)雜的二萜類分子，對(duì)肝細(xì)胞具有直接的毒性作用，其引起肝損傷的作用機(jī)制為通過抑制RNA的合成、干擾細(xì)胞增殖過程中紡錘體的形成和抑制有絲分裂等過程，導(dǎo)致細(xì)胞壞死，從而引起一系列肝功能損害[15]。

易引起DILI的抗菌藥物主要有頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類、抗結(jié)核藥物和磺胺類藥物等[19-20]。其中，抗結(jié)核藥物異煙肼在肝臟代謝過程中產(chǎn)生的乙酰肼被認(rèn)為與其誘導(dǎo)的肝損傷有關(guān)[21-23]。然而，乙酰肼在酰胺酶的作用下水解成異煙酸和肼，肼和乙酰肼經(jīng)CYP2E1氧化代謝引起氧化應(yīng)激，消耗肝臟內(nèi)谷胱甘肽等抗氧化物，導(dǎo)致肝損傷。利福平作為治療結(jié)核病的一線藥物，其本身即可引起膽汁淤積性肝損傷，與異煙肼聯(lián)合用藥時(shí)，可促進(jìn)異煙肼代謝，使毒性代謝物在肝臟中累積，進(jìn)一步加重肝臟損傷程度。

在準(zhǔn)確的臨床辨證基礎(chǔ)上，中藥在治療劑量下通常是安全有效的。然而，中藥炮制不規(guī)范或劑量過大則可能導(dǎo)致不良反應(yīng)。何首烏可能通過促進(jìn)膽汁酸肝腸循環(huán)改變膽汁酸組成，抑制膽固醇7α-羥化酶從而導(dǎo)致肝損傷。雷公藤的肝毒性可能與其抑制CYP450活性、促進(jìn)肝臟內(nèi)活性氧的產(chǎn)生、引起機(jī)體氧化應(yīng)激及促進(jìn)細(xì)胞凋亡有關(guān)[24-25]。

從不同層面的機(jī)制研究來看，DILI的發(fā)生是多重因素作用的結(jié)果，發(fā)生機(jī)制涉及藥物的直接肝毒性、特異質(zhì)肝毒性、線粒體功能損傷、炎癥反應(yīng)等多個(gè)方面，如非甾體類抗炎藥所致肝損傷的發(fā)生機(jī)制主要包括內(nèi)在肝毒性和特異質(zhì)反應(yīng)。內(nèi)在的肝毒性主要為藥物的直接肝毒性，與服藥劑量相關(guān)。但特異質(zhì)反應(yīng)依賴于個(gè)體的易感因素與暴露于一定劑量的藥物或其毒性代謝產(chǎn)物的協(xié)同作用，發(fā)生率低且難以預(yù)測(cè)[26]。此外，大量的基礎(chǔ)和臨床研究表明，抗腫瘤藥物所致的肝毒性具有特質(zhì)性，其發(fā)生機(jī)制主要涉及免疫介導(dǎo)和代謝異常引起的肝損害，多為輕度肝損傷。至于抗結(jié)核藥物，研究表明其代謝產(chǎn)物異煙肼和肼被認(rèn)為與異煙肼肝毒性有關(guān)[27]。

中藥引發(fā)的肝損傷一直是影響中醫(yī)藥療效和阻礙中醫(yī)藥發(fā)展的障礙之一。然而，由于中藥多成分、多靶點(diǎn)、多通路調(diào)控的特點(diǎn)，導(dǎo)致其引起的肝損傷發(fā)生機(jī)制更為復(fù)雜，如干擾炎癥信號(hào)通路、代謝紊亂、線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激等。綜上，通過歸納上述臨床常見藥物引起肝損傷的誘因及機(jī)制，為臨床合理安全用藥及相關(guān)藥物肝損傷的發(fā)生機(jī)制研究提供一定參考。

2 DILI動(dòng)物模型的建立方法研究現(xiàn)狀

依據(jù)DILI發(fā)生機(jī)制與特點(diǎn)，其模型的建立往往可以通過一次或多次給予動(dòng)物大劑量的肝毒性藥物誘導(dǎo)肝臟損傷。對(duì)近年來模型建立方法進(jìn)行總結(jié)，分析各方法的異同點(diǎn)，為深入研究DILI機(jī)制及抗DILI藥物篩選提供依據(jù)。

APAP誘導(dǎo)的肝損傷模型是近年來常用的經(jīng)典DILI模型之一，其產(chǎn)生的肝毒性具有劑量相關(guān)性且成模較穩(wěn)定[28-29]。Wang等[30]對(duì)8～10周齡C57BL/6雄性小鼠一次性ip APAP 600 mg/kg，肝臟病理結(jié)果顯示模型組小鼠肝臟出現(xiàn)明顯的橋接壞死與融合性壞死，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）相較于空白組顯著升高，肝損傷模型建立成功。Minsart等[31]對(duì)8周齡C57BL/6J野生型雌性小鼠一次性ip APAP 500 mg/kg，造模12 h后通過測(cè)定血漿AST、ALT和乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）的水平評(píng)估肝毒性，結(jié)果顯示APAP可成功誘導(dǎo)小鼠嚴(yán)重的肝損傷。Choi等[32]采用對(duì)雄性BALB/c小鼠一次性ip APAP 300 mg/kg，12 h后，測(cè)得小鼠血清AST、ALT顯著升高，且肝臟有明顯的病理改變。Kim等[33]采用7周齡C57BL/6小鼠，給藥劑量為250 mg/kg成功建立了DILI模型，且肝功能指標(biāo)較空白組有顯著性差異。張?jiān)频萚34]用不同濃度的APAP分別處理受精后72 h的斑馬魚幼魚，免疫熒光結(jié)果顯示幼魚肝組織熒光強(qiáng)度顯著下降，肝臟明顯萎縮退化。

抗結(jié)核藥物異煙肼、利福平也越來多地被應(yīng)用于建立DILI模型。Chowdhury等[35]采用異煙肼50 mg/kg與利福平100 mg/kg聯(lián)用的方式，對(duì)8～10周齡BALB/c雄性小鼠一次性ip，根據(jù)肝損傷標(biāo)志物AST、ALT等指標(biāo)判斷模型建立成功。Ci等[36]同樣采用異煙肼及利福平聯(lián)用的方式，劑量均為100 mg/kg，對(duì)ICR小鼠連續(xù)ig 14 d，結(jié)果顯示小鼠肝功能指標(biāo)顯著升高，肝臟有明顯病變。Enriquez-Cortina等[37]ig利福平150 mg/kg和異煙肼75 mg/kg于BALB/c小鼠，賈云鵬等[38]連續(xù)4 d ig異煙肼90 mg/kg、利福平135 mg/kg、吡嗪酰胺315 mg/kg于昆明小鼠，均成功建立抗結(jié)核藥物誘導(dǎo)的肝損傷小鼠模型。

中藥雷公藤所含雷公藤多苷（tripterygium glycosides，TG）及雷公藤甲素（triptolide，TP）既是其抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的有效成分又是導(dǎo)致DILI的主要成分。因此，TG及TP也常用于DILI動(dòng)物模型建立。彭勃等[39]以不同劑量、不同干預(yù)時(shí)間為變量，初步探討了TG對(duì)昆明小鼠肝臟的影響，發(fā)現(xiàn)TG給藥劑量為20倍成人劑量即300 mg/kg，作用18 h時(shí)肝臟的損傷程度最為明顯。李媛媛等[40]以37.5 mg/kg的劑量連續(xù)5周ig TG于大鼠，肝臟病理切片結(jié)果顯示大鼠肝臟細(xì)胞明顯壞死且呈現(xiàn)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。王君明等[41]一次性ig TG 270 mg/kg于昆明小鼠，成功建立小鼠急性肝損傷模型，肝臟病理表現(xiàn)為肝臟細(xì)胞腫脹及明顯壞死。付曉春等[42]以不同濃度的TG處理斑馬魚48 h，斑馬魚肝臟病理切片結(jié)果顯示組織結(jié)構(gòu)紊亂、細(xì)胞質(zhì)變大、細(xì)胞核皺縮。吳豪等[43]采用不同濃度的補(bǔ)骨脂提取物對(duì)斑馬魚成魚給藥24 h后冰浴處死，進(jìn)行蘇木精-伊紅染色發(fā)現(xiàn)斑馬魚肝臟受到不同程度的病變，主要表現(xiàn)為肝脂變。

抗腫瘤藥物環(huán)磷酰胺及甲氨蝶呤誘導(dǎo)的DILI模型也較為穩(wěn)定。Cengiz等[44]一次性ip環(huán)磷酰胺200 mg/kg于大鼠，20 h后肝細(xì)胞胞漿渾濁、胞內(nèi)模糊、細(xì)胞核呈深色、不規(guī)則收縮狀、細(xì)胞核邊界及細(xì)胞質(zhì)中嗜酸性粒細(xì)胞增多。Salama等[45]通過ip環(huán)磷酰胺200 mg/kg誘導(dǎo)大鼠肝損傷，其病理切片顯示肝臟結(jié)構(gòu)紊亂、中央靜脈和門靜脈充血、肝細(xì)胞廣泛空泡化、細(xì)胞核固縮。Chen等[46]通過ip甲氨蝶呤20 mg/kg于大鼠，成功誘導(dǎo)大鼠肝臟受損，肝組織損傷表現(xiàn)為炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、空泡變性、腫脹、細(xì)胞質(zhì)光染、排列紊亂、導(dǎo)管增生、門脈區(qū)結(jié)締組織增生等。

隨著DILI的發(fā)生和機(jī)制的不斷揭示，其生物學(xué)模型的建立方式也多種多樣，常見DILI動(dòng)物模型的建立方法總結(jié)見表1。APAP所誘導(dǎo)的肝損傷具有明顯的劑量相關(guān)性，且具有經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)便且代謝機(jī)制符合臨床特點(diǎn)等優(yōu)勢(shì)。因此，該模型成為近年來研究過量服用解熱鎮(zhèn)痛藥導(dǎo)致急性肝損傷的經(jīng)典動(dòng)物模型，但該模型造模時(shí)因藥物溶解度低等因素限制了造模的成功率。異煙肼-利福平誘導(dǎo)的肝損傷模型具有穩(wěn)定性強(qiáng)，可復(fù)制率高等優(yōu)點(diǎn)，有利于研究抗結(jié)核藥物的潛在肝毒性機(jī)制。但聯(lián)合用藥誘導(dǎo)時(shí)其比例仍需系統(tǒng)篩選和評(píng)價(jià)。此外，在中藥致肝損傷模型中，TG誘導(dǎo)的肝損傷模型具有造價(jià)成本低、造模后死亡率低等特點(diǎn)。但由于其中包含化合物多樣及含量不穩(wěn)定，其所誘導(dǎo)的模型穩(wěn)定性仍需進(jìn)一步考察?？鼓[瘤藥物環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的肝損傷模型也具有簡(jiǎn)便及劑量可控等優(yōu)點(diǎn)，可用于化療輔助治療藥物的篩選研究，但該類藥物通常引發(fā)多器官多組織毒性反應(yīng)，個(gè)體差異較大。此外，一些以肝損傷為主要不良反應(yīng)的藥物也可能成為肝損傷動(dòng)物模型潛在的誘導(dǎo)劑，如抗癲癇藥物苯妥英鈉、抗菌藥阿莫西林及白鮮皮、何首烏、補(bǔ)骨脂等。

表1 常見的DILI動(dòng)物模型的建立

Table 1 Establishment of common animal models of DILI

造模劑研究對(duì)象造模方法主要結(jié)果文獻(xiàn) APAP8～10周齡C57BL/6雄性小鼠一次性ip 600 mg·kg?1肝臟病理小鼠肝臟出現(xiàn)橋接壞死與融合性壞死，AST及ALT升高30 8周齡C57BL/6J野生型雌性小鼠一次性ip 500 mg·kg?1AST及ALT升高31 雄性BALB/c小鼠一次性ip 300 mg·kg?1AST及ALT升高32 7周齡C57BL/6小鼠一次性ip 250 mg·kg?1AST及ALT升高33 斑馬魚含不同濃度APAP的胚胎培養(yǎng)液處理肝臟形態(tài)異常、肝臟顏色明顯變暗、肝組織萎縮34 異煙肼-利福平8～10周齡BALB/c雄性小鼠一次性ip異煙肼50 mg·kg?1、利福平100 mg·kg?1AST及ALT升高35 ICR小鼠連續(xù)14 d ig異煙肼100 mg·kg?1、利福平100 mg·kg?1AST及ALT升高36 BALB/c小鼠連續(xù)7 d ig異煙肼150 mg·kg?1、利福平75 mg·kg?1AST及ALT升高37 昆明小鼠連續(xù)4 d ig異煙肼90 mg·kg?1、利福平135 mg·kg?1、吡嗪酰胺315 mg·kg?1AST及ALT升高38 TG昆明小鼠TG不同給藥劑量、不同干預(yù)時(shí)間發(fā)現(xiàn)20倍臨床成人劑量作用18 h，肝臟損傷程度明顯，AST及ALT升高39 大鼠連續(xù)5周ig 37.5 mg·kg?1大鼠肝臟細(xì)胞壞死且呈現(xiàn)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)40 斑馬魚不同濃度的TG處理斑馬魚48 h組織結(jié)構(gòu)紊亂，細(xì)胞質(zhì)變大42 昆明小鼠一次性ig 270 mg·kg?1肝臟細(xì)胞腫脹及明顯壞死41 環(huán)磷酰胺 大鼠一次性ig 200 mg·kg?120 h后大鼠肝臟結(jié)構(gòu)嚴(yán)重受損，肝細(xì)胞胞漿渾濁、胞內(nèi)模糊、細(xì)胞核呈深色、不規(guī)則收縮狀、細(xì)胞核邊界及細(xì)胞質(zhì)中嗜酸性粒細(xì)胞增多44 大鼠一次性ip 200 mg·kg?1肝臟細(xì)胞出現(xiàn)損傷、結(jié)構(gòu)紊亂、中央靜脈和門靜脈充血、肝細(xì)胞廣泛空泡化、細(xì)胞核固縮45 甲氨蝶呤大鼠一次性ip 20 mg·kg?1肝組織損傷增加，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、空泡變性、腫脹46 補(bǔ)骨脂提取物斑馬魚含不同濃度補(bǔ)骨脂提取物在受精卵形成后第2～8天給藥AST及ALT升高，肝細(xì)胞發(fā)生輕微脂變43

3 中藥及活性成分改善DILI的作用機(jī)制

近年來，中藥及天然藥物在改善DILI方面的研究較為廣泛，其作用機(jī)制主要與抗氧化應(yīng)激、抑制炎癥反應(yīng)、影響CYP450系統(tǒng)及抗細(xì)胞凋亡等相關(guān)。

3.1 抗氧化應(yīng)激

氧化損傷是DILI的重要病理過程，部分中藥可通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激相關(guān)通路發(fā)揮抗DILI作用。Lin等[47]從中藥鐵皮石斛中分離出多糖成分，并發(fā)現(xiàn)其可以通過抑制氧化應(yīng)激和激活核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2 related factor 2，Nrf2）/ Kelch樣ECH相關(guān)蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1）信號(hào)通路，即誘導(dǎo)Nrf2從Nrf2/Keap1復(fù)合物中解離、促進(jìn)Nrf2核轉(zhuǎn)位、谷氨酰半胱氨酸連接酶催化亞基（recombinant glutamate cysteine ligase catalytic，GCLC）、谷氨酰半胱氨酸連接酶修飾亞基（glutamate-cysteine ligase modifier subunit gene，GCLM）、血紅素氧合酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）、醌氧化還原酶1（quinine oxidoreductase1，NQO1）基因轉(zhuǎn)錄發(fā)揮對(duì)APAP誘導(dǎo)的小鼠DILI產(chǎn)生保護(hù)作用。Nrf2是可以調(diào)節(jié)眾多抗氧化酶表達(dá)的因子，在機(jī)體進(jìn)行抗氧化防御時(shí)，于胞漿中與Keap1解離并轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，通過激活GCLC、GCLM、HO-1與NQO1等抗氧化基因的轉(zhuǎn)錄來調(diào)節(jié)多種抗氧化酶的表達(dá)，促使谷胱甘肽等趨于正常水平[48-49]。Lu等[50]研究發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)藏藥長(zhǎng)果婆婆納的醋酸乙酯部位在體內(nèi)通過降低肝毒性、抑制脂質(zhì)過氧化和提高抗氧化能力等途徑對(duì)APAP誘導(dǎo)的小鼠肝損傷有明顯的改善作用，其作用機(jī)制與選擇性自噬接頭蛋白p62（sequestosome-1，p62）/ Keap1/Nrf2信號(hào)通路即激活Nrf2、促進(jìn)、mRNA和p62表達(dá)和GCLM）有關(guān)。此外該活性部位通過參與p62/Nrf2軸的激活誘導(dǎo)p62和Nrf2的表達(dá)，預(yù)防APAP引起的肝損傷[51]。Wang等[52]研究發(fā)現(xiàn)慈菇多糖可通過激活Nrf2信號(hào)通路改善異煙肼-利福平誘導(dǎo)的肝損傷。Tan等[53]通過研究甘草酸的保肝作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其可通過作用于Nrf2信號(hào)通路并激活靶基因尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（uridine diphosphate glucuronosyltransferase，UGT1A）、膽鹽輸出泵（bile salt export pump，BSEP）、多藥耐藥相關(guān)蛋白2（multidrug resistance- associated protein 2，MRP2）在肝臟中的表達(dá)，從而改善TP誘導(dǎo)的大鼠肝損傷。此外，Wu等[54]研發(fā)現(xiàn)存在于辣椒、可可樹和枸杞等植物中的天然活性產(chǎn)物-反式-咖啡酰多巴胺對(duì)異煙肼-利福平誘導(dǎo)的肝損傷具有保護(hù)作用，并發(fā)現(xiàn)其可以通過調(diào)節(jié)CYP2E1表達(dá)，抑制機(jī)體脂質(zhì)過氧化。Zhou等[55]通過研究牛蒡子苷類成分對(duì)TP誘導(dǎo)的小鼠肝損傷的影響，發(fā)現(xiàn)其可以改善DILI，并促進(jìn)抗氧化相關(guān)蛋白Nrf2和基因、的表達(dá)，其機(jī)制可能與牛蒡子苷的抗氧化應(yīng)激作用有關(guān)。

3.2 抑制炎癥反應(yīng)

檸檬苦素類化合物可抑制細(xì)胞凋亡、上調(diào)沉默信息調(diào)節(jié)因子1（silence information regulator 1，Sirt1），激活Nrf2抗氧化通路，抑制核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的活化，從而抑制炎癥進(jìn)程[56]。Sirt1被認(rèn)為是DNA損傷修復(fù)中的重要調(diào)節(jié)因子，其在抗細(xì)胞凋亡、能量代謝、線粒體功能保護(hù)方面具有重要作用。此外，Sirt1可以通過下游靶點(diǎn)Nrf2顯著保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷，增加對(duì)氧化損傷的抵抗力。同時(shí)研究表明Sirt1下調(diào)與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，并通過抑制NF-κB活化調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。NF-κB是一種典型的促炎因子，其中NF-κB p65主要被促炎信號(hào)如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）激活[57]。Nrf2與NF-κB p65是調(diào)節(jié)細(xì)胞氧化還原平衡及應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因子，二者間存在功能性串?dāng)_與聯(lián)系[58-59]。Shu等[60]發(fā)現(xiàn)γ-谷維素可通過2種不同的機(jī)制抑制NF-κB，即抑制NF-κB p65亞基的核易位，并激活Nrf2來降低NF-κB的表達(dá)，有利于機(jī)體抵抗APAP導(dǎo)致的肝臟損傷。

NF-κB p65還會(huì)被微生物產(chǎn)物靶向激活的Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）激活[61]。組織損傷時(shí)釋放的高遷移率組蛋白B1（high-mobility group box 1 protein B1，HMGB1）或某些內(nèi)源性配體如熱休克蛋白和染色質(zhì)成分可能會(huì)激活TLR4，從而促進(jìn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子NF-κB p65在炎癥通路的傳導(dǎo)，使機(jī)體肝臟遭受嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)[62]。Du等[63]通過研究趕黃草黃酮類成分山柰酚對(duì)抗APAP致肝損傷的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其主要通過抑制HMGB1/ TLR4/NF-κB信號(hào)通路和加重?zé)o菌性炎癥損傷的炎癥小體NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NOD- like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）的激活，從而保護(hù)肝免受APAP導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡。辣椒素可以顯著改善APAP誘導(dǎo)的肝損傷，抑制氧化應(yīng)激，其可能是通過抑制HMGB1/TLR4/NF-κB通路下調(diào)促炎因子TNF-α、白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）及IL-6的表達(dá)發(fā)揮作用，并通過抑制B淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）、Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bcl-2-associated X protein，Bax）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cystein-asparate protease-3，Caspase-3）和cleaved Caspase-3的表達(dá)來減輕肝細(xì)胞凋亡[64]。

3.3 其他途徑

Wang等[65]通過研究梔子苷對(duì)TG誘導(dǎo)的肝損傷的影響，發(fā)現(xiàn)梔子苷可以促進(jìn)由轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）介導(dǎo)的組織修復(fù)與再生，這種機(jī)制在抵抗肝損傷方面尤為重要。Zhou等[66]對(duì)含有沒食子酸、異槲皮素的天然藥物刺參乙醇提取物進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其可有效抵抗APAP誘導(dǎo)的DILI，其作用機(jī)制與細(xì)胞色素酶的調(diào)節(jié)密切相關(guān)。刺參乙醇提取物中沒食子酸、異槲皮素等有效成分可直接滅活核受體孕X受體（nuclear receptor pregnane X receptor，PXR），從而影響和基因的表達(dá)，并且該有效成分可間接抑制APAP激活的c-Jun氨基末端激酶（c-Jun-terminal kinase，JNK）和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）的表達(dá)。此外，Ci等[36]通過建立異煙肼-利福平誘導(dǎo)的小鼠肝損傷模型，研究石斛中石斛堿對(duì)肝臟的影響，發(fā)現(xiàn)與脂質(zhì)累積相關(guān)的微小RNA-295-5p（microRNA-295-5p，），并進(jìn)一步驗(yàn)證了是石斛堿的作用靶點(diǎn)之一。

目前，中藥干預(yù)DILI的作用機(jī)制研究大多仍停留在藥效評(píng)價(jià)層面，其分子機(jī)制研究仍需深入探討。此外，部分中藥或有效成分在治療DILI時(shí)并未考慮到本身是否會(huì)引起肝臟的損傷。筆者認(rèn)為，未來可從以下幾個(gè)方面開展：（1）基于臨床用藥特點(diǎn)開展中藥防治DILI的基礎(chǔ)研究，明確其有效性及對(duì)肝損傷的改善機(jī)制，指導(dǎo)中藥臨床合理組方配伍用藥；（2）針對(duì)本身會(huì)引起肝損傷的藥物應(yīng)進(jìn)行毒理研究及易感人群特征分析，提高中藥的使用安全性和精準(zhǔn)性；（3）基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和脂質(zhì)組學(xué)等系統(tǒng)生物學(xué)研究手段整合分析，探討中藥誘發(fā)肝損傷的生物學(xué)特征，并深入研究中藥抗DILI的物質(zhì)基礎(chǔ)，從而為更多治療DILI的創(chuàng)新藥物提供科學(xué)依據(jù)。

中藥及天然藥物改善DILI的作用機(jī)制見表2。

表2 中藥及天然藥物改善DILI的作用機(jī)制

Table 2 Mechanism of traditional Chinese medicine and natural medicine in improving DILI

作用機(jī)制中藥及有效成分造模劑給藥劑量/(mg·kg?1)檢測(cè)指標(biāo)作用機(jī)制文獻(xiàn) 氧化應(yīng)激鐵皮石斛APAP50、100、200AST、ALT、丙二醛、髓過氧化物酶、活性氧、Keap1 ↓，谷胱甘肽、CAT、T-AOC、Nrf2、GCLC、GCLM、HO-1、NQO1↑調(diào)節(jié)Nrf2/Keap1信號(hào)通路47 長(zhǎng)果婆婆納醋酸乙酯提取物APAP300、600、900AST、ALT、T-AOC、活性氧↓，Nrf2、p62、GCLC、GCLM、HO-1、NQO1 ↑激活p62/Keap1/Nrf2信號(hào)通路50 慈菇多糖異煙肼-利福平200、400、800AST、ALT、丙二醛↓，谷胱甘肽、SOD、CAT、Nrf2、HO-1 ↑激活Nrf2信號(hào)通路52 甘草根提取物TP120、240、480AST、ALT、丙二醛↓，UGT1A、SOD、Nrf2、BSEP、MRP2、GSH-Px ↑作用于Nrf2通路并激活BSEP、UGT1A、MRP2表達(dá)53 牛蒡子TP500AST、ALT、活性氧↓，HO-1、NQO1、Nrf2↑降低Nrf2通路相關(guān)蛋白HO-1、NQO1和Nrf2的表達(dá)55 炎癥反應(yīng)γ-谷維素APAP7、14AST、ALT、LDH、丙二醛、IL-1β、IL-6、TNF-α、一氧化氮、Bax、Bcl-2、NF-κB p65、環(huán)氧合酶-2、iNOS ↓，Nrf2、T-SOD、谷胱甘肽、T-AOC、HO-1、NQO1 ↑抑制NF-κB p65亞基的核易位，并激活Nrf2降低NF-κB的表達(dá)60 檸檬苦素APAP40、80AST、ALT、TNF-α、NF-κB p65、iNOS、COX2、Caspase-3、Bcl-2、Bax ↓，谷胱甘肽、Sirt1、Nrf2 ↑上調(diào)Sirt1，激活Nrf2抗氧化通路，抑制NF-κB的活化，抑制炎癥反應(yīng)56 趕黃草APAP30、60AST、ALT、丙二醛、TNF-α、IL-1β、IL-6、Bax、Bcl-2、TLR4、NF-κB p65、HMGB1、NLRP3 ↓，HO-1、谷胱甘肽、SOD、NQO1 ↑抑制HMGB1/TLR4/NF-κB信號(hào)通路和NLRP3炎癥小體激活63

續(xù)表2

作用機(jī)制中藥及有效成分造模劑給藥劑量/(mg·kg?1)檢測(cè)指標(biāo)作用機(jī)制文獻(xiàn) 炎癥反應(yīng)辣椒素APAP1AST、ALT、ALP、DBil、IBil、丙二醛、TNF-α、IL-1β、IL-6、Bax、Bcl-2、TLR4、NF-κB p65、HMGB1 ↓，谷胱甘肽、SOD ↑抑制HMGB1/TLR4/NF-κB信號(hào)通路肝細(xì)胞凋亡64 其他途徑刺參乙醇提取物沒食子酸、異槲皮素等APAP50、100、200AST、ALT、丙二醛、TNF-α、IL-1β、IL-6、PXR、JNK、ERK、p38 ↓，谷胱甘肽、GSSG ↑調(diào)節(jié)CYP1A2、CYP3A11基因的表達(dá)66 石斛堿異煙肼-利福平50、100、200AST、ALT、丙二醛、miR-295-5p ↓，谷胱甘肽、SOD、CYP1A2 ↑調(diào)節(jié)CYP1A2，抑制氧化應(yīng)激36 梔子苷TG20、70、80AST、ALT、TNF-α、丙二醛，谷胱甘肽、SOD、CAT、谷胱甘肽過氧化物酶、IL-10、TGF-β1 ↑促進(jìn)組織修復(fù)與再生，可能與TGF-β1有關(guān)65

↑-升高 ↓-降低 CAT-過氧化氫酶 T-AOC-總抗氧化能力 SOD-超氧化物歧化酶 iNOS-誘導(dǎo)型一氧化氮合酶

↑-increase ↓-decrease CAT-catalase T-AOC-total antioxidant capacity SOD-superoxide dismutase iNOS-induced nitric oxide synthase

4 結(jié)語(yǔ)與展望

隨著我國(guó)醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展及醫(yī)療資源的不斷增加，更多的新藥在用于疾病治療的同時(shí)，可能引發(fā)的藥源性疾病也隨之增加。因此，預(yù)防藥源性疾病的發(fā)生是保障臨床用藥安全環(huán)節(jié)之一[67]。DILI是藥源性疾病中的常見類型，也是臨床上導(dǎo)致急性肝衰竭的重要因素之一。建立和選擇適宜動(dòng)物模型是DILI發(fā)病機(jī)制和藥物研究的關(guān)鍵。目前，DILI動(dòng)物模型的建立方法主要通過給予相應(yīng)誘導(dǎo)藥物，常見的有APAP、異煙肼聯(lián)合利福平、化療藥物及TG等。其中，由于方法簡(jiǎn)便和劑量相關(guān)性明顯等優(yōu)勢(shì)，APAP誘導(dǎo)的DILI模型最為常用。TG等中藥組分作為誘導(dǎo)劑仍存在化學(xué)組成不穩(wěn)定和導(dǎo)致肝損傷機(jī)制不清等問題[68]。已有文獻(xiàn)針對(duì)DILI的發(fā)生機(jī)制開展了多角度分析和探討，但其生物標(biāo)記物鑒定分析及分子機(jī)制闡明尚不全面，這為相關(guān)改善藥物的功能評(píng)價(jià)和機(jī)制分析帶來一定困難。未來仍需根據(jù)藥物誘發(fā)肝損傷的臨床證據(jù)，從誘導(dǎo)劑的給藥劑量、給藥方式、給藥時(shí)間及肝損傷評(píng)價(jià)指標(biāo)等方面開展DILI動(dòng)物模型的系統(tǒng)優(yōu)化。

中藥在疾病預(yù)防、治療和健康維護(hù)方面發(fā)揮重要的作用。然而，某些中藥的濫用和誤用常引起肝損傷。因此，加強(qiáng)中藥引起的肝損傷及防治措施研究對(duì)于促進(jìn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化和國(guó)際化尤為必要。（1）應(yīng)加強(qiáng)對(duì)于具有肝毒性中藥的本草考證，厘清該類藥物的傳統(tǒng)加工炮制及配伍方法，分析該類藥物產(chǎn)生肝毒性的可能因素；（2）基于臨床大數(shù)據(jù)分析和統(tǒng)計(jì)手段，歸納總結(jié)相關(guān)中藥引發(fā)肝損傷的患者臨床證型與指證，進(jìn)而開展易感人群的精準(zhǔn)標(biāo)定；（3）基于合適的生物學(xué)評(píng)價(jià)模型，構(gòu)建中藥化合物的“效-毒”關(guān)系，為中藥潛在肝毒性發(fā)現(xiàn)和預(yù)測(cè)提供基礎(chǔ)；（4）結(jié)合生物信息學(xué)技術(shù)對(duì)中藥改善特定藥物導(dǎo)致的肝損傷的機(jī)制展開分析，促進(jìn)中西醫(yī)有機(jī)結(jié)合，從而保障中藥臨床用藥的安全性和有效性。

目前，多種中藥及其有效成分被證實(shí)具有改善DILI作用，其藥效機(jī)制大多涉及調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激及抑制炎癥反應(yīng)，且多種信號(hào)通過被證實(shí)介導(dǎo)了中藥的保肝作用。鑒于不同誘因下的DILI的發(fā)病機(jī)制存在差異，應(yīng)利用不同的DILI生物學(xué)模型系統(tǒng)研究中藥相應(yīng)的治療機(jī)制特征，以便為臨床的精準(zhǔn)用藥提供參考。此外，中藥具有多成分多途徑的整合作用特點(diǎn)，未來應(yīng)基于多種信號(hào)途徑的交互串?dāng)_開展中藥及成分抗DILI的機(jī)制研究。再者，中藥抗DILI的“量-效”關(guān)系及用法仍需關(guān)注，觀察其不同劑量及不同給藥途徑下對(duì)相關(guān)肝損傷的保護(hù)作用亦是保障中藥臨床用藥安全性的重要依據(jù)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on evaluation model and action mechanisms of traditional Chinese medicine against drug-induced liver injury

WANG Cun-ping1, LUO Qiu-lin1, SHA Yu-ru1,TAN Rui2, GU Jian1, GONG Pu-yang1

1. School of College of Pharmacy, Southwest Minzu University, Chengdu 610200, China 2. School of College of Life Science and Engineering, Southwest Jiaotong University, Chengdu 610031, China

The liver is the main organ of drug metabolism. Drug-induced liver injury (DILI) is one of the adverse reactions that is caused by drug overdose or improper use. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and antibacterial drugs may induce liver injury. The mechanism of DILI is mainly related to cytochrome P450 (CYP450), mitochondrial dysfunction, drug metabolic response, oxidative stress, inflammatory response and other biochemical reactions. The traditional Chinese medicine (TCM) has anti-liver injury effects via inhibiting oxidative stress and inflammation, reducing hepatocyte apoptosis and affecting the CYP450 enzyme system. The review summarizes the mechanisms of DILI development, the methods of establishing DILI animal models and the mechanism of TCM intervention, aiming to provide reference for the rational selection of animal models of DILI and the study of TCM prevention and treatment mechanism.

drug-induced liver injury; animal model; traditional Chinese medicine; acetaminophen; isoniazid; rifampicin; tripterygium glycosides

R285

A

0253 - 2670(2023)17 - 5796 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.17.032

2023-03-25

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（82174083）；國(guó)家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項(xiàng)目（82004069）；四川省中醫(yī)藥管理局重大項(xiàng)目（2023ZD05）

王存萍，碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴幩幚韺W(xué)。E-mail: wangcunping97@163.com

顧 健（1967—），教授，博士，從事中藥及民族藥創(chuàng)新藥物研究與開發(fā)。E-mail: gujiancd@163.com

龔普陽(yáng)（1990—），副教授，博士，從事中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究。E-mail: gongpuyang1990@163.com

#共同第一作者：羅秋林，碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴幩幚韺W(xué)。E-mail: qiulin1104@163.com

[責(zé)任編輯 趙慧亮]