基于多學(xué)科交叉的天然產(chǎn)物研究新策略

葉英，張勇慧

（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，湖北 武漢 430030）

天然產(chǎn)物主要來(lái)源于植物和微生物，是植物和微生物長(zhǎng)期進(jìn)化和適應(yīng)環(huán)境的結(jié)果，有助于植物和微生物與其他物種競(jìng)爭(zhēng)和抵御昆蟲(chóng)侵害等。天然產(chǎn)物是藥物最重要的來(lái)源，約50%的小分子藥物來(lái)自天然產(chǎn)物。2015 年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了我國(guó)藥學(xué)家屠呦呦、愛(ài)爾蘭科學(xué)家坎貝爾和日本科學(xué)家大村智，以表彰他們對(duì)植物來(lái)源的青蒿素和真菌來(lái)源的阿維菌素的研究所做出的偉大貢獻(xiàn)，天然產(chǎn)物的研究大有可為。但是，天然產(chǎn)物化學(xué)領(lǐng)域長(zhǎng)期存在結(jié)構(gòu)新穎的天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)困難、微量天然產(chǎn)物制備困難、天然產(chǎn)物藥理活性篩選困難和基于天然產(chǎn)物的創(chuàng)新藥物缺乏等重大科學(xué)問(wèn)題。

1 傳統(tǒng)天然產(chǎn)物研究面臨發(fā)展瓶頸

20 世紀(jì)中后期，天然產(chǎn)物研究面臨發(fā)展瓶頸。一方面，分子生物學(xué)和合成化學(xué)的興起搶占了部分研究的關(guān)注度；另一方面，傳統(tǒng)的天然產(chǎn)物研究方法的缺點(diǎn)逐漸凸顯。例如，許多自然資源材料被重復(fù)提取，導(dǎo)致化合物的重復(fù)發(fā)現(xiàn)，新的化學(xué)空間難以擴(kuò)展，從而使新天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)的速度放緩。此外，天然產(chǎn)物難以制備，大量的提取過(guò)度消耗自然資源，且分離過(guò)程復(fù)雜，耗時(shí)耗力。同時(shí)，天然產(chǎn)物的活性及毒性難以確定，缺乏高效的篩選或者預(yù)測(cè)手段。盡管如此，天然產(chǎn)物研究在解決一些全球最緊迫的健康問(wèn)題，如抗生素抗性、新出現(xiàn)的傳染病和癌癥方面，是不可或缺的。因此，需要采取新的策略來(lái)解決上述困難，以使天然產(chǎn)物研究重新煥發(fā)活力。

2 現(xiàn)代天然產(chǎn)物研究新策略與方法

隨著21 世紀(jì)的科學(xué)技術(shù)高速發(fā)展，天然產(chǎn)物研究迎來(lái)了變革與發(fā)展，這離不開(kāi)多學(xué)科間的交叉融合以及不斷涌現(xiàn)的新策略。在提高天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)速率和擴(kuò)展天然產(chǎn)物化學(xué)空間方面，出現(xiàn)了諸多新的策略，包括：1）基因組挖掘，從海量的植物、微生物的基因組中獲得天然產(chǎn)物生物合成相關(guān)基因，并通過(guò)原位基因編輯或者異源表達(dá)來(lái)尋找新的代謝產(chǎn)物；2）代謝組學(xué)挖掘，高通量液質(zhì)聯(lián)用、分子網(wǎng)絡(luò)及核磁技術(shù)，關(guān)注新穎結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)，避免重復(fù)分離；3）面向新的生態(tài)環(huán)境，例如從人體微生物中、從極端地理環(huán)境的植物或微生物中來(lái)尋找天然產(chǎn)物；4）基于天然產(chǎn)物的組合化學(xué)，化學(xué)催化和酶催化相結(jié)合，形成擬天然產(chǎn)物，擴(kuò)展化學(xué)空間。另外，在解決天然產(chǎn)物制備困難的問(wèn)題上，合成生物學(xué)是一個(gè)重要新型領(lǐng)域，它利用生物技術(shù)來(lái)合成新的生物分子和細(xì)胞，從而穩(wěn)定供應(yīng)來(lái)源困難的高價(jià)值天然產(chǎn)物；在天然產(chǎn)物活性研究方面，分子建模與模擬、虛擬靶點(diǎn)篩選等策略可以幫助預(yù)測(cè)天然產(chǎn)物的潛在生物活性。值得關(guān)注的是，人工智能（artificial intelligence，AI）的發(fā)展使得以上策略的應(yīng)用更加容易，降低了工作量及成本，以更高的準(zhǔn)確性和更快的速度來(lái)實(shí)施新策略新方法。

3 本期文章點(diǎn)評(píng)

以上所提到的新策略，離不開(kāi)研究人員不斷的探索和創(chuàng)新。本期專(zhuān)題，邀請(qǐng)了來(lái)自不同研究領(lǐng)域的專(zhuān)家學(xué)者，對(duì)天然產(chǎn)物的新研究策略進(jìn)展進(jìn)行了較為詳細(xì)的介紹。

由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院&北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所胡友財(cái)教授撰寫(xiě)的綜述《微生物中自抗性基因?qū)虻幕蚪M挖掘及其應(yīng)用》主要介紹微生物中的自抗性機(jī)制及其應(yīng)用。該團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于基于生物信息學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)，發(fā)掘微生物中的新天然產(chǎn)物及其生物合成基因簇，并深入研究自抗性基因的作用機(jī)制。該綜述詳細(xì)介紹了基于自抗性基因的基因組挖掘策略，以及如何利用自抗性基因作為“定位標(biāo)簽”和“活性標(biāo)簽”對(duì)基因簇進(jìn)行挖掘，展示了自抗性酶作用機(jī)制與天然產(chǎn)物活性的相關(guān)性，并結(jié)合該課題組的成果，列舉了多個(gè)具有自抗性酶基因的生物合成基因簇及其合成的天然產(chǎn)物。同時(shí)，文章簡(jiǎn)述了相關(guān)生物信息學(xué)工具并且歸納了多個(gè)以自抗性基因?yàn)榻裹c(diǎn)進(jìn)行基因簇搜索和注釋的例子，展現(xiàn)了生物信息學(xué)工具對(duì)于這一新策略的推動(dòng)作用。最后，綜述總結(jié)了該策略存在的一些不足，并展望了利用AI 和機(jī)器學(xué)習(xí)等手段設(shè)計(jì)出更加高效的生物信息學(xué)工具和數(shù)據(jù)庫(kù)，以更加精準(zhǔn)地預(yù)測(cè)生物合成基因簇、基因簇產(chǎn)物及天然產(chǎn)物的靶點(diǎn)。

由中國(guó)科學(xué)院微生物研究所尹文兵教授撰寫(xiě)的綜述《基于微生物互作的新天然產(chǎn)物發(fā)掘研究進(jìn)展》總結(jié)了基于不同微生物互作體系挖掘新穎天然產(chǎn)物的最新研究進(jìn)展。尹教授在微生物互作研究領(lǐng)域取得了一系列重要成果，在微生物的相互作用機(jī)制、代謝產(chǎn)物的共同誘導(dǎo)和合成等方面進(jìn)行了深入的研究。該文綜述了共培養(yǎng)策略下微生物之間的相互作用機(jī)制、沉默基因簇的誘導(dǎo)激活機(jī)制和新技術(shù)方法，列舉了大量基于細(xì)菌-細(xì)菌、真菌-細(xì)菌、真菌-真菌的共培研究實(shí)例，提出了具有共培誘導(dǎo)潛力的菌株。文章結(jié)合該課題組近年來(lái)取得的成果，總結(jié)了互作及其刺激基因簇表達(dá)的機(jī)制，為更好地應(yīng)用這一策略打下了理論基礎(chǔ)。另外，文章還列舉了諸如“微流體共培養(yǎng)平臺(tái)”等新興微生物共培養(yǎng)技術(shù)，為執(zhí)行該策略提供了新思路。最后，文章提出了該策略尚存在的問(wèn)題與挑戰(zhàn)及解決方法和發(fā)展方向的展望。

由中國(guó)科學(xué)院微生物研究所微生物資源前期開(kāi)發(fā)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室陳義華教授撰寫(xiě)的《人體微生物天然產(chǎn)物研究進(jìn)展》綜述了人體微生物天然產(chǎn)物研究這一新興領(lǐng)域的進(jìn)展。該團(tuán)隊(duì)致力于發(fā)現(xiàn)和研究微生物天然產(chǎn)物，特別是與人體健康相關(guān)的活性天然產(chǎn)物，并在AI 領(lǐng)域開(kāi)展了相關(guān)研究。文章以發(fā)現(xiàn)人體微生物活性天然產(chǎn)物的策略為脈絡(luò)，介紹了傳統(tǒng)策略、序列導(dǎo)向的基因組挖掘以及AI 輔助的天然產(chǎn)物挖掘策略。文章列舉了多個(gè)具有代表性的人體微生物來(lái)源的活性天然產(chǎn)物，并介紹了它們的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和活性特征。文章還介紹了團(tuán)隊(duì)的代表性成果，即利用自然語(yǔ)言學(xué)習(xí)的多種神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法，構(gòu)建和優(yōu)化抗菌肽挖掘模型，通過(guò)該預(yù)測(cè)模型在大規(guī)模微生物組中挖掘并合成了216 種潛在的新型抗菌肽，大部分具有抗菌活性。最后，文章總結(jié)了研究的不足之處并展望了人體微生物天然產(chǎn)物的研究在促進(jìn)相關(guān)領(lǐng)域研究和人類(lèi)健康研究方面的潛力。

由中國(guó)海洋大學(xué)李德海教授撰寫(xiě)的《擬天然產(chǎn)物化學(xué)進(jìn)化研究進(jìn)展》聚焦了一類(lèi)特殊天然產(chǎn)物——“擬天然產(chǎn)物”。李德海教授主要從事海洋生物活性物質(zhì)的研究，并在擬天然產(chǎn)物研究方向做出了重要成績(jī)。這些物質(zhì)具有類(lèi)似于天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和生物活性，但是它們不是完全由生物合成，而是通過(guò)化學(xué)或非酶催化等方法合成。該文首先介紹了天然產(chǎn)物化學(xué)進(jìn)化策略，然后從化學(xué)合成驅(qū)動(dòng)、非酶催化驅(qū)動(dòng)、生物合成中的酶催化驅(qū)動(dòng)、化學(xué)和生物合成聯(lián)合驅(qū)動(dòng)這4 個(gè)方面，對(duì)擬天然產(chǎn)物領(lǐng)域的研究成果進(jìn)行了全面的整理。最后，文章展望了微生物來(lái)源的化學(xué)活潑中間體（產(chǎn)物）參與的擬天然產(chǎn)物研究，將為挖掘微生物的代謝潛能及其生態(tài)功能提供重要信息和元器件。

4 展望

化學(xué)、生物技術(shù)、生物信息學(xué)及AI 等技術(shù)的發(fā)展正在顯著影響天然產(chǎn)物研究的方向。本期4 篇綜述介紹了4 種天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)策略，都體現(xiàn)了對(duì)新技術(shù)的綜合應(yīng)用及對(duì)天然產(chǎn)物生物活性的重視。其中讓人印象深刻的是生物信息學(xué)及AI 愈發(fā)突出的作用。利用生物信息學(xué)技術(shù)，研究人員可以更系統(tǒng)和全面地研究天然產(chǎn)物。通過(guò)分析大量的基因信息數(shù)據(jù)，可以確定產(chǎn)生天然產(chǎn)物的基因，預(yù)測(cè)這些化合物的結(jié)構(gòu)和功能。利用這些方法已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有重要生物活性的新型天然產(chǎn)物，如抗癌藥物和抗生素。同時(shí)，AI 也正在改變天然產(chǎn)物研究領(lǐng)域，利用機(jī)器學(xué)習(xí)算法分析大量數(shù)據(jù)，包括化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性，可以預(yù)測(cè)哪些天然產(chǎn)物具有研究和應(yīng)用前景。這種方法可以顯著縮短發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)天然產(chǎn)物所需的時(shí)間并降低研發(fā)成本，發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)具有重要生物活性的新化合物比以往任何時(shí)候都更快、更高效，這在迫切需要各種疾病治療藥物的全球健康背景下尤為重要。