• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    三級淋巴結(jié)構(gòu)在腫瘤免疫治療中的研究進(jìn)展*

    2023-09-01 13:51:32董麗媛王燕妮魯智豪
    中國腫瘤臨床 2023年14期
    關(guān)鍵詞:濾泡趨化因子免疫治療

    董麗媛 王燕妮 魯智豪

    腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment,TME)是腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的“土壤”,除腫瘤細(xì)胞外,還包含免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及腫瘤血管系統(tǒng)等,其中三級淋巴結(jié)構(gòu)(tertiary lymphoid structures,TLS)是反映TME 狀態(tài)的重要標(biāo)志物[1-2]。TLS 是在自身免疫性疾病、慢性感染及腫瘤等慢性炎癥刺激下,在非淋巴器官內(nèi)形成的異位淋巴樣結(jié)構(gòu),反映了外周組織在長期暴露于由趨化因子和細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥信號時出現(xiàn)的淋巴新生[2]。多項研究表明,B 細(xì)胞和TLS 與不同腫瘤患者更好的預(yù)后相關(guān)[3-5],但是TLS 塑造腫瘤微環(huán)境,發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)的具體機(jī)制仍不清楚,因此深入解析TLS 有助于充分挖掘其在抗腫瘤免疫反應(yīng)中的潛在應(yīng)用價值,指導(dǎo)腫瘤精準(zhǔn)免疫治療。

    本文重點(diǎn)介紹TLS 的組成及其形成過程,檢測方法,同時強(qiáng)調(diào)了TLS 對腫瘤免疫反應(yīng)的影響并討論通過誘導(dǎo)TLS 形成增強(qiáng)抗腫瘤免疫療效的可能性。

    1 TLS 的形成和細(xì)胞組成

    在腫瘤微環(huán)境中,TLS 的形成過程極為復(fù)雜,涉及多個細(xì)胞及細(xì)胞/趨化因子的調(diào)控作用。目前普遍認(rèn)為TLS 的發(fā)育與形成過程類似于次級淋巴結(jié)構(gòu)(secondary lymphoid organ,SLO),由淋巴組織誘導(dǎo)細(xì)胞(lymphoid-tissue inducer,LTi)和淋巴組織形成細(xì)胞(lymphoid tissue organizer,LTo)通過相互作用在特定部位形成。在小鼠腫瘤中,LTi 可以是T 細(xì)胞和B 細(xì)胞[6],在人類腫瘤中,LTi 可以是固有淋巴樣細(xì)胞(innate lymphoid cell,ILC)NKp44+ILC3 細(xì)胞等[7]。LTo則主要是基質(zhì)細(xì)胞,如腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancerassociated fibroblast,CAF)等[6]。

    在TLS 形成過程中,一方面LTi 通過表達(dá)淋巴毒素α1β2(lymphotoxin α1β2,LTα1β2)與LTo 上的淋巴毒素β受體(lymphotoxin-β receptor,LTβR)結(jié)合,促進(jìn)LTo 分泌血管內(nèi)皮生長因子C(vascular endothelial growth factor C,VEGFC),介導(dǎo)HEV 的形成,同時HEV 也可以分泌多種黏附分子(ICAM1、VCAM1、MADCAM1),進(jìn)而促進(jìn)B 細(xì)胞和T 細(xì)胞的發(fā)育[2]。另一方面,LTi 通過分泌IL-17,與LTo 上的IL-17R 結(jié) 合,促 進(jìn)LTo 分 泌CXCL12、CXCL13、CCL19 和CCL21等趨化因子,這些趨化因子可以從附近的HEV中募集CXCR5(CXCL13受體)和CCR7(CCL19/CCL21 受體)陽性的淋巴細(xì)胞[8],組織形成T 細(xì)胞和B 細(xì)胞區(qū)(圖1)。

    成熟TLS 的結(jié)構(gòu)是T 細(xì)胞區(qū)包圍著含有生發(fā)中心的B 細(xì)胞區(qū),由免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞組成的有組織的聚集體?;|(zhì)細(xì)胞除了作為LTo 分泌趨化因子招募免疫細(xì)胞外,還能進(jìn)一步轉(zhuǎn)分化為濾泡樹突狀細(xì)胞(follicular dendritic cells,F(xiàn)DC)和成纖維網(wǎng)狀細(xì)胞(fibroblastic reticular cells,F(xiàn)RC),分別支持B 細(xì)胞區(qū)和T 細(xì)胞區(qū)[6]。免疫細(xì)胞主要包含樹突狀細(xì)胞(dendritic cells,DC),F(xiàn)DC,CD20+B 細(xì)胞,CD3+T 細(xì)胞,CD4+濾泡輔助T 細(xì)胞(follicular helper T,Tfh),CD4+輔助T1 細(xì)胞(helper T1,Th1),CD8+細(xì)胞毒性T 細(xì)胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)和調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞(regulatory T cells,Tregs)等,DC 和B 細(xì)胞可將局部抗原呈遞給T 細(xì)胞,從而導(dǎo)致T 細(xì)胞活化和增殖。Tfh 和Th1 則可以通過共刺激分子或受體配體相互作用,促進(jìn)B 細(xì)胞轉(zhuǎn)化為增殖的B 細(xì)胞簇,即生發(fā)中心(germinal centre,GC)。在這個過程中,B 細(xì)胞經(jīng)歷了親和力成熟,類別轉(zhuǎn)換和體細(xì)胞超突變的過程,成為具有成熟免疫功能的B 細(xì)胞[2]。

    總體而言,TLS 的形成與發(fā)展是一個多步驟、動態(tài)變化過程,免疫細(xì)胞衍生的促炎信號作為誘導(dǎo)劑,活化的成纖維細(xì)胞通過建立并維持淋巴細(xì)胞結(jié)構(gòu)或產(chǎn)生關(guān)鍵的趨化因子來充當(dāng)組織者,將多種細(xì)胞招募到相應(yīng)位置,這些細(xì)胞通過廣泛的細(xì)胞間相互作用,最終分化成熟,并發(fā)揮免疫效應(yīng)。

    2 TLS 的標(biāo)記與檢測方法

    目前,TLS 已在肺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌和黑色素瘤[3-5,9]等多個瘤種中被檢測,然而不同瘤種對TLS 的標(biāo)記策略存在較大差異,這也導(dǎo)致不同癌癥類型的數(shù)據(jù)無法直接進(jìn)行比較。常用的方式主要有蘇木精—伊紅染色(hematoxylin-eosin staining,H&E)、免疫組織化學(xué)染色(immunohistochemistry,IHC)、多重免疫組織化學(xué)(multiplex immunohistochemistry,mIHC)/多重免疫熒光(multiplex immunofluorescence,mIF)染色以及測序檢測(趨化因子-score 等),見表1。

    H&E 染色是表征TLS 最簡單的技術(shù),在形態(tài)學(xué)上,TLS 被識別為明顯的淋巴濾泡樣結(jié)構(gòu)和致密的細(xì)胞聚集物,但是H&E 染色無法精準(zhǔn)評估TLS 種類且受觀察者影響較大,評估結(jié)果有一定的局限性。IHC和mIHC/mIF 是對TLS 的檢測較為準(zhǔn)確和特異性較高的檢測手段,主要應(yīng)用多種細(xì)胞的標(biāo)志分子對連續(xù)的腫瘤切片進(jìn)行雙重或多重標(biāo)記,然后利用定量數(shù)字病理學(xué)軟件來評估TLS 的位置、數(shù)量、大小及成熟度等,實現(xiàn)定性及定量分析。一般情況下,由T 細(xì)胞(CD3+細(xì)胞)包圍著致密B 細(xì)胞(CD20+細(xì)胞),并存在HEV、FDC 等細(xì)胞的區(qū)域可定義為TLS(圖2)。

    圖2 食管癌中TLS 的表達(dá)

    現(xiàn)有的研究使用不同的標(biāo)記分子組合來識別這些結(jié)構(gòu)。mIHC/mIF 檢測相比于傳統(tǒng)的IHC 檢測,可同時標(biāo)記更多分子且不受抗體類型的限制,節(jié)約了時間成本,但受染色過程復(fù)雜、成本較高等因素限制,此方法暫時無法在臨床上進(jìn)一步推廣應(yīng)用。此外,考慮到基于活檢或手術(shù)等取樣方式檢測TLS 存在異質(zhì)性,更多研究嘗試?yán)门cTLS 相關(guān)的細(xì)胞/趨化因子等分泌蛋白表征TLS,解決了對TLS 的研究完全依賴于石蠟切片的局限性。如有研究利用經(jīng)典的12-趨化因子(CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL13),根據(jù)特定趨化因子的基因表達(dá)特征來定義TLS,如CXCL13、CCL19 和CCL21 的高表達(dá)預(yù)示著淋巴細(xì)胞的募集和淋巴新生[10-11],但是這種方法由于組織測序成本較高,又不能完整表示TLS 的成熟度及空間表達(dá)和定位,臨床應(yīng)用價值有限。由此可見,目前TLS 的檢測方法各有利弊,未來有待開發(fā)既可全面表征TLS 信息,又具備成本低、操作簡單且便于臨床推廣應(yīng)用等優(yōu)點(diǎn)的新方法。

    3 TLS 對免疫反應(yīng)的影響及預(yù)測價值

    B 細(xì)胞和TLS 是免疫微環(huán)境的重要組成部分,與免疫治療的療效和患者預(yù)后密切相關(guān)。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)治療的過程中,應(yīng)答者和非應(yīng)答者之間TLS 的成分有明顯的差異,提示TLS 對ICIs 反應(yīng)可能具有較高的預(yù)測價值。如位于TLS 內(nèi)的PD-1+CD8+T 細(xì)胞的浸潤情況可預(yù)測晚期非小細(xì)胞肺癌患者對PD-1的阻斷反應(yīng)[14]。既往研究表明,TLS對PD-(L)1或PD-(L)1 聯(lián)合細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)阻斷等免疫治療的影響大多是積極的,這在黑色素瘤[5]、膀胱癌[13]、肺鱗癌[15]等多個免疫治療隊列中均已被證實。然而,也有一些研究并未發(fā)現(xiàn)TLS對患者預(yù)后的積極影響,提示不同腫瘤組織中TLS 的作用存在差異,除受腫瘤類型、分期的影響外,這種差異可能來源于TLS 的大小、形態(tài)、成熟度、空間位置和內(nèi)部組成多樣性等。

    3.1 不同成熟度的TLS 對免疫反應(yīng)的預(yù)測作用

    TLS 在腫瘤微環(huán)境中存在不同的分化階段,分別為早期TLS、初級濾泡樣TLS 及次級濾泡樣TLS[16]。早期TLS(CD21-CD23-)是密集的淋巴細(xì)胞簇,含有HEV,不含F(xiàn)DC。初級濾泡樣TLS(CD21+CD23-)含有HEV 及FDC,但不含GC。次級濾泡樣TLS(CD21+CD23+)更為成熟,含有HEV、FDC 及GC。不同成熟狀態(tài)的TLS 發(fā)揮作用不同。如在肺鱗癌中,只有含有GC 的次級濾泡樣TLS 高表達(dá)免疫反應(yīng)相關(guān)基因,若GC 形成受損,TLS 將不再有預(yù)后價值[15]。Posch等[16]評估了TLS 成熟度作為結(jié)直腸癌輔助化療標(biāo)志物的預(yù)測價值,發(fā)現(xiàn)與未成熟的TLS 相比,含有GC的次級濾泡樣TLS 的腫瘤富含免疫原性抗原,其免疫評分更高,同時具有更優(yōu)的預(yù)后結(jié)果。因此,成熟的TLS 可能預(yù)示著更強(qiáng)的免疫應(yīng)答和更好的預(yù)后,甚至可獨(dú)立于PD-L1 表達(dá)來預(yù)測免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效,并且這種預(yù)測作用不受腫瘤類型的限制,即使在胰腺癌或肉瘤等對免疫檢查點(diǎn)阻斷(immune checkpoint blockade,ICB)治療不敏感的腫瘤中依然適用[17]。

    不同成熟度的TLS 引起免疫反應(yīng)強(qiáng)度的不同,可能與免疫細(xì)胞的豐度、功能狀態(tài)和分布有關(guān)。早期TLS 存在T 細(xì)胞和B 細(xì)胞的聚集,但不存在B 細(xì)胞濾泡和FDC,其中的幼稚或記憶B 細(xì)胞也不會進(jìn)一步成熟[15]。在次級濾泡樣TLS 中,CD21+FDC 可能參與向B 細(xì)胞的抗原呈遞,B 細(xì)胞進(jìn)一步成熟,但可能不會經(jīng)歷B 細(xì)胞濾泡中免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換和親和力成熟的過程。而在完全成熟的次級濾泡樣TLS 中,CD21+CD23+FDCs 可以通過抗原呈遞選擇具有高親和力BCR 的B 細(xì)胞,以及能夠促進(jìn)B 細(xì)胞成熟和分化的Tfh,使得B 細(xì)胞進(jìn)一步成熟,分化為漿細(xì)胞[18]。因此,TLS 的成熟過程與B 細(xì)胞成熟過程相輔相成,TLS 中B 細(xì)胞的成熟度可能是影響患者免疫應(yīng)答和預(yù)后的重要因素。

    3.2 不同位置和密度的TLS 對免疫反應(yīng)和預(yù)后的影響

    TLS 在腫瘤組織內(nèi)、腫瘤浸潤邊界和腫瘤周圍組織中均有分布,位于腫瘤不同位置的TLS 對免疫反應(yīng)和預(yù)后的作用也可能不同。在一項軟組織肉瘤的研究中,TLS 多位于腫瘤的中心,招募更多的腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞,促進(jìn)患者對ICIs 的應(yīng)答[19]。在乳腺癌中,腫瘤周圍區(qū)域TLS 與較差的無病生存期相關(guān),且密度越高患者預(yù)后越差[20]。在肝癌中,靠近腫瘤浸潤性邊界和腫瘤組織內(nèi)部的TLS 可以促進(jìn)主動免疫反應(yīng)和各種免疫細(xì)胞的浸潤,且TLS 密度越高,免疫反應(yīng)越強(qiáng),患者預(yù)后越好[21],并且瘤內(nèi)的TLS 降低了術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險,提示持續(xù)有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)的存在[22]。然而,位于腫瘤周圍的肝組織中的TLS 卻與晚期肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)復(fù)發(fā)風(fēng)險升高相關(guān),這可能是由于TLS 為HCC 祖細(xì)胞提供了富含細(xì)胞因子的微生態(tài)位,HCC 祖細(xì)胞在其中茁壯成長,然后獲得獨(dú)立并離開生態(tài)位,最終形成了完全成熟的HCC[23]。由此可見,即便在同一瘤種中,位于腫瘤不同位置的TLS 也會影響免疫反應(yīng)以及患者的預(yù)后和生存。

    由于TLS 強(qiáng)大的免疫功能,TLS 的定位和密度可能對患者的治療產(chǎn)生很大影響,而在關(guān)于TLS 對ICIs 反應(yīng)預(yù)測價值的研究中,大多并無細(xì)致區(qū)分TLS的具體定位或探究TLS 定位與ICIs 反應(yīng)之間的聯(lián)系。因此,探究TLS 與腫瘤組織的位置關(guān)系對免疫治療的影響具有很強(qiáng)的研究價值。

    3.3 不同內(nèi)部組成的TLS 對免疫反應(yīng)的預(yù)測作用

    TLS 對免疫治療的影響不僅取決于其成熟度、位置及密度等,還依賴于其內(nèi)部的細(xì)胞組成、功能、活性以及細(xì)胞因子的表達(dá)。在TLS 中,PD-1+CD8+T 細(xì)胞產(chǎn)生殺傷性細(xì)胞因子的能力降低,但卻高表達(dá)趨化因子CXCL13,通過與B 細(xì)胞和Tfh 上的CXCR5 結(jié)合,促進(jìn)B 細(xì)胞的激活[14]。B 細(xì)胞可能通過產(chǎn)生對抗腫瘤的抗體來促進(jìn)抗腫瘤反應(yīng),也可能通過改變T 細(xì)胞的激活和功能以及其他機(jī)制(分泌TNF、IL-2、IL-6和IFN 等細(xì)胞因子),與TLS 的其他關(guān)鍵免疫成分一起發(fā)揮作用。因此CD20+B 細(xì)胞、PD-1+CD8+T 細(xì)胞和PD-1+Tfh 細(xì)胞聚集的TLS 可能預(yù)示著患者對ICIs 的反應(yīng)更強(qiáng)。然而,TLS 中的某些成分還可以抑制ICIs 的療效,如TLS 中的Treg 細(xì)胞和Breg 細(xì)胞可以減少T 細(xì)胞的浸潤,從而削弱免疫治療的療效[24-25]。也有研究表明,富含Th 細(xì)胞的TLS 可能會干擾抗腫瘤免疫反應(yīng),并與晚期結(jié)直腸癌的復(fù)發(fā)有關(guān)[26]。因此,TLS 中不同的成分對于腫瘤免疫反應(yīng)的影響不同,應(yīng)用TLS 預(yù)測免疫療效時需考慮TLS 獨(dú)特的內(nèi)部特征。

    由此可見,TLS 的成熟度、密度、位置和細(xì)胞組成對有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)至關(guān)重要,B 細(xì)胞和TLS 的浸潤情況,很大程度上能夠預(yù)測患者對腫瘤的免疫反應(yīng)以及ICIs 的療效,并有助于篩選出更適合接受免疫治療的患者。因此,深入解析TLS 對免疫治療的影響,對于精準(zhǔn)預(yù)測免疫療效和優(yōu)化臨床獲益人群篩選策略具有極其重要的意義。

    4 誘導(dǎo)TLS 形成的策略

    TLS 是腫瘤微環(huán)境產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答的核心,其可能給腫瘤患者帶來更好的生存獲益,加之大量的臨床前動物模型結(jié)果表明,TLS 可自發(fā)或誘導(dǎo)形成,如Finkin 等[23]在肝癌小鼠模型的肝臟組織中先觀察到TLS 樣結(jié)構(gòu)后發(fā)生腫瘤,TLS 形成提示肝癌的不良預(yù)后,而抑制LTβR 信號可有效阻斷TLS 形成并降低肝癌發(fā)生。Fleig 等[27]發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮Notch 信號的缺失可以介導(dǎo)動脈去分化和高內(nèi)皮細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換,可誘導(dǎo)小鼠腎臟、肝臟和肺組織中TLS 的形成。此外,在黑色素瘤小鼠模型及肺癌細(xì)胞系異種移植模型中均觀察到具有HEV 的TLS,并且腹腔注射比皮下注射的腫瘤形成TLS 的豐度更高[1]。這些動物模型為誘導(dǎo)TLS 形成的可及性提供了大量的證據(jù)。因此,在免疫原性低的腫瘤中通過誘導(dǎo)TLS 形成增強(qiáng)免疫反應(yīng)和免疫治療療效已成為關(guān)注的重點(diǎn)。目前誘導(dǎo)TLS 產(chǎn)生的策略主要包括:細(xì)胞因子或趨化因子誘導(dǎo)、腫瘤疫苗誘導(dǎo)、常規(guī)放化療方案及免疫治療誘導(dǎo)等。

    4.1 細(xì)胞因子或趨化因子誘導(dǎo)

    TLS 形成過程依賴多種細(xì)胞因子和趨化因子,因此多項研究通過控制關(guān)鍵細(xì)胞因子或趨化因子的分泌誘導(dǎo)TLS 形成。Delvecchio 等[28]發(fā)現(xiàn)將CXCL13和CCL21 注射到無法自發(fā)形成TLS 的胰腺癌臨床前小鼠模型的腫瘤內(nèi)后,B 細(xì)胞和T 細(xì)胞會浸潤到腫瘤位點(diǎn)組裝形成TLS,甚至可觀察到TLS 形成的過程,從單純T 細(xì)胞的聚集到B 細(xì)胞、T 細(xì)胞和FDC 區(qū)域形成。Ukita 等[29]利用同樣的方法,在小鼠卵巢癌模型中注射CXCL13,誘導(dǎo)了TLS 形成,促進(jìn)了細(xì)胞免疫和體液免疫的協(xié)同抗腫瘤反應(yīng)。Drayton 等[30]發(fā)現(xiàn)通過調(diào)控LTα1β2 的表達(dá)可以促進(jìn)HEV 的形成和CCL19、CCL21 及CXCL13 的分泌,進(jìn)而誘導(dǎo)B 細(xì)胞募集和TLS 形成。

    TNF 超家族細(xì)胞因子LIGHT 是LTβR 的另一種配體,也是TLS 形成的關(guān)鍵分子。在非免疫源性胰腺癌RIP1-Tag5 小鼠模型中,利用LIGHT-VTP(一種具有調(diào)節(jié)腫瘤血管和誘導(dǎo) TLS 形成的雙重能力的化合物)靶向腫瘤血管,可以重塑腫瘤血管并促進(jìn)內(nèi)源性T 細(xì)胞流入誘導(dǎo)TLS 形成,LIGHT 還可以將大量效應(yīng)和記憶T 細(xì)胞募集到腫瘤中,顯著增強(qiáng)免疫治療療效[31]。干擾素基因刺激蛋白(stimulator of interferon genes,STING)是一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜蛋白,可誘導(dǎo)抗腫瘤免疫應(yīng)答。Chelvanambi 等[32]發(fā)現(xiàn),B16-F10 黑色素瘤小鼠模型中瘤內(nèi)注射低劑量的STING 激動劑ADUS100 可以使腫瘤血管正?;?,改善免疫細(xì)胞募集,誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中的局部TLS 形成,延緩腫瘤生長。

    細(xì)胞/趨化因子誘導(dǎo)TLS 策略并非均能增強(qiáng)抗腫瘤免疫,這些細(xì)胞/趨化因子的數(shù)量或來源可能影響免疫應(yīng)答和免疫耐受之間的平衡,并且誘導(dǎo)免疫抑制性細(xì)胞的募集。經(jīng)基因工程改造大量分泌CCL21 的腫瘤可以吸引FOXP3+Treg 細(xì)胞和髓源抑制細(xì)胞,反而削弱抗腫瘤免疫反應(yīng)[24]。在以免疫抑制微環(huán)境為特征的神經(jīng)膠質(zhì)瘤小鼠模型中,免疫刺激性激動劑CD40抗體(αCD40)可成功誘導(dǎo)LTα、LTβ 和LIGHT 的產(chǎn)生及腫瘤附近TLS 的形成,然而αCD40 同時誘導(dǎo)抑制性CD11b+Breg 細(xì)胞增加,削弱并損害對ICIs 的反應(yīng)[25]。因此,通過控制細(xì)胞因子和趨化因子誘導(dǎo)TLS的方法仍需深入研究,調(diào)控免疫應(yīng)答和免疫耐受之間的平衡,避免抑制性免疫細(xì)胞產(chǎn)生,增強(qiáng)抗腫瘤免疫治療療效。

    4.2 腫瘤疫苗誘導(dǎo)

    部分研究發(fā)現(xiàn)對免疫原性較差的腫瘤進(jìn)行治療性疫苗接種也可誘導(dǎo)TLS 形成。HPV16 陽性宮頸癌患者接種針對HPV 抗原的疫苗后可在間質(zhì)形成TLS,并產(chǎn)生強(qiáng)大的組織局部免疫應(yīng)答效應(yīng)[33]。Lutz 等[34]發(fā)現(xiàn)胰腺患者接種分泌粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)的同種異體疫苗(GVAX)后,85%(33/39)的患者瘤內(nèi)可形成明顯的TLS 結(jié)構(gòu),這些結(jié)構(gòu)與部分接受GVAX 治療患者的生存期延長相關(guān),為非免疫原性腫瘤免疫治療方案提供了新的可能,但在腫瘤抗原刺激下,相關(guān)免疫細(xì)胞的活化和重組機(jī)制尚不完全清楚。Wen 等[35]開發(fā)了一種用單寧酸裝載EB 病毒核抗原1(EBNA1)和Mn2+和CpG 雙佐劑組成的納米疫苗,這種納米疫苗可以激活LT-α 和LT-β 通路,增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境中下游趨化因子CCL19/CCL21、CXCL10 和CXCL13 的表達(dá),通過促進(jìn)TLS 的形成顯著增強(qiáng)了局部免疫反應(yīng),增加腫瘤組織中CD8+T 細(xì)胞浸潤比例,延緩腫瘤生長。這是利用腫瘤疫苗誘導(dǎo)TLS比較成功的范例,隨著新型腫瘤疫苗研究的不斷發(fā)展,TLS 或許可以作為評估腫瘤疫苗有效性的預(yù)測因子,并進(jìn)一步探索疫苗使用背景下免疫微環(huán)境重塑的具體機(jī)制。

    4.3 化療誘導(dǎo)

    化療藥物可以通過誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡(immunogenic cell death,ICD)增強(qiáng)抗腫瘤免疫療效,并伴隨著免疫微環(huán)境的重塑[36]。有證據(jù)表明,這種免疫重建部分伴隨著B 細(xì)胞聚集和TLS 形成。如Lu 等[37]在接受新輔助化療后的乳腺癌標(biāo)本中檢測出更多的TLS,其中ICOSL+B 細(xì)胞顯著富集并與T 細(xì)胞相互作用,引起抗腫瘤T 細(xì)胞免疫應(yīng)答,顯著提高患者無病生存期和總生存期。接受過新輔助化療的肺癌[3]和胰腺癌患者CD8+T 細(xì)胞、HEV、CD163+巨噬細(xì)胞和Ki67+TLS 比例顯著增加[9],提示更多TLS 的形成。因此,化療誘導(dǎo)TLS 的形成可能是化療后免疫療效增強(qiáng)的關(guān)鍵因素之一,通過分析化療后TLS 出現(xiàn)的時間,部位和特征,前瞻性、針對性地在特定瘤種中使用化療藥物,可以有目的地誘導(dǎo)TLS 形成,從而達(dá)到使免疫治療反應(yīng)倍增的效果。

    4.4 ICIs 療法誘導(dǎo)

    已有大量證據(jù)證明TLS 可以對于ICIs 的療效產(chǎn)生重要影響,然而TLS 的形成與ICIs 療效之間的因果關(guān)系目前尚不清楚[5,19]。在一項晚期尿路上皮癌的研究中,患者在腫瘤切除前接受了PD-1 和CTLA-4抗體的聯(lián)合治療,雖然基線TLS 與治療反應(yīng)之間無相關(guān)性,但治療后所有病理完全緩解的患者TLS 的豐度明顯升高[13],這提示TLS 可以在ICIs 治療期間被誘導(dǎo),并有利于局部抗腫瘤免疫反應(yīng)的產(chǎn)生。在接受新輔助ICIs 治療的黑色素瘤隊列中,應(yīng)答者包含更豐富和多樣化的BCR 序列以及更高的B 細(xì)胞特異性基因的表達(dá)[8]。Petitprez 等[19]通過分析肉瘤標(biāo)本的基因表達(dá)數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)ICIs 應(yīng)答者存在更多TLS,并且CD20+B細(xì)胞被幼稚T 細(xì)胞包圍。新輔助抗PD-1 治療響應(yīng)的黑色素瘤腫瘤組織中TLS 富含大量反應(yīng)性B 細(xì)胞,并通過改變T 細(xì)胞的激活和功能以及其他機(jī)制與TLS 的其他關(guān)鍵免疫成分一起發(fā)揮作用[5]。這表明TLS 可能在ICIs 治療期間被誘導(dǎo)和募集,并通過激活B 和T 細(xì)胞啟動新的適應(yīng)性免疫反應(yīng)來重啟抗腫瘤免疫反應(yīng)。

    越來越多的研究表明TLS 可以在腫瘤微環(huán)境中通過各種方法被誘導(dǎo),雖然TLS 誘導(dǎo)的時機(jī)和方法尚無一致定論,但利用趨化因子、腫瘤疫苗、化療和免疫治療的方法已顯示出強(qiáng)大的效果,在今后的腫瘤治療策略中,TLS 的誘導(dǎo)極有可能成為增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境免疫狀態(tài)調(diào)節(jié)的新靶點(diǎn)。

    5 結(jié)語與展望

    多項研究表明腫瘤內(nèi)TLS 的存在與局部較高的炎癥狀態(tài)及免疫浸潤密切相關(guān),可促進(jìn)淋巴細(xì)胞浸潤、腫瘤抗原激活和分化以增加抗腫瘤免疫應(yīng)答[1,12,32]。在部分瘤種的回顧性研究中,TLS 作為免疫治療療效預(yù)測標(biāo)志物的潛能甚至優(yōu)于臨床中常用的PD-L1[17]。而不同成熟度、密度、空間位置和內(nèi)部組成的TLS 對不同癌種免疫療效、腫瘤復(fù)發(fā)和患者生存的影響存在差異,為提高TLS 作為癌癥治療標(biāo)志物的預(yù)測價值,需開發(fā)新的檢測方法準(zhǔn)確評估TLS 的各項特征。目前研究發(fā)現(xiàn)使用趨化因子、細(xì)胞因子、腫瘤特異性抗原、放化療及免疫治療等均可誘導(dǎo)TLS 形成,但對于不同方法誘導(dǎo)成功率及調(diào)控機(jī)制罕有報道。未來仍需開發(fā)新型治療策略發(fā)揮TLS 介導(dǎo)免疫反應(yīng)的優(yōu)勢,克服腫瘤免疫逃逸,從而改變ICIs 的臨床效用。

    目前腫瘤中TLS 與患者臨床預(yù)后的相關(guān)性研究多為回顧性研究,有必要將其納入篩選標(biāo)準(zhǔn),在不同瘤種中開展前瞻性、大規(guī)模臨床試驗進(jìn)行探索。綜上所述,TLS 將有望成為評估免疫療效的重要生物標(biāo)志物以及癌癥治療的重要靶點(diǎn),腫瘤微環(huán)境中TLS 的全面解析將為深入認(rèn)識腫瘤微環(huán)境提供新思路,為腫瘤精準(zhǔn)免疫治療提供新方法。

    本文無影響其科學(xué)性與可信度的經(jīng)濟(jì)利益沖突。

    猜你喜歡
    濾泡趨化因子免疫治療
    Efficacy and safety of Revlimid combined with Rituximab in the treatment of follicular lymphoma: A meta-analysis
    超聲診斷甲狀腺濾泡型腫瘤的研究進(jìn)展
    腫瘤免疫治療發(fā)現(xiàn)新潛在靶點(diǎn)
    高頻甲狀腺超聲對濾泡性腫瘤的診斷價值
    腎癌生物免疫治療進(jìn)展
    趨化因子及其受體在腫瘤免疫中調(diào)節(jié)作用的新進(jìn)展
    Bcl-6 mRNA在HIV/AIDS患者濾泡輔助性T細(xì)胞中的表達(dá)及意義
    肝細(xì)胞癌患者血清趨化因子CXCR12和SA的表達(dá)及臨床意義
    趨化因子與術(shù)后疼痛
    Toll樣受體:免疫治療的新進(jìn)展
    最近最新中文字幕大全免费视频| 脱女人内裤的视频| 国产亚洲av高清不卡| 亚洲成人精品中文字幕电影| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 久久这里只有精品19| 国产精品 欧美亚洲| 欧美乱码精品一区二区三区| 一边摸一边做爽爽视频免费| 村上凉子中文字幕在线| or卡值多少钱| 在线观看免费午夜福利视频| 看片在线看免费视频| 亚洲欧美激情在线| 亚洲,欧美精品.| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 俄罗斯特黄特色一大片| 国内精品久久久久久久电影| 99久久99久久久精品蜜桃| 国产成人欧美| 欧美激情极品国产一区二区三区| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 一级毛片高清免费大全| 乱人伦中国视频| 久久久久久大精品| 性少妇av在线| www日本在线高清视频| 久久欧美精品欧美久久欧美| 叶爱在线成人免费视频播放| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 精品久久久精品久久久| 国产在线观看jvid| 最近最新中文字幕大全免费视频| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 国产伦一二天堂av在线观看| 国产又爽黄色视频| 欧美在线一区亚洲| 多毛熟女@视频| 美女国产高潮福利片在线看| 国产av一区二区精品久久| 大型av网站在线播放| 中文字幕色久视频| 岛国在线观看网站| 国产免费av片在线观看野外av| 一夜夜www| 夜夜夜夜夜久久久久| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 九色亚洲精品在线播放| 亚洲激情在线av| 国产精品久久视频播放| 亚洲情色 制服丝袜| 少妇 在线观看| 久热这里只有精品99| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 中文字幕人妻熟女乱码| 久久精品国产综合久久久| 午夜福利高清视频| 99国产综合亚洲精品| 很黄的视频免费| 成人精品一区二区免费| 亚洲国产精品sss在线观看| 叶爱在线成人免费视频播放| 很黄的视频免费| 午夜日韩欧美国产| 美女大奶头视频| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 91av网站免费观看| 亚洲精品国产一区二区精华液| 精品久久久精品久久久| 精品国产乱子伦一区二区三区| 极品人妻少妇av视频| 制服丝袜大香蕉在线| 免费看美女性在线毛片视频| 亚洲久久久国产精品| 婷婷六月久久综合丁香| 大码成人一级视频| 国产精品,欧美在线| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 99国产精品99久久久久| 嫩草影视91久久| 91成年电影在线观看| 99久久精品国产亚洲精品| 99久久99久久久精品蜜桃| 人人妻人人澡欧美一区二区 | 国语自产精品视频在线第100页| avwww免费| 18美女黄网站色大片免费观看| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 黄色成人免费大全| 99在线人妻在线中文字幕| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 精品一区二区三区av网在线观看| 韩国精品一区二区三区| 免费观看人在逋| 久久草成人影院| 又黄又爽又免费观看的视频| 在线免费观看的www视频| 两性夫妻黄色片| 黄色毛片三级朝国网站| 欧美日本亚洲视频在线播放| 亚洲国产精品成人综合色| 色尼玛亚洲综合影院| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 久久中文看片网| 91国产中文字幕| 黄色a级毛片大全视频| 老汉色∧v一级毛片| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 精品国产一区二区久久| 美女国产高潮福利片在线看| 在线天堂中文资源库| 亚洲人成伊人成综合网2020| av免费在线观看网站| 国产私拍福利视频在线观看| 99久久国产精品久久久| 曰老女人黄片| 国产精品九九99| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 午夜福利影视在线免费观看| 日韩欧美三级三区| 最新在线观看一区二区三区| 国产精品99久久99久久久不卡| 国产欧美日韩一区二区三| 久久性视频一级片| 精品久久久精品久久久| 1024香蕉在线观看| 久99久视频精品免费| 在线国产一区二区在线| 91成人精品电影| 国产成人精品无人区| www.熟女人妻精品国产| 91字幕亚洲| 日韩视频一区二区在线观看| 黄色视频,在线免费观看| 久99久视频精品免费| av电影中文网址| www.自偷自拍.com| av网站免费在线观看视频| aaaaa片日本免费| 亚洲午夜理论影院| 精品国产美女av久久久久小说| 久9热在线精品视频| 国产精品一区二区免费欧美| 嫩草影视91久久| 丝袜美腿诱惑在线| 很黄的视频免费| 亚洲一区中文字幕在线| 18禁国产床啪视频网站| 国产97色在线日韩免费| 国产精品免费视频内射| 久久香蕉国产精品| 欧美另类亚洲清纯唯美| 国产高清视频在线播放一区| 欧美成人性av电影在线观看| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 中文字幕最新亚洲高清| 亚洲精品中文字幕在线视频| 国产精品av久久久久免费| 成熟少妇高潮喷水视频| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 亚洲精品国产色婷婷电影| ponron亚洲| 性色av乱码一区二区三区2| 国产精品 欧美亚洲| 悠悠久久av| 国产av精品麻豆| 午夜久久久在线观看| 国产成人欧美| 色精品久久人妻99蜜桃| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 久久精品91无色码中文字幕| 可以在线观看毛片的网站| 涩涩av久久男人的天堂| 国产精华一区二区三区| 在线国产一区二区在线| 亚洲男人天堂网一区| 国产麻豆69| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 久久久国产精品麻豆| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 老汉色∧v一级毛片| 日韩欧美免费精品| 精品久久久久久久久久免费视频| 国产又色又爽无遮挡免费看| 精品一区二区三区四区五区乱码| 亚洲电影在线观看av| 一个人免费在线观看的高清视频| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 亚洲 国产 在线| 两个人视频免费观看高清| 精品久久久久久久久久免费视频| 精品久久久久久,| 日韩高清综合在线| 精品高清国产在线一区| 91麻豆精品激情在线观看国产| 欧美日韩一级在线毛片| 最新美女视频免费是黄的| 久久青草综合色| 又黄又粗又硬又大视频| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 在线永久观看黄色视频| av视频在线观看入口| 国产麻豆69| 久久 成人 亚洲| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 国产一级毛片七仙女欲春2 | 精品乱码久久久久久99久播| 亚洲黑人精品在线| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 91九色精品人成在线观看| 亚洲成人久久性| 天堂√8在线中文| 亚洲五月婷婷丁香| 久久久久国产一级毛片高清牌| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 丁香欧美五月| 欧美激情高清一区二区三区| 精品无人区乱码1区二区| 久久 成人 亚洲| 午夜福利高清视频| 国产一区二区在线av高清观看| 国产av又大| 一级毛片女人18水好多| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 日韩av在线大香蕉| 国产av一区在线观看免费| 亚洲色图av天堂| 丰满的人妻完整版| 一本久久中文字幕| 久久久久久久久中文| 国产xxxxx性猛交| 在线观看午夜福利视频| 黑人欧美特级aaaaaa片| 久久人人97超碰香蕉20202| 欧美日韩乱码在线| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 国产成人欧美| 午夜亚洲福利在线播放| av天堂久久9| 波多野结衣高清无吗| 一夜夜www| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 自线自在国产av| 91av网站免费观看| 久久人妻av系列| 亚洲美女黄片视频| 禁无遮挡网站| 热re99久久国产66热| 成人三级黄色视频| 日韩高清综合在线| 精品国产国语对白av| 亚洲激情在线av| 热99re8久久精品国产| 亚洲一区中文字幕在线| 国产黄a三级三级三级人| 国产精品亚洲av一区麻豆| 国产伦一二天堂av在线观看| 国产成人系列免费观看| 欧美成人一区二区免费高清观看 | av欧美777| 一本久久中文字幕| av电影中文网址| 国产精品二区激情视频| 亚洲免费av在线视频| 亚洲色图av天堂| 一二三四社区在线视频社区8| 日韩有码中文字幕| 午夜福利影视在线免费观看| 少妇被粗大的猛进出69影院| 麻豆国产av国片精品| 精品久久久久久久人妻蜜臀av | 久99久视频精品免费| 国产亚洲av高清不卡| 51午夜福利影视在线观看| 一级毛片高清免费大全| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 国产人伦9x9x在线观看| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 国产极品粉嫩免费观看在线| 妹子高潮喷水视频| 日韩高清综合在线| 女同久久另类99精品国产91| 久久久久久久久久久久大奶| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 日韩视频一区二区在线观看| 看黄色毛片网站| 欧美黄色片欧美黄色片| 正在播放国产对白刺激| 久久亚洲精品不卡| 人妻久久中文字幕网| 亚洲少妇的诱惑av| 99久久精品国产亚洲精品| 国产精品综合久久久久久久免费 | 亚洲色图av天堂| 91av网站免费观看| 午夜福利影视在线免费观看| 亚洲九九香蕉| 成人精品一区二区免费| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 少妇 在线观看| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 亚洲一区二区三区不卡视频| 亚洲av电影在线进入| 怎么达到女性高潮| 欧美黑人欧美精品刺激| 我的亚洲天堂| 88av欧美| 国内精品久久久久精免费| 一区二区日韩欧美中文字幕| 中文字幕色久视频| 亚洲第一av免费看| 午夜福利成人在线免费观看| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| e午夜精品久久久久久久| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 黄片大片在线免费观看| 国产亚洲av高清不卡| 电影成人av| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 18禁美女被吸乳视频| 亚洲av成人一区二区三| 91成年电影在线观看| 成人欧美大片| 变态另类丝袜制服| 久久国产亚洲av麻豆专区| www.999成人在线观看| 久久久久精品国产欧美久久久| 国产xxxxx性猛交| 欧美中文日本在线观看视频| 久久人人精品亚洲av| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 欧美成人性av电影在线观看| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 欧美日韩乱码在线| 天天一区二区日本电影三级 | 黄色成人免费大全| 在线观看午夜福利视频| 亚洲三区欧美一区| cao死你这个sao货| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 日本免费一区二区三区高清不卡 | 欧美大码av| 999久久久国产精品视频| 亚洲九九香蕉| 久久人妻av系列| 最好的美女福利视频网| www.www免费av| 中文字幕高清在线视频| 久久婷婷人人爽人人干人人爱 | 少妇熟女aⅴ在线视频| 88av欧美| 欧美成人免费av一区二区三区| 国产成人欧美| 色播亚洲综合网| 看片在线看免费视频| 亚洲视频免费观看视频| 老司机午夜十八禁免费视频| 国产视频一区二区在线看| 男女之事视频高清在线观看| 精品一区二区三区av网在线观看| 最好的美女福利视频网| 国产色视频综合| 色播在线永久视频| 久久青草综合色| 大型黄色视频在线免费观看| 高清毛片免费观看视频网站| 久久久久久久久免费视频了| 久久欧美精品欧美久久欧美| 久久九九热精品免费| 757午夜福利合集在线观看| 国产一卡二卡三卡精品| 亚洲人成电影免费在线| 一区二区三区激情视频| 精品免费久久久久久久清纯| 日本在线视频免费播放| 午夜免费成人在线视频| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 日日爽夜夜爽网站| 婷婷六月久久综合丁香| 免费在线观看亚洲国产| 国产午夜福利久久久久久| 精品国产乱码久久久久久男人| 国产成人av激情在线播放| 国产不卡一卡二| 很黄的视频免费| 老司机靠b影院| av网站免费在线观看视频| 国产1区2区3区精品| 婷婷六月久久综合丁香| 亚洲欧美激情综合另类| 久久精品91蜜桃| 色播亚洲综合网| 咕卡用的链子| 国产精品久久久人人做人人爽| 99久久精品国产亚洲精品| 色哟哟哟哟哟哟| 欧美在线一区亚洲| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 男女做爰动态图高潮gif福利片 | 色尼玛亚洲综合影院| 日本五十路高清| 男人操女人黄网站| 国语自产精品视频在线第100页| 极品教师在线免费播放| 一级毛片女人18水好多| 国产又爽黄色视频| 成人国语在线视频| 18禁观看日本| 99riav亚洲国产免费| 香蕉久久夜色| 欧美黄色片欧美黄色片| 99久久综合精品五月天人人| 不卡一级毛片| 久久精品国产亚洲av高清一级| 丁香六月欧美| 亚洲视频免费观看视频| aaaaa片日本免费| 欧美一区二区精品小视频在线| 久久精品成人免费网站| 91在线观看av| 长腿黑丝高跟| 色av中文字幕| 国产成人欧美| 日韩欧美免费精品| 久久久久久久久中文| 精品人妻在线不人妻| 国产成人欧美在线观看| 国产成人欧美| 亚洲精品久久国产高清桃花| 美国免费a级毛片| 国产一区二区三区综合在线观看| 国产成人啪精品午夜网站| 在线视频色国产色| 国产麻豆成人av免费视频| 动漫黄色视频在线观看| 国产成人精品无人区| 香蕉久久夜色| 国产黄a三级三级三级人| 久久国产精品人妻蜜桃| 亚洲国产精品sss在线观看| 可以在线观看的亚洲视频| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 国产高清有码在线观看视频 | 国产av一区二区精品久久| 首页视频小说图片口味搜索| 午夜精品国产一区二区电影| 色播亚洲综合网| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 国产三级在线视频| 一级作爱视频免费观看| 亚洲欧美激情在线| av网站免费在线观看视频| 午夜福利影视在线免费观看| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 亚洲精品一区av在线观看| 制服诱惑二区| 欧美成人午夜精品| 国产精品久久视频播放| 天天一区二区日本电影三级 | 香蕉久久夜色| 长腿黑丝高跟| 淫妇啪啪啪对白视频| 一进一出好大好爽视频| 国产激情久久老熟女| 97人妻精品一区二区三区麻豆 | 精品免费久久久久久久清纯| 色综合婷婷激情| 国产亚洲欧美在线一区二区| 亚洲avbb在线观看| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 两人在一起打扑克的视频| 男人舔女人的私密视频| 欧美成狂野欧美在线观看| 国产精品98久久久久久宅男小说| 国产伦人伦偷精品视频| 91精品国产国语对白视频| 精品乱码久久久久久99久播| 黄色丝袜av网址大全| 一区二区日韩欧美中文字幕| 久久久久国产一级毛片高清牌| 亚洲精品一区av在线观看| 亚洲人成伊人成综合网2020| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 久99久视频精品免费| 午夜视频精品福利| 一本久久中文字幕| 国产亚洲av高清不卡| 国产精品久久视频播放| 欧美激情久久久久久爽电影 | 少妇熟女aⅴ在线视频| 搡老妇女老女人老熟妇| 精品国产国语对白av| 亚洲av电影在线进入| 男男h啪啪无遮挡| 亚洲中文av在线| 日韩欧美国产一区二区入口| 亚洲精品久久国产高清桃花| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 最近最新中文字幕大全免费视频| 成人精品一区二区免费| 国产三级黄色录像| 黄片播放在线免费| 亚洲视频免费观看视频| 国产精品一区二区在线不卡| 日韩欧美一区视频在线观看| 亚洲avbb在线观看| 精品国产美女av久久久久小说| 中文字幕最新亚洲高清| 色综合亚洲欧美另类图片| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 日本精品一区二区三区蜜桃| 我的亚洲天堂| 天堂√8在线中文| 亚洲色图综合在线观看| 变态另类丝袜制服| 一级毛片精品| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 高潮久久久久久久久久久不卡| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 人人澡人人妻人| 国产精品免费一区二区三区在线| 日韩欧美国产在线观看| 在线免费观看的www视频| 最近最新中文字幕大全电影3 | 麻豆久久精品国产亚洲av| 男人的好看免费观看在线视频 | av片东京热男人的天堂| 午夜视频精品福利| 99久久国产精品久久久| 久久久久亚洲av毛片大全| 精品一区二区三区四区五区乱码| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 精品国产一区二区久久| 国产精品影院久久| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 亚洲伊人色综图| 欧美丝袜亚洲另类 | 妹子高潮喷水视频| 一区在线观看完整版| 少妇粗大呻吟视频| 黄色片一级片一级黄色片| 日韩免费av在线播放| x7x7x7水蜜桃| 国产野战对白在线观看| 国产精品亚洲av一区麻豆| 久久国产乱子伦精品免费另类| 桃色一区二区三区在线观看| 无遮挡黄片免费观看| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 国产av一区二区精品久久| 国产高清videossex| 亚洲av美国av| 黄色a级毛片大全视频| 亚洲精品粉嫩美女一区| 久久久久久久久中文| 免费看美女性在线毛片视频| 天天一区二区日本电影三级 | 国产精品1区2区在线观看.| 久久精品91无色码中文字幕| 激情视频va一区二区三区| tocl精华| 久久久久亚洲av毛片大全| 久久草成人影院| 日韩精品免费视频一区二区三区| 正在播放国产对白刺激| 亚洲av美国av| 精品国内亚洲2022精品成人| АⅤ资源中文在线天堂| 亚洲国产欧美网| 狠狠狠狠99中文字幕| 激情在线观看视频在线高清| 在线观看午夜福利视频| 黄色 视频免费看| 热99re8久久精品国产| 搡老岳熟女国产| 国产片内射在线| 老汉色av国产亚洲站长工具| 欧美日本视频| av网站免费在线观看视频| 999久久久精品免费观看国产| 欧美日韩福利视频一区二区| 午夜福利18| 国产成人啪精品午夜网站| 欧美黄色片欧美黄色片| 亚洲中文日韩欧美视频| 最近最新中文字幕大全免费视频| 久久香蕉精品热| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 国产成人系列免费观看| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 亚洲精品美女久久av网站| 黑人操中国人逼视频| 最近最新中文字幕大全免费视频| 中文亚洲av片在线观看爽| 日本一区二区免费在线视频| 搡老岳熟女国产| 精品第一国产精品| 久久久精品欧美日韩精品| 美女国产高潮福利片在线看| 高清毛片免费观看视频网站| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 久久草成人影院| 在线免费观看的www视频| 国产成人精品久久二区二区免费| 69av精品久久久久久| 不卡一级毛片| 在线av久久热| 国产精品久久久久久精品电影 | 国产成+人综合+亚洲专区|