早產(chǎn)相關(guān)因素研究進(jìn)展

王倩婷,杜秀萍

早產(chǎn)(preterm birth,PTB)是指妊娠>28周且<37周的分娩,在此期間出生的新生兒稱(chēng)為早產(chǎn)兒,體重約為1 000～2 499 g。根據(jù)原因,可分為自發(fā)性(sPTB)、未足月胎膜早破早產(chǎn)(preterm preturely rutured membranes,PPROM)和治療性早產(chǎn)(preterm birth for medical and obsterical indications,mPTB)。根據(jù)時(shí)間PTB可分為晚期PTB(34+0～36+6周)、中期PTB(32+0～33+6周)、早期PTB(28+0～31+6周)[1]。全球PTB發(fā)生率約10.60%,我國(guó)早產(chǎn)率約6.70%,均呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)[2],居世界第2位[3]。PTB不僅是新生兒及5歲以下兒童死亡的主要原因,也是遠(yuǎn)期不良預(yù)后的主要原因。Kayiga等[4]研究中指出極早PTB(28周以下)和早期PTB占所有分娩的0.5%,生存機(jī)會(huì)最低。積極開(kāi)展PTB的機(jī)制研究,有利于PTB的預(yù)防和控制,降低新生兒死亡率及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。本綜述旨在根據(jù)最近隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和薈萃分析等結(jié)果,總結(jié)PTB的相關(guān)因素。

1 人口學(xué)特征

1.1 種族

一項(xiàng)納入94項(xiàng)研究的Meta分析指出,不同的地理區(qū)域及時(shí)間,黑人和南亞女性的PTB和小于胎齡兒(small for gestational age,SGA)等不良結(jié)局發(fā)生率高于白人女性[5]。

1.2 年齡

Fuchs等[6]在一項(xiàng)大型隊(duì)列研究中指出37周前的早產(chǎn)率呈“U”形曲線(xiàn),30～34歲組發(fā)生率最低,為5.7%。Meta分析表明與40歲以下的婦女相比,>40歲的婦女圍產(chǎn)期不良結(jié)局,如死產(chǎn)、圍產(chǎn)期死亡、宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、PTB、剖宮產(chǎn)和孕產(chǎn)婦死亡等的風(fēng)險(xiǎn)更高[7]。

1.3 孕前體質(zhì)量指數(shù)及孕期增重

一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究表示超重與PTB總體呈顯著正相關(guān),且各年齡組之間一致[8]。孕期增重(gestational weight gain,GWG)是為了適應(yīng)與維持妊娠期間相關(guān)器官的生長(zhǎng)和擴(kuò)張以及胎兒生長(zhǎng)、發(fā)育相關(guān)方面的需求。Jin等[9]在一項(xiàng)回顧性分析中表明GWG過(guò)度可導(dǎo)致新生兒體重異常,增加不良分娩結(jié)局的發(fā)生率。此外,較高的ω-6與ω-3脂肪酸比值會(huì)增加促炎類(lèi)花生酸的產(chǎn)生,并且與超重、肥胖女性的妊娠期縮短有關(guān)。

1.4 孕婦教育水平和工作強(qiáng)度

一項(xiàng)前瞻性研究表明孕婦教育水平高、配偶教育水平高、孕次少是PTB發(fā)生的保護(hù)因素[2]。因此在婦幼保健工作中應(yīng)有計(jì)劃、針對(duì)性、有重點(diǎn)地開(kāi)展孕前及孕期保健宣傳,提高自我保健意識(shí)。Kader等[10]在一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中表示,孕期經(jīng)常上夜班(>25次)患PTB的風(fēng)險(xiǎn)增加,在妊娠早期經(jīng)常(>8次)連續(xù)工作3個(gè)或更多晚上,并且經(jīng)常(>18次)從夜班倒班的患者,PTB的風(fēng)險(xiǎn)增加3～4倍。

2 生活習(xí)慣

Lapehn等[11]指出在過(guò)去5年,三項(xiàng)表觀基因組分析、評(píng)估了胎盤(pán)DNA甲基化與母親吸煙之間的關(guān)系,妊娠期和生長(zhǎng)期葡萄糖調(diào)節(jié)遺傳學(xué)(Gen3G)隊(duì)列評(píng)估了441對(duì)母嬰的DNA甲基化,發(fā)現(xiàn)71個(gè)差異甲基化的CpG位點(diǎn)與母親吸煙有關(guān)。在妊娠和兒童表觀遺傳學(xué)(PACE)聯(lián)合體內(nèi)的薈萃分析中,也對(duì)母親吸煙進(jìn)行了評(píng)估,這些CpG中的一部分還與胎齡(121 CpG)、PTB(44 CpG)等相關(guān)。Addila等[12]在一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn),有飲酒習(xí)慣的孕婦PTB的發(fā)生率為6.05%,原因可能是懷孕期間飲酒會(huì)損害胎盤(pán)的生長(zhǎng),導(dǎo)致胎盤(pán)血管收縮,干擾胎盤(pán)向胎兒輸送必要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和充足的氧氣。

3 孕前用藥史及病史

3.1 葉酸、不良妊娠史

未使用葉酸補(bǔ)充劑的婦女發(fā)生不良妊娠結(jié)局的可能性較高,而補(bǔ)充葉酸的婦女則相對(duì)較低[13]。何麗蕓等[14]表明有PTB史的母親更容易發(fā)生PTB,可能與產(chǎn)婦既往發(fā)生不良孕產(chǎn)史時(shí)引起子宮內(nèi)組織感染、受損、組織增生有關(guān),另外既往有PTB史、流產(chǎn)史的婦女可能存在引起PTB的生理及遺傳因素。文獻(xiàn)指出與既往自然分娩組相比,既往剖宮產(chǎn)組PTB的危險(xiǎn)性增加。因此要求醫(yī)務(wù)人員在醫(yī)療過(guò)程中嚴(yán)格遵守剖宮產(chǎn)指征,減少不必要的剖宮產(chǎn)術(shù)。

3.2 輔助生殖技術(shù)

一項(xiàng)隊(duì)列研究表明與自然受孕的女性相比,使用促排卵受孕的女性PTB的可能性是其兩倍以上,而使用人工受精和胚胎移植技術(shù)的女性則約為4倍[15]。Pohjonen等[16]在Meta分析中表示,使用供體精子進(jìn)行宮內(nèi)授精(artificial insemination by donor,AID)后出生的兒童以及伴侶精子進(jìn)行宮內(nèi)授精(artificial insemination with husband sperm,AIH)后出生的兒童與自然受孕相比,沒(méi)有發(fā)現(xiàn)PTB的風(fēng)險(xiǎn)增加。

3.3 多囊卵巢綜合征、宮頸機(jī)能不全、子宮內(nèi)膜異位癥

Liu等[17]在報(bào)告中指出患有多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)的女性更容易并發(fā)PTB。宮頸機(jī)能不全指宮頸無(wú)法保留其正常的形態(tài)及功能至妊娠足月,可反復(fù)發(fā)生晚期流產(chǎn)或PTB,由宮頸機(jī)能不全引起的PTB約占PTB總數(shù)的8%[18]。對(duì)于宮頸機(jī)能不全的患者再次妊娠時(shí),應(yīng)該動(dòng)態(tài)隨訪(fǎng)宮頸長(zhǎng)度,及早進(jìn)行干預(yù)。Breintoft等[19]在隊(duì)列研究中表示,與無(wú)子宮內(nèi)膜異位癥的女性相比,子宮內(nèi)膜異位癥女性PTB風(fēng)險(xiǎn)增加,且以mPTB為主。

4 妊娠期疾病

4.1 多胎妊娠

多胎妊娠被歸類(lèi)為高危妊娠,雙胎妊娠的PTB風(fēng)險(xiǎn)是單胎妊娠的5～7倍,而三胎妊娠的PTB風(fēng)險(xiǎn)甚至高出10倍。有研究指出多胎并發(fā)癥的病因繼發(fā)于胎盤(pán)質(zhì)量加倍,子宮擴(kuò)張能力有限,無(wú)法允許胎兒充分生長(zhǎng),發(fā)生胎兒生長(zhǎng)受限,從而導(dǎo)致PTB[20]。

4.2 胎盤(pán)炎癥因素

Strauss等[21]在研究中表示羊膜腔內(nèi)炎癥與sPTB有關(guān):這種病理性炎癥過(guò)程可能是由微生物侵入羊膜腔(即羊膜內(nèi)感染)或細(xì)胞應(yīng)激或死亡期間釋放的危險(xiǎn)信號(hào)(即無(wú)菌羊膜內(nèi)炎癥)引起的,在這兩種情況下,細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子α (TNF-α)等,在PTB和分娩的病理生理過(guò)程中起著核心作用。Cao等[22]表明,過(guò)度顯性基因模型AA + GG與IL-10-1082A/G(rs1800896)多態(tài)性AG可能與PTB的遺傳易感性有關(guān),并可能具有針對(duì)PTB風(fēng)險(xiǎn)的保護(hù)功能。但I(xiàn)L-4-590C/T(rs2243250)、IL-10-592A/C(rs1800872)和 IL-10-819T/C(rs1800871)多態(tài)性與多態(tài)性之間關(guān)聯(lián)不明確,需要更多的研究來(lái)證實(shí)。

Gomez-Lopez等[23]表明,恢復(fù)穩(wěn)態(tài)巨噬細(xì)胞可以預(yù)防與炎癥相關(guān)的PTB以及不良新生兒結(jié)局,破譯這些免疫細(xì)胞亞群可能有助于確定預(yù)防PTB的新方法。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone,CRH)和孕酮表達(dá)受體作用的失調(diào)可能是胎盤(pán)在sPTB中的作用的關(guān)鍵。Paquette等[24]在文中表示sPTB胎盤(pán)的黃體酮水平較高,雌激素和雌激素前體水平低,這些差異的生化基礎(chǔ)尚不清楚,但可能反映了胎盤(pán)和/或胎兒腎上腺線(xiàn)粒體功能的改變,這些改變會(huì)影響膽固醇側(cè)鏈裂解或類(lèi)固醇激素的分泌。

4.3 牙周病

牙周病(periodontal disease,PD)可以增強(qiáng)全身免疫應(yīng)答反應(yīng)并改變血液中的細(xì)胞因子譜,組蛋白修飾(histone modification,HM)似乎是誘導(dǎo)這一過(guò)程的因素之一;癌癥研究數(shù)據(jù)顯示,癌癥使用HM使受損的免疫監(jiān)視正?；⒂|發(fā)抗腫瘤免疫應(yīng)答,這可能支持HM在調(diào)節(jié)免疫過(guò)程中的相關(guān)作用,也支持PD與妊娠不良結(jié)局(如低出生體重、PTB)之間的可能聯(lián)系[25]。

4.4 妊娠期糖尿病

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)孕婦發(fā)生PTB、SGA、大于胎齡兒(larger than gestational age,LGA)的風(fēng)險(xiǎn)較高。妊娠期孕婦受內(nèi)分泌變化的影響,胎盤(pán)分泌孕酮、胎盤(pán)泌乳素等激素,對(duì)胰島素形成抵抗,干擾血糖調(diào)節(jié),妊娠期胰島素敏感性降低30%～70%,需要更多胰島素來(lái)維持正常血糖水平,若不能及時(shí)分泌胰島素,孕婦血糖升高,持續(xù)的高血糖環(huán)境使血管出現(xiàn)內(nèi)膜增厚、管徑變小等病變,血壓升高,出現(xiàn)妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorders of pregnancy,HDP),致使mPTB增加[26]。

4.5 妊娠期高血壓疾病

目前非靶向代謝組學(xué)方法已在血清、尿液、胎盤(pán)等多種生物樣本中應(yīng)用,HDP孕婦和健康孕婦的代謝物譜存在廣泛差異,并已檢測(cè)出了包含線(xiàn)粒體功能障礙、脂質(zhì)代謝紊亂等多種與HDP相關(guān)的代謝改變,脂質(zhì)和肉堿是最常被報(bào)告的代謝產(chǎn)物,正常妊娠婦女相比非妊娠婦女發(fā)生改變的代謝產(chǎn)物不包含脂質(zhì),提示其可能是HDP預(yù)測(cè)的敏感生物指標(biāo)[27]。

4.6 妊娠期貧血

Kemppinen等[28]在研究中指出妊娠期貧血(iron deficiency anemia,IDA)與PTB風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),這可能是因?yàn)樨氀腿辫F會(huì)誘發(fā)壓力和母體感染,這反過(guò)來(lái)又會(huì)刺激CRH的合成,CRH濃度升高成為PTB的危險(xiǎn)因素。文中也表示與口服藥物相比,接受靜脈補(bǔ)鐵的IDA組的血紅蛋白水平增加更快,但未發(fā)現(xiàn)孕產(chǎn)婦和新生兒結(jié)局差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4.7 羊水指數(shù)

Vyas等[29]在一項(xiàng)前瞻性研究中指出,臨界型羊水指數(shù)(amniotic fluid index,AFI)婦女的PTB、羊水糞染和剖宮產(chǎn)等結(jié)局顯著增高(P<0.001),臨界AFI組圍產(chǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率增高,如Apgar評(píng)分<7、呼吸窘迫綜合征、新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房入住、宮內(nèi)生長(zhǎng)受限和低出生體重(均P<0.001)。磁共振波譜分析顯示PTB羊水的特征為含有相對(duì)較高濃度的尿囊素及相對(duì)較低濃度的丙氨酸、檸檬酸,表明PTB可能與活性氧介導(dǎo)的氧化應(yīng)激有關(guān)[30]。

4.8 乙型肝炎病毒和炎癥性腸病

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染是早期PTB的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,其風(fēng)險(xiǎn)似乎不受HBV DNA水平的影響。鄭水森等[31]在一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中也指出HBV感染是PTB的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)是胃腸道的慢性非感染性炎癥。Nielsen等[32]表示IBD女性的PTB發(fā)生率較高,且SGA發(fā)生率較高。然而,Bortoli等[33]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性病例對(duì)照研究,該研究未顯示患有IBD的孕婦在妊娠結(jié)局(如自然流產(chǎn)和治療性流產(chǎn)、子宮內(nèi)嬰兒死亡和PTB)方面與不患IBD孕婦有顯著差異,考慮到各研究的結(jié)果不同,還需要更多的研究以驗(yàn)證IBD是否導(dǎo)致PTB等結(jié)局,但這項(xiàng)工作強(qiáng)調(diào)了充分監(jiān)測(cè)的重要性,以便及時(shí)識(shí)別和治療并發(fā)癥。

4.9 新型冠狀病毒肺炎

隨著新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019,COVID-19)病毒的持續(xù)變化,出現(xiàn)了阿爾法、貝塔、伽馬、德?tīng)査蛫W密克戎等值得關(guān)注的變異株,其中奧密克戎變異株是目前傳播最快的變異株。目前,與COVID-19感染對(duì)妊娠和分娩結(jié)局的影響尚不清楚。有文獻(xiàn)表明奧密克戎更容易發(fā)生免疫逃逸,在上、下呼吸道的復(fù)制率顯著降低。體外實(shí)驗(yàn)還表明,奧密克戎的復(fù)制和融合活性低于德?tīng)査34]。這些可能部分解釋了孕婦對(duì)奧密克戎的輕度感染。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析中發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2感染孕婦的子癇前期、PTB和死產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)高于未感染的孕婦[35]。由于研究之間的異質(zhì)性,應(yīng)謹(jǐn)慎解釋這些結(jié)果;但在整個(gè)治療過(guò)程中仍應(yīng)給予足夠重視,并給予特殊的診療措施。不同的SARS-CoV-2變體可能對(duì)孕婦及其胎兒產(chǎn)生不同的影響,嚴(yán)重程度各不相同,但仍可能給醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來(lái)巨大壓力。因此,了解孕期感染不同SARS-CoV-2變異株對(duì)孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)期結(jié)局的影響,對(duì)孕產(chǎn)婦保健和醫(yī)療資源的合理配置具有重要作用。

4.10 胎盤(pán)種植異常

胎盤(pán)因素包括低置胎盤(pán)、邊緣性胎盤(pán)、前置胎盤(pán)、胎盤(pán)植入、血管前置等,常常由外科手術(shù)如刮宮手術(shù)、瘢痕子宮和輔助生殖技術(shù)等損傷子宮內(nèi)膜后妊娠引起,其發(fā)生PTB的風(fēng)險(xiǎn)為26.9%、43.5%、57.7%、81.9%、37.5%[36]。

5 環(huán)境因素

5.1 有機(jī)污染物、細(xì)顆粒物

美國(guó)國(guó)家兒童與人類(lèi)發(fā)展研究所胎兒生長(zhǎng)研究-單例隊(duì)列的260例中,評(píng)估了孕早期母體血漿中13種有機(jī)污染物質(zhì)的濃度與胎盤(pán)DNA甲基化和基因表達(dá)的相關(guān)性[11]。Wang等[37]在一項(xiàng)全國(guó)性的多中心調(diào)查的研究中指出,急性細(xì)顆粒物如PM2.5暴露與PTB、PROM風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著關(guān)聯(lián),在妊娠中期暴露于PM2.5,PTB和足月產(chǎn)的胎膜早破的風(fēng)險(xiǎn)均增加。

5.2 極端高溫、硝酸鹽

生物學(xué)上,妊娠晚期熱暴露是導(dǎo)致PTB的原因之一,這一關(guān)系被認(rèn)為是由于母親熱應(yīng)激、缺乏體溫調(diào)節(jié)能力導(dǎo)致皮質(zhì)醇、催產(chǎn)素、前列腺素誘導(dǎo)的子宮收縮[38]。Lin等[39]在Meta分析中表示,飲用水中的硝酸鹽與PTB風(fēng)險(xiǎn)增加之間存在關(guān)聯(lián),因此有必要進(jìn)行硝酸鹽暴露監(jiān)測(cè)和報(bào)告,并在獲得新證據(jù)時(shí)定期進(jìn)行審查。

5.3 電離輻射、妊娠期影像學(xué)檢查

電離輻射(ionizing radiation,IR)對(duì)生物體中的細(xì)胞和遺傳結(jié)構(gòu)(例如DNA)造成損害,是一種公認(rèn)的人類(lèi)致癌物。Frangione等[40]在Meta分析中指出低劑量IR可能會(huì)增加不良分娩結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn),這些風(fēng)險(xiǎn)因暴露的劑量和時(shí)間而異;此外,IR可能導(dǎo)致卵母細(xì)胞和精子的結(jié)合發(fā)生基因突變,導(dǎo)致不良的胚胎和胎兒結(jié)局。研究表明,由于輻射引起的子宮損傷,有腹部盆腔放療史的孕婦妊娠和新生兒不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增加。由于大劑量子宮照射會(huì)限制妊娠子宮的生長(zhǎng)并引起血管變化,從而損害子宮血流,因此PTB、胎兒生長(zhǎng)受限和死產(chǎn)很常見(jiàn)。Seven等[41]在2022年的報(bào)告中稱(chēng),在懷孕期間,胎兒在正常情況下可能會(huì)受到高達(dá)5 mGy劑量的輻射。胎兒異常和流產(chǎn)的輻射劑量在100～150 mGy及以上的劑量下趨于增加,而診斷性X射線(xiàn)的劑量遠(yuǎn)低于這些值。

在整個(gè)懷孕期間,可以通過(guò)經(jīng)腹和經(jīng)陰道超聲監(jiān)測(cè)胎兒,在極少數(shù)情況下,可能需要進(jìn)行子宮磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)檢查,胎兒也可以接受MRI評(píng)估。由于釓造影劑可以穿過(guò)胎盤(pán),雖然對(duì)胎兒的有害影響仍未得到證實(shí),但它被認(rèn)為是C類(lèi)藥物,除非必要,否則通常避免用于孕婦。因此,孕婦正常情況下不做增強(qiáng)MRI[42]。

6 體內(nèi)元素

維生素D(Vitamin D,VD)是類(lèi)固醇激素家族的成員,包括VD2(麥角鈣化醇)和VD3(膽鈣化醇)形式,但兩者在人體中都沒(méi)有生物學(xué)活性。研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)血清25-羥基維生素D低于50 nmol/L時(shí),調(diào)整混雜因素后PTB的風(fēng)險(xiǎn)最高;當(dāng)25-羥基維生素D增加到約90 nmol/L后PTB風(fēng)險(xiǎn)下降,然后趨于平穩(wěn),PTB以sPTB、mPTB、<34周的PTB為主。[43]。Lapehn等[11]研究指出Se是一種基本元素,Se缺乏后與許多不良健康結(jié)局有關(guān),包括PTB和嬰兒神經(jīng)行為發(fā)育不良。

7 免疫因素

Tsoutsouki等[44]表明,在懷孕期間胎盤(pán)會(huì)產(chǎn)生大量的吻肽(Kisspeptin),可將其作為預(yù)測(cè)妊娠并發(fā)癥的新標(biāo)志物。Kisspeptin通過(guò)增加懷孕大鼠催產(chǎn)素神經(jīng)元放電率來(lái)啟動(dòng)分娩,因此可能在PTB中發(fā)揮潛在作用。在妊娠早、晚期,早產(chǎn)大鼠的Kisspeptin水平高于足月妊娠大鼠,血漿Kisspertin每增加1 nmol/L,PTB概率增加20%。

8 病理生理學(xué)

感染和宿主對(duì)感染的炎癥反應(yīng)是PTB主要亞群的效應(yīng)物。盡管在胎兒和母體子宮組織中報(bào)道了免疫細(xì)胞的活化和遷移,但胎兒先天免疫細(xì)胞在決定妊娠結(jié)局方面的特異性仍然難以捉摸。Sheller-Miller 等[45]報(bào)道,PTB病理生理學(xué)的有效因素之一是胎兒和母體子宮組織(子宮、宮頸,蛻膜和胎膜)中免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)和激活,同時(shí)由促炎轉(zhuǎn)錄因子NF-κB(核因子κB)介導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子和趨化因子增加,抗炎細(xì)胞因子和化學(xué)因子減少。減少感染相關(guān)PTB的一種方法是減少胎兒炎癥反應(yīng)并激活NF-κB。因此,通過(guò)光學(xué)可逆蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用(EXPLOR)進(jìn)行蛋白質(zhì)負(fù)載,設(shè)計(jì)了含有NF-κB抑制劑的外泌體,稱(chēng)為超級(jí)阻遏物(SR)IκB。SR是IκB的一種突變形式,不能通過(guò)磷酸化標(biāo)記降解。因此,即使在存在促炎刺激的情況下,NF-κB的核轉(zhuǎn)位也會(huì)受到抑制,從而阻斷特定NF-κB-介導(dǎo)基因的表達(dá)。使用SR外泌體和為確定胎兒特異性外泌體運(yùn)輸而開(kāi)發(fā)的模型,在研究中測(cè)試了以下目標(biāo):(i)確定SR負(fù)載的外泌體在小鼠模型中延遲感染誘導(dǎo)的PTB的功效,(ii)確定SR在減少胎兒和母體炎癥反應(yīng)(先天免疫細(xì)胞運(yùn)輸和炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生)方面的功效。報(bào)道稱(chēng),SR的外泌體遞送延遲了脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的PTB,這與胎兒先天細(xì)胞遷移和各種胎兒和母體組織中炎癥反應(yīng)的減少有關(guān)。包裝在外泌體中的SR提供了一種穩(wěn)定且特異性的干預(yù)措施,可減少與早產(chǎn)相關(guān)的炎癥反應(yīng)[45]。

9 轉(zhuǎn)錄組學(xué)

Jain等[46]在研究中指出支持實(shí)質(zhì)性遺傳和表觀遺傳影響及其與環(huán)境相互作用從而導(dǎo)致sPTB。與晚期sPTB相比,早期sPTB相關(guān)的胎盤(pán)基因表達(dá)數(shù)量更高,差異更顯著,這表明早期sPTB的胎盤(pán)功能差異更大。Lien等[47]表示男性胎兒早產(chǎn)發(fā)生率較高,與足月胎盤(pán)相比,在男性sPTB中鑒定出670個(gè)差異表達(dá)基因,在女性sPTB胎盤(pán)中僅發(fā)現(xiàn)了61個(gè)差異表達(dá)基因,這支持了女性胎兒對(duì)sPTB的較低易感性。在多項(xiàng)研究中鑒定差異表達(dá)基因和相關(guān)途徑可用作PTB臨床研究的轉(zhuǎn)錄組生物標(biāo)志物。

冉雨鑫[48]在文章中揭示了circ RNA在PTB外周血中的表達(dá)情況,并提出其有可能是PTB發(fā)生的重要調(diào)節(jié)分子且具有潛力成為新的PTB預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。此外,這些circ RNA具有組織特異性的生物學(xué)功能,導(dǎo)致PTB中不同組織的標(biāo)志性病理改變,還可以通過(guò)參與免疫炎癥信號(hào)通路如補(bǔ)體、TGF-β、NF-κB內(nèi)的交流與協(xié)作,從而促進(jìn)PTB。

10 代謝組學(xué)

在一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中,觀察到在28～36+6周的妊娠婦女中,尿有機(jī)化合物存在差異,根據(jù)尿揮發(fā)性有機(jī)化合物特征,還能夠區(qū)分患有和不患有絨毛膜羊膜炎和尿路感染的女性[49]。Chen等[50]最近進(jìn)行的一項(xiàng)互補(bǔ)脂質(zhì)組學(xué)研究觀察到單不飽和和多不飽和游離脂肪酸(free fatty acid,FFA)(FFA 20∶1,FFA 20∶1,FFA 18∶1)與sPTB風(fēng)險(xiǎn)較高相關(guān),還觀察到磷脂(纖粒-磷脂酰乙醇胺)與sPTB之間的信號(hào)。

在過(guò)去的幾十年中,早產(chǎn)率沒(méi)有改善,這表明我們對(duì)通路的理解存在差距,特別是與PTB相關(guān)的胎兒免疫信號(hào)傳導(dǎo),部分原因是無(wú)法區(qū)分胎兒和母體免疫細(xì)胞。應(yīng)注重孕婦孕前及孕期生活環(huán)境、生活習(xí)慣,對(duì)備孕及已經(jīng)懷孕的孕婦及其配偶加強(qiáng)衛(wèi)生宣教,針對(duì)高危孕產(chǎn)婦,應(yīng)給予更多、更早的醫(yī)療干預(yù),盡可能減少PTB的發(fā)生。