發(fā)病前長期使用他汀類藥物對急性孤立性腦橋梗死早期神經(jīng)功能惡化的影響*

徐廣會，張海濤，王 蕾，何 柳，柳 華

（西南交通大學(xué)附屬醫(yī)院·成都市第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610000）

缺血性腦卒中有高發(fā)病率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率等特點，雖然其中腦橋梗死占比較低（如孤立性腦橋梗死僅占后循環(huán)梗死的15%［1］），但其導(dǎo)致的神經(jīng)缺損更嚴(yán)重。特別是急性腦橋梗死出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化（END）較常見（發(fā)生率為10%～60%），一旦出現(xiàn)病情進展，可導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損，升高致殘率及死亡率［2］。孤立性腦橋梗死患病的影響因素很多，如患者的性別、年齡、血壓、血糖、梗死部位、梗死分型等［3-5］，但對于他汀類藥物，特別是發(fā)病前長期（≥1個月）服用他汀類藥物對急性孤立性腦橋梗死后END 的影響研究較少。本研究中分析了急性孤立性腦橋梗死后發(fā)生END的危險因素，尤其是發(fā)病前長期服用他汀類藥物對其的影響，為臨床診治工作提供證據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中腦橋梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；發(fā)病24 h 內(nèi)入院；年齡＞18歲；入院1周內(nèi)頭顱磁共振加權(quán)成像（DWI）明確為新發(fā)的單純腦橋梗死。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病后行靜脈溶栓或介入取栓治療；合并其他部位新發(fā)腦梗死，或同時累及上、中、下部腦橋梗死；腦橋出血、炎癥、脫髓鞘或腫瘤；入院后因感染、消化道出血或心肝腎損害性疾病等原因?qū)е虏∏榧又亍?/p>

病例選擇與分組：收集醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2020 年1 月至2022 年6 月收治的136 例急性孤立性腦橋梗死患者的臨床資料?；颊呷朐汉笥缮窠?jīng)內(nèi)科醫(yī)師評估其神經(jīng)功能缺損情況，完善DWI 檢查。于患者剛?cè)朐杭鞍l(fā)病后1 周內(nèi)出現(xiàn)病情加重時，采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評估患者病情。根據(jù)是否發(fā)生END（病情進展時NIHSS 評分較基線增加≥2 分）分為END 組（42例）及非END組（94例）。

1.2 方法

收集患者性別、年齡、吸煙史，以及高血壓、糖尿病、高脂血癥、心臟病（如房顫）、腦梗死等基礎(chǔ)病史；統(tǒng)計患者發(fā)病至少1個月前有無使用他汀類藥物，發(fā)病前有無使用抗栓藥、降壓藥、降糖藥、抗凝藥等，以及血小板計數(shù)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、同型半胱氨酸（Hcy）、收縮壓、舒張壓等信息。

對上述臨床資料進行單因素分析，將單因素分析中組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)納入Logistic回歸分析方程，設(shè)因變量為是否發(fā)生END，按逐步前進法納入自變量，分析影響因素。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計量資料符合正態(tài)分布和方差齊性時以表示，行t檢驗；偏態(tài)分布和方差不齊時以M（P25，P75）表示，行秩和檢驗。計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗。采用Logistic 回歸分析預(yù)測急性孤立性腦橋梗死發(fā)生END 的獨立危險因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

END 組均復(fù)查頭顱磁共振成像或CT 未見腦出血。單因素分析結(jié)果顯示，兩組患者發(fā)病前服用他汀類藥物（≥1 個月）患者數(shù)占比、收縮壓、舒張壓、Hcy 水平存在顯著差異（P＜0.05）。詳見表1。Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，發(fā)病前服用他汀類藥物（≥1個月）、Hcy 為急性孤立性腦橋梗死發(fā)生END的影響因素（P＜0.05），且前者與疾病發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。詳見表2。

表1 兩組患者臨床資料比較Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups

表2 急性孤立性腦橋梗死發(fā)生END多因素Logistic回歸分析結(jié)果Tab.2 Results of multivariate Logistic regression analysis of END induced by acute isolated pontine infarction

3 討論

腦橋梗死進展的病理生理機制尚未明晰，現(xiàn)在廣泛接受的病因包括內(nèi)源性腦小血管疾病和血流動力學(xué)不穩(wěn)定［7］。深穿支動脈粥樣硬化導(dǎo)致血管的狹窄和閉塞，以及隨后遠端局灶性相關(guān)血管區(qū)域灌注不足是導(dǎo)致腦橋梗死進展的主要因素。針對急性孤立性腦橋梗死的研究顯示，與深部腦橋病變比較，病變延伸至腦橋基底面的患者更易出現(xiàn)神經(jīng)惡化，臨床惡化與分支血管病發(fā)生呈正相關(guān)，而高分辨MRI 顯示其主要的病因為基底動脈穿支動脈粥樣硬化斑塊形成［8-9］。

他汀類藥物在體內(nèi)可競爭性抑制羥甲基戊二酰輔酶A 還原酶，減少總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇的合成，具有調(diào)血脂作用，同時改善血管內(nèi)皮功能，抑制血管壁炎癥，延緩血管損傷，進而降低動脈粥樣硬化的程度。高劑量他汀類藥物可通過降低C 反應(yīng)蛋白（CRP）水平減輕急性缺血性卒中血管炎性反應(yīng)，降低END 發(fā)生率，改善短期預(yù)后［10］。本研究結(jié)果提示，雖然他汀類藥物有明確的調(diào)血脂的作用且影響END，但高脂血癥并非END 的影響因素，可能長期應(yīng)用他汀類藥物更多是通過抑制血管炎癥、穩(wěn)定血管斑塊，最終影響急性孤立性腦橋梗死END 的發(fā)生率，而非調(diào)血脂。另外，本研究中未將使用他汀類藥物的患者進行再分組，不同他汀類藥物對調(diào)血脂、抗動脈硬化甚至抗炎方面的影響不同［11-12］，可能造成結(jié)果的不準(zhǔn)確性，這也是本研究的不足之處。鑒于動脈粥樣硬化在卒中進展中的病理生理學(xué)作用，他汀類藥物治療普遍被認(rèn)為有益，但關(guān)于他汀類藥物對預(yù)防腦橋梗死END 仍缺乏證據(jù)。有研究顯示，他汀類藥物聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板藥物可能降低進展性卒中的發(fā)生，但這一證據(jù)受到聯(lián)合治療的局限［13］。本研究中分析了發(fā)病前長期（≥1個月）服用他汀類藥物與急性孤立性腦橋梗死END 的相關(guān)性，并通過Logistic 回歸分析，避免了其他危險因素的影響，使結(jié)果更具科學(xué)性。

Hcy是蛋氨酸的中間代謝產(chǎn)物，是一種含硫基的毒性氨基酸，血清Hcy升高是腦血管病發(fā)生的獨立危險因素［14］，可能通過多種機制引起毒性（包括直接毒性和血管內(nèi)皮損傷），可促進平滑肌的增殖及加強低密度脂蛋白的氧化修飾，引起過多膽固醇在細(xì)胞內(nèi)堆積，加重動脈粥樣硬化程度［15］，繼而加重炎性反應(yīng)，血栓栓子更易在動脈粥樣硬化斑塊處形成，進一步促進炎性反應(yīng)，引起血栓擴大，從而導(dǎo)致卒中進展［16］。然而，對于Hcy 是否會影響急性孤立性腦橋梗死進展性卒中依然爭議較大［17-18］。本研究結(jié)果顯示，Hcy是急性孤立性腦橋梗死出現(xiàn)END 的危險因素，但仍需更多樣本研究加以驗證。且本研究為涉及樣本量偏小，分組因素并未將梗死部位、分型納入多因素分析，而腦橋梗死的部位和類型可能影響END 結(jié)果［19-20］，未來將進一步增加樣本量，分析不同梗死部位、梗死類型與END發(fā)生的相關(guān)性。

綜上所述，發(fā)病前使用他汀類藥物（≥1 個月）可能降低急性孤立性腦橋梗死END的發(fā)生風(fēng)險，同時高Hcy水平可能增加其發(fā)生風(fēng)險。