上肢非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤1例

徐佳鈺,張珠峰,范文學(xué),常宇龍,李 軍

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 1.手足外科;2.血液腫瘤科,吉林 長(zhǎng)春130033)

1 臨床資料

患者,女性,62歲,因右前臂、右手小魚際疼痛,伴環(huán)、小指屈側(cè)麻木,右手捏力和握力下降2個(gè)半月入院,入院前7個(gè)月因?qū)m頸淋巴瘤行子宮及其附件切除術(shù)。查體:右前臂及右手小魚際腫脹,局部張力高,觸之疼痛,未觸及明顯腫物,前臂近端掌面皮下瘀斑,前臂尺側(cè)、屈側(cè)Tinel征(+),右腕部Tinel征(-),右手拇、示指主動(dòng)屈伸活動(dòng)存在,較對(duì)側(cè)差,右手握拳明顯受限,Froment征(+),右拇指對(duì)指、對(duì)掌功能較對(duì)側(cè)差,分、并指不能,右手小指屈側(cè)及手背尺側(cè)皮膚感覺減退,為S2。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果:淋巴細(xì)胞(LYM)0.91×109/L、紅細(xì)胞平均血紅蛋白含量(MCH)32.3pg、血小板壓積(PCT)0.075%、血小板平均體積(MPV)6.6fL、肌酐(CREA)45.0 μmol/L、磷(P)1.41 mmol/L、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)108IU/L、總蛋白(TP)61.2 g/L、白細(xì)胞(WBC)60.14/μl、鱗狀上皮細(xì)胞(SQEP)104.40/μl、結(jié)晶(UNCX)79.87/μl。右上肢動(dòng)靜脈超聲:右前臂尺神經(jīng)水腫可能性大,周圍肌層炎性病變可能性大。肌電圖:右正中神經(jīng)、右尺神經(jīng)呈神經(jīng)源性損害。遂行右前臂尺神經(jīng)、正中神經(jīng)減壓,右前臂腫物切除術(shù)。

術(shù)中右前臂近端屈側(cè)見正中神經(jīng)外膜輕度充血、水腫,右前臂近端尺側(cè)見尺神經(jīng)明顯增粗,周圍可見魚肉樣腫物,質(zhì)軟,邊界不清楚,5 cm×3 cm大小,予以完整切除;縱向切開增粗的尺神經(jīng),可見神經(jīng)束間有魚肉樣組織,保持神經(jīng)連續(xù)性,切除病變組織,送檢病理。術(shù)后病理(圖1)診斷:(右前臂腫物)非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤(B-non-Hodgkin’s lymphoma,B-NHL),彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL),非生發(fā)中心細(xì)胞來源。免疫組化結(jié)果:CD20(+)(圖2A)、Bcl-2(+)、Mum-1(+)、Ki67(60%+)(圖2B)、CD43(散在+)、Bcl-6(+)、CD10(-)、CD5(-)、CD21(-)、CD23(-)、CD3(-)、CyclinDI(-)、CD138(-)、S-100(-)。患者術(shù)后癥狀緩解,轉(zhuǎn)入血液腫瘤科進(jìn)行系統(tǒng)治療。

圖1 患者術(shù)后病理圖[見腫瘤淋巴細(xì)胞彌漫性浸潤(rùn),異質(zhì)性明顯(HE,×100)]

2 討論

非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma,NHL)是一組血液系統(tǒng)的惡性腫瘤,居2020年癌癥新發(fā)和死亡病例的第10位[1],其生物學(xué)特征、臨床表現(xiàn)、治療及預(yù)后等方面均具有很強(qiáng)的異質(zhì)性。NHL可發(fā)生在任何年齡段,發(fā)病隨年齡增長(zhǎng)而增多,且男性多于女性[2]。NHL病因尚不明確,目前研究發(fā)現(xiàn)病毒感染、免疫缺陷、接觸化學(xué)制劑、放射線接觸、炎癥、遺傳等因素可增加患病風(fēng)險(xiǎn)[3]。根據(jù)腫瘤細(xì)胞臨床特點(diǎn)和增殖速度,NHL分為3種類型:高度侵襲性淋巴瘤、侵襲性淋巴瘤和惰性淋巴瘤;根據(jù)淋巴細(xì)胞來源不同,又分為B-NHL、非霍奇金T細(xì)胞淋巴瘤和非霍奇金NK/T細(xì)胞淋巴瘤3類。其中,約90%的細(xì)胞起源于B細(xì)胞[4]。

大多數(shù)患者出現(xiàn)無癥狀進(jìn)行性的外周淋巴結(jié)腫大,呈分散排列,而后聚集成團(tuán)。除因病毒感染的NHL外,受累的淋巴結(jié)多為無痛性。部分患者以發(fā)熱、盜汗、貧血、體重進(jìn)行性減輕等為首發(fā)癥狀。NHL的結(jié)外發(fā)病組織常見于胃腸道和皮膚[5]。累及胃腸道時(shí),以回腸最多見,表現(xiàn)為腹痛、腹瀉等。累及皮膚時(shí),B-NHL可出現(xiàn)輕微隆起的紅斑結(jié)節(jié),而起源于T細(xì)胞的淋巴瘤不易觸及丘疹、紅斑等。累及胸部時(shí),以肺門和縱隔最多見,表現(xiàn)出胸悶、氣促、上腔靜脈壓迫綜合征等癥狀。累及骨骼時(shí),以胸椎、腰椎最多見,表現(xiàn)為椎體破壞、骨痛等,晚期累及骨髓,可進(jìn)展為淋巴瘤白血病。

NHL患者應(yīng)常規(guī)行實(shí)驗(yàn)室檢查用以評(píng)估骨髓和WBC分類。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果常提示正常的WBC,伴有絕對(duì)或相對(duì)增多的LYM,偶見血沉加快和血清乳酸脫氫酶增多。影像學(xué)檢查(如B超、CT等)作為診治依據(jù)來了解腫物及其周圍情況。CT平掃顯示較均勻等密度的病灶,液化、出血、壞死不易出現(xiàn),增強(qiáng)后較均勻強(qiáng)化。MRI多表現(xiàn)病灶在T1加權(quán)圖像上呈等稍低信號(hào),因水腫和炎癥導(dǎo)致的T2加權(quán)圖像呈稍高信號(hào),但比部分軟組織惡性腫瘤的信號(hào)強(qiáng)度低,增強(qiáng)掃描后出現(xiàn)不同程度的強(qiáng)化[6]。B超表現(xiàn)的腫塊邊界不清,其內(nèi)回聲不均勻,可見豐富的血流信號(hào)。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層顯像CT(PET/CT)見受累的上肢皮下軟組織多發(fā)結(jié)節(jié)伴糖代謝異常增高。

病理學(xué)檢查主要通過對(duì)腫大的淋巴結(jié)進(jìn)行活檢;對(duì)于無法觸及的結(jié)節(jié),則根據(jù)手術(shù)切除完整組織后的病理學(xué)檢查。免疫組化染色和FISH檢測(cè)可進(jìn)一步確定細(xì)胞來源及其亞型。根據(jù)2016年WTO提出的淋巴組織腫瘤分型方案,常見的淋巴瘤分型包括DLBCL、濾泡性淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤、間變性大細(xì)胞淋巴瘤、外周T細(xì)胞淋巴瘤、蕈樣肉芽腫等?，F(xiàn)有文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),最常見的病理分型為DLBCL[7]。DLBCL約占成人NHL的30%～40%,表現(xiàn)為大B細(xì)胞彌漫性生長(zhǎng),具有侵襲性[8]。DLBCL多數(shù)為原發(fā),也可由其他類型淋巴瘤(如邊緣區(qū)淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤等)進(jìn)展或轉(zhuǎn)化而來。與原發(fā)DLBCL患者相比,由其他類型淋巴瘤轉(zhuǎn)化的DLBCL患者的血清白蛋白水平更低,CD5表達(dá)陽性率和Ki67評(píng)分比例更高,總生存期更短,此類患者往往預(yù)后不佳[9]。部分學(xué)者發(fā)現(xiàn)DLBCL患者的Ki67高表達(dá)。Ki67是一種與腫瘤細(xì)胞增殖特異性相關(guān)的抗原,半衰期短,不易受生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)。Ki67高表達(dá)多提示腫瘤細(xì)胞增殖速度快,侵襲能力強(qiáng),易侵犯結(jié)外器官和早期轉(zhuǎn)移[10]。根據(jù)細(xì)胞起源,DLBCL進(jìn)一步分為生發(fā)中心型和非生發(fā)中心型。

臨床上,NHL主要基于組織病理學(xué)檢查,進(jìn)行分型診斷;并根據(jù)淋巴瘤分布范圍,進(jìn)行臨床分期。NHL需鑒別的疾病主要有以下4種[11]。(1)霍奇金淋巴瘤:臨床表現(xiàn)常為無痛的淋巴結(jié),進(jìn)行性腫大,飲酒后出現(xiàn)疼痛。病理學(xué)檢查可見病變區(qū)域出現(xiàn)散在的典型R-S細(xì)胞及其變異型細(xì)胞,免疫組化檢查發(fā)現(xiàn)R-S細(xì)胞的CD15和CD30陽性表達(dá)。(2)白血病:常見的臨床表現(xiàn)為不同程度的發(fā)熱、感染、顯著的出血傾向、進(jìn)行性貧血、骨和關(guān)節(jié)疼痛、肝、脾和淋巴結(jié)腫大等,兒童和青少年起病急驟,而老年人多起病緩慢。(3)結(jié)核:約80%的結(jié)核發(fā)生在肺部。肺結(jié)核最常見癥狀為咳嗽、咳痰,痰中帶血絲。當(dāng)病變處于活動(dòng)期時(shí),患者多表現(xiàn)為體溫升高、夜間盜汗、消瘦、乏力等,體溫多在午后升高,在37℃～38℃之間波動(dòng)。(4)結(jié)節(jié)性淋巴組織樣增生:大部分患者無臨床癥狀,或僅表現(xiàn)出胸痛、咳嗽。假淋巴瘤可在X線檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)。

根據(jù)病理類型和臨床分期,治療方案制定和預(yù)后有所不同。治療包括放射治療、化學(xué)治療、生物治療、手術(shù)切除病灶等[12]。目前的治療策略為以化療為主,與放療相結(jié)合的綜合治療。傳統(tǒng)的化療方案為CHOP方案,即環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿與強(qiáng)的松聯(lián)合使用,每2～3周為1療程。R- CHOP方案則是在CHOP方案前加用利妥昔單抗,每3周為1療程,常用于DLBCL患者的治療。約有70%的DLBCL患者經(jīng)R- CHOP方案化療后,癥狀得到緩解,總生存時(shí)間得到延長(zhǎng)。FUJISHITA等[13]研究了治療間隔≥4周對(duì)178名接受R- CHOP治療的非惰性B-NHL患者預(yù)后的影響,發(fā)現(xiàn)年齡和抗癌藥物劑量對(duì)總生存期有顯著影響,但治療間隔無顯著關(guān)系。PAYANDEH等[14]通過比較R- CHOP-21與R- CHOP-14治療對(duì)B-NHL患者的總生存期和無進(jìn)展生存期,發(fā)現(xiàn)總生存期和無進(jìn)展生存期存在顯著相關(guān)性,與R-CHOP-14相比,R-CHOP-21提高了生存率。ESHAP方案,即依托泊苷、甲潑尼龍、順鉑與阿糖胞苷聯(lián)合使用,每3周為1療程,常用于治療復(fù)發(fā)淋巴瘤。此外,化療方案還包括EPOCH方案(依托泊苷、多柔比星、長(zhǎng)春新堿、潑尼松、環(huán)磷酰胺)、ICE方案(異環(huán)磷酰胺、卡鉑、依托泊苷)等。但是,由于潛在的異質(zhì)性,傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)的化療治療對(duì)30%～40%的B-NHL患者是無效的,且在長(zhǎng)期藥物治療下易發(fā)展為耐藥性疾病[15]。與傳統(tǒng)化療治療相比,生物治療具有精準(zhǔn)性和專一性的優(yōu)點(diǎn),包括單克隆抗體、干擾素、抗幽門螺旋桿菌的藥物、BTK抑制劑、嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫治療等。95%以上的B-NHL表達(dá)CD20(+)。對(duì)于CD20陽性表達(dá)的B-NHL患者,均可采用CD20單抗治療。

目前,已有研究報(bào)道DLBCL預(yù)后的影響因素包括Ki67、CD10、CD5、bcl-2、bcl-6、c-myc基因重排、國(guó)際預(yù)后指數(shù)、是否侵犯骨髓等[10,16-17]?；谀挲g、分期、血清乳酸脫氫酶水平、體能狀態(tài)和結(jié)外受累程度等臨床參數(shù)的國(guó)際預(yù)后指數(shù)對(duì)DLBCL進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層,分為高危、高中危、低中危和低危,具有較高的預(yù)后評(píng)估價(jià)值[18-19]。不良預(yù)后因素有年齡>60歲、DLBCL分期為Ⅲ-Ⅳ期、血清乳酸脫氫酶水平增高、結(jié)外受累部位>1處、ECOG評(píng)分為2～4分及國(guó)際預(yù)后指數(shù)評(píng)分為3-5分[20]。bcl-6和CD10與DLBCL良好的預(yù)后相關(guān),Ki67表達(dá)、bcl-2和CD5與DLBCL的不良預(yù)后相關(guān)[17,21]。GROGAN等[22]認(rèn)為Ki67是DLBCL生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。周揚(yáng)等[10]人通過分析74例DLBCL患者的化療療效、1年生存率及其相關(guān)影響因素,發(fā)現(xiàn)Ki67高表達(dá)與非生發(fā)中心型DLBCL間存在相關(guān)性,但與生發(fā)中心型DLBCL無明顯相關(guān)性。

NHL是最常見的血液系統(tǒng)疾病之一,但臨床上累及上肢少見。臨床表現(xiàn)多為局部腫塊、腫脹和疼痛。CT可見一與肌肉等密度的腫物,邊界尚清楚。臨床上NHL表現(xiàn)常缺乏特異性,難以與其他惡性腫瘤相鑒別,且國(guó)內(nèi)外相關(guān)病例報(bào)道甚少,易出現(xiàn)誤診或漏診的情況。臨床治療以手術(shù)切除腫物為主,經(jīng)病理及免疫組化后作出診斷,術(shù)后輔以放化療。本病例的臨床表現(xiàn)為右前臂、右手小魚際腫脹、疼痛,伴右手背尺側(cè)皮膚麻木感,右手捏力和握力下降,易被誤診為周圍神經(jīng)損傷,經(jīng)保守治療后未見好轉(zhuǎn)?；颊呒韧鶎m頸淋巴瘤史,長(zhǎng)期接受放化療,發(fā)病過程中癥狀進(jìn)行性加重,完善術(shù)前相關(guān)檢查,全麻下行手術(shù)切除完整腫物,病理形態(tài)學(xué)檢查及免疫組化染色后確診為右前臂B-NHL,臨床診斷為右前臂尺神經(jīng)損傷、右前臂正中神經(jīng)損傷;右前臂B-NHL;宮頸淋巴瘤術(shù)后。本文回顧分析了1例上肢B-NHL病例,旨在提高對(duì)該病的臨床和病理的認(rèn)識(shí),做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。