同時性三重原發(fā)癌合并胃間質(zhì)瘤1例*

王鑫，俞凱杰，詹鎮(zhèn)潤，趙紅

046000 山西 長治，長治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科（王鑫、趙紅），病理科（俞凱杰），心血管內(nèi)科（詹鎮(zhèn)潤）

在同一個體上同時或先后發(fā)生2種或2種以上的原發(fā)性惡性腫瘤，稱為多原發(fā)癌（multiple primary malignancies，MPM）。隨著腫瘤發(fā)病率的增加、癌癥診治水平的提高，目前臨床上關(guān)于MPM的報道逐漸增多，但三重原發(fā)腫瘤合并間葉源性腫瘤的病例在臨床中較為少見［1］。現(xiàn)將我院收治的1例同時患有食管胃交界神經(jīng)內(nèi)分泌癌、肺腺癌、腎臟透明細胞癌合并胃間質(zhì)瘤的MPM患者的臨床資料總結(jié)如下，并結(jié)合相關(guān)文獻，以提高臨床對該疾病的認識。

1 病例資料

患者，男，69歲，因“上腹部不適1月余”于2020年7月26日入院。該患者入院前1月無明顯誘因出現(xiàn)上腹部不適，性質(zhì)描述不清，發(fā)作無規(guī)律性，伴乏力，不伴惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、發(fā)熱等不適，后逐漸出現(xiàn)吞咽不利，以進干、硬、生、冷食物時癥狀明顯，間斷性打嗝，食欲不振，入院前1周就診于我院消化科門診，完善胃鏡檢查（圖1）示食管下段賁門癌。自發(fā)病以來，患者精神、睡眠尚可，大小便正常，近期體重?zé)o明顯增減。既往體質(zhì)健康。有吸煙史50余年，約30支/日。婚育史、家族史無特殊。入院查體：體溫36.8℃，脈搏88次/min，呼吸20次/min，血壓112/76 mmHg。營養(yǎng)稍差，慢性面容，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。桶狀胸，雙肺呼吸音粗，未聞及干、濕性啰音，心、腹無異常體征，雙下肢無水腫。

圖1 電子胃鏡檢查結(jié)果Figure 1.Results of Electronic Gastroscopy

入院后完善相關(guān)輔助檢查。血常規(guī)：白細胞10.9×109/L（↑），紅細胞3.87×1012/L（↓），血紅蛋白114 g/L（↓），單核細胞絕對值0.81×109/L（↑），中性粒細胞絕對值7.01×109/L（↑）。C反應(yīng)蛋白：76.36 mg/L（↑）。血生化：血清白蛋白31.1 g/L（↓），余肝功、腎功、血糖等指標未見明顯異常。血氣分析、凝血系列、纖溶、術(shù)前感染系列、消化道腫瘤標志物未見明顯異常。2020年7月27日行胸腹部增強CT（圖2）檢查顯示左肺尖部見實性結(jié)節(jié)，大小約4 mm×5.7 mm，右肺中葉小片樣高密度影。胃充盈欠佳，食管胃結(jié)合部壁不規(guī)則樣增厚、走行僵直有強化，較厚處約13 mm，漿膜面可見少許短細索條。左腎中極可見凸出腎輪廓外（小于50%）的類圓形腫物影，其內(nèi)可見片樣囊變壞死影，腫物最大截面約41 mm×42 mm；增強掃描后動脈期腫物呈顯著不均勻強化，排泄期掃描腫物強化程度低于臨近腎實質(zhì)。結(jié)合患者癥狀及相關(guān)輔助檢查臨床考慮MPM的可能性大，于2020年8月6日同時行腔鏡下左后側(cè)入路左腎癌根治術(shù)+左側(cè)剖胸食管下段賁門癌根治術(shù)+左肺上葉楔形切除術(shù)，術(shù)后病理檢查結(jié)果（圖3）示：胃食管交界潰瘍型腫瘤，鏡下可見腫瘤細胞小至中等，形態(tài)一致，胞漿嗜酸性。腫瘤細胞核呈較規(guī)則的圓形或卵圓形，染色質(zhì)點彩狀，可見大量核分裂。（左）肺上葉浸潤性癌，鏡下多形性腫瘤細胞呈巢片狀細胞巢，腫瘤組織缺乏腺泡、腺管和乳頭結(jié)構(gòu)，腫瘤細胞異型性明顯，可見核分裂。（左）腎腫瘤，鏡下可見癌細胞呈圓形，體積大，細胞膜清楚，胞質(zhì)透明或顆粒狀，細胞核位于中央，圓形或卵圓形，400倍鏡下見核仁，診斷透明細胞型腎細胞癌，ISUP/WHO 2016核分級：Ⅰ～Ⅱ級。另外，術(shù)中還查見胃小彎處有一梭形細胞腫瘤，最大徑0.5 cm。切除標本HE染色后，鏡下可見腫瘤組織呈編織狀或旋渦狀，腫瘤細胞呈單一梭形或上皮樣細胞，見核旁空泡，炎細胞及血管不顯著，考慮為微小型間質(zhì)瘤。免疫組化結(jié)果顯示，食管胃交界腫瘤：Ki-67（95%），CgA（散在+），Syn（彌漫+），CD56（+），MLH-1（+），MSH2（+），MSH6（+），PMS2（+），Her-2（-）；（左肺上葉）腫瘤：Ki-67（50%），P40（弱+），P63（+），TTF-1（+），NapsinA（-），CK20（-），CK7（+），CgA（-），Syn（-），CD56（-）。結(jié)合形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)及免疫組化結(jié)果，最終診斷為食管胃交界神經(jīng)內(nèi)分泌癌、左肺上葉浸潤性腺癌（低分化）、左腎透明細胞癌、胃間質(zhì)瘤。

圖2 胸腹部增強CT結(jié)果Figure 2.Results of Contrast-Enhanced CT of the Chest and Abdomen

圖3 術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果（HE染色，×100）Figure 3.Postoperative Pathological Findings （HE Staining， ×100）

患者術(shù)后癥狀好轉(zhuǎn)，建議繼續(xù)靜脈化療，患者拒絕，院外口服替吉奧膠囊、甲磺酸阿帕替尼化療藥物10余天，因自感不適后自行停藥，術(shù)后于2021年3月17日復(fù)查胸、腹部CT示賁門癌術(shù)后、左肺上葉結(jié)節(jié)切除術(shù)后及左腎切除術(shù)后改變?；颊唠S訪至今仍存活，期間復(fù)查未見復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤，一般情況尚可。

2 討 論

MPM的發(fā)生率很低，多數(shù)文獻將其作為一種現(xiàn)象來報道，診斷沿用Warren［2］所提的標準：（1）每一個腫瘤必須由組織病理學(xué)證實為惡性；（2）每一個腫瘤在位置上必須是分開和獨立；（3）必須排除可疑的轉(zhuǎn)移癌或復(fù)發(fā)癌。根據(jù)發(fā)生時間的間隔MPM可分為：同時性，即與第一原發(fā)癌發(fā)病的間隔時間＜6個月；異時性，即與第一原發(fā)癌發(fā)病的間隔時間≥6個月［3］。本患者經(jīng)術(shù)后送檢的病理組織確診，腫瘤部位獨立且病理類型不同，排除轉(zhuǎn)移癌的可能，符合上述診斷標準。本案例屬于同時性三重癌：食管胃交界神經(jīng)內(nèi)分泌癌、肺腺癌、腎臟透明細胞癌，同時合并間葉源性腫瘤特征的胃間質(zhì)瘤。

MPM并非罕見，不同文獻報道略有差異，國外文獻報道其發(fā)病率較高，為0.73%～11.7%，而國內(nèi)文獻報道發(fā)生率僅為0.99%～1.3%［4］。多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，MPM中同時性MPM占比較小，生存率較異時性MPM患者低，5年總生存期從54%到63%不等［5-6］。其檢出率與醫(yī)生對MPM的認識和重視程度、醫(yī)院的診療水平和隨訪狀況相關(guān)。

關(guān)于MPM的病因至今不明，一般認為是多種致病因素共同作用的結(jié)果，包括常見的病因風(fēng)險因素（即遺傳學(xué)、環(huán)境暴露、生活方式選擇）和癌癥治療的晚期效應(yīng)［7］。有腫瘤家族史的患者相較無腫瘤家族史的患者發(fā)生MPM的機會增加，部分患者存在腫瘤易感性［8］?；蛲蛔冊贛PM的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，例如，林奇綜合癥中包括多個基因（MLH1、MSH2、MSH6）的突變，與結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、上消化道癌、腦癌等的風(fēng)險增加有關(guān)［9］。也有文獻指出，DNA損傷修復(fù)缺陷涉及的FA/BRCA通路可能也是MPM的原因之一［10］。因此，某些基因的缺失、突變和失活可能與MPM相關(guān)。本例患者為三重原發(fā)癌，考慮其發(fā)生可能與遺傳易感性有關(guān)，但因患者個人原因未能完善基因檢測。環(huán)境因素和生活方式也會導(dǎo)致MPM的發(fā)生風(fēng)險增加，有研究指出，在MPM患者中，從未吸煙的患者比持續(xù)吸煙的患者生存時間更長，戒煙的患者比未戒煙的患者生存時間更長，持續(xù)的吸煙可能是第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生的關(guān)鍵因素［11］。本例患者有長期吸煙史，入院時未戒煙，因此吸煙可能也是該患者發(fā)生MPM的高危因素。與既往沒有癌癥史的人群相比，患有第一原發(fā)癌的患者發(fā)生新原發(fā)癌的風(fēng)險增加［12］。此外，癌癥治療的晚期效應(yīng)也影響著MPM的發(fā)生，化療和放療是一把雙刃劍，既可治療腫瘤又可引發(fā)第二原發(fā)腫瘤，會損傷正常細胞DNA、引起機體免疫力下降而誘發(fā)腫瘤，有報道指出肝癌患者肝移植術(shù)后發(fā)生第二原發(fā)癌的概率可升高至4.2%，這可能與肝移植和免疫抑制劑的使用有關(guān)［13］。

第二原發(fā)性癌癥對第一原發(fā)性癌癥有特定的依賴性，風(fēng)險評估因首次癌癥的類型而差異很大，在最初診斷為口腔癌、咽癌、喉癌、食道癌、肺癌和霍奇金淋巴瘤的患者中最高［14-15］。MPM中肺癌可能與消化系統(tǒng)腫瘤密切相關(guān)，有研究表明MPM中結(jié)腸癌、直腸癌和食管癌最常合并的腫瘤是肺癌，一項來自中國的調(diào)查結(jié)果顯示，MPM患者中合并肺癌的發(fā)生率為3.4%［16］。本例患者為肺癌合并食管胃交界神經(jīng)內(nèi)分泌癌，這與以往結(jié)果報道一致。MPM中合并腎癌的比例較低，首發(fā)癌為腎癌的比例為2.7%，與腎癌在所有單發(fā)腫瘤中的比例為1.3%相比，腎癌在MPM中的比例要比單發(fā)惡性腫瘤高［14］。從病理上來說，透明細胞乳頭狀腎細胞癌比透明細胞癌及乳頭狀腎細胞癌更容易出現(xiàn)第二原發(fā)癌，而本例腎癌的病理類型則為透明細胞癌［17］。胃間質(zhì)瘤是胃腸道最常見的原發(fā)間葉源性腫瘤，在生物學(xué)行為上可從良性至惡性，目前關(guān)于MPM合并胃間質(zhì)瘤的相關(guān)報道較為少見。本例腫瘤大小為0.5 cm，術(shù)前胃鏡檢查未發(fā)現(xiàn)，行賁門癌根治術(shù)時才查見。鏡下未見核分裂，切除術(shù)后危險度評估為極低危，疾病進展風(fēng)險評價為0，考慮良性可能性大，但有極少數(shù)病例曾顯示侵襲性行為，目前關(guān)于＜2 cm胃間質(zhì)瘤的監(jiān)測和管理指南，一直被認為存在爭議或缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，其潛在的惡性潛能仍需關(guān)注［18-19］。

臨床上MPM容易引起診斷和治療的困難，原發(fā)癌在診斷中容易與腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移相混淆，治療原則及預(yù)后方面兩者也很大差異。在有既往癌癥病史和潛在的抗癌治療的患者中，可能很難建立額外的原發(fā)性診斷，而且找到一種既能涵蓋幾種癌癥類型，又不會增加藥物毒性及相關(guān)作用，且不會對總體結(jié)果產(chǎn)生負面影響的抗癌治療策略也是一種挑戰(zhàn)［7］。有文獻指出大多數(shù)第二原發(fā)癌發(fā)生在第一原發(fā)癌確診后6個月以上，因此腫瘤患者治療后出現(xiàn)新發(fā)病灶除了考慮轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)外，還應(yīng)注意排除新的原發(fā)癌的可能，直腸癌的篩查應(yīng)在6個月內(nèi)進行，肺癌的篩查應(yīng)在結(jié)腸癌發(fā)現(xiàn)后6個月內(nèi)進行［20］。臨床工作中，首先要提高對MPM的認識，牢記癌轉(zhuǎn)移的規(guī)律和部位，無論什么時候同時發(fā)現(xiàn)兩處以上腫瘤，不要盲目過早下癌癥轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的診斷結(jié)論，要仔細詢問病史、完善各項檢查、術(shù)前活檢明確是MPM還是轉(zhuǎn)移癌，尤其是接受過抗腫瘤治療的癌癥患者。

異時性MPM患者比同時性MPM患者具有更好的預(yù)后，一項來自土耳其的調(diào)查中，兩者的中位生存期分別為91個月和30個月，其2年、3年和5年總生存率分別為92%、88%、80%和86%、75%、63%［5，16］。此外，一項來自中國的研究也表明異時性MPM生存期更長，4例同時性MPM和58例異時性MPM患者的中位生存期分別為12個月和108個月，且異時MPM中兩癌間隔時間越長，預(yù)后越好［21］。但無論是同時性MPM還是異時性MPM，手術(shù)、放療和化療均是MPM預(yù)后的保護因素，且接受以手術(shù)為主的綜合治療（手術(shù)聯(lián)合化療或放療）的MPM患者比接受單純手術(shù)的MPM患者具有更長的生存時間［22］。因此在治療上，對于MPM患者應(yīng)根據(jù)相應(yīng)的腫瘤分期，結(jié)合患者目前情況，嚴格把握手術(shù)適應(yīng)證，必要時選擇放療或化療等綜合治療方法，以提高患者的生存率及生存周期。本例患者腫瘤分期肺腺癌（T1N0M0）、食管胃交界神經(jīng)內(nèi)分泌癌（T4N0M0）、腎臟透明細胞癌（T2bN0M0）、胃腸間質(zhì)瘤（T1N0M0），采用手術(shù)根治性治療手段，隨訪至今依舊存活，未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

綜上所述，MPM作為一種并不罕見的疾病，應(yīng)得到臨床醫(yī)師的關(guān)注，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，對原發(fā)癌應(yīng)力求進行根治性治療，并根據(jù)腫瘤的生物學(xué)特征以及患者的實際情況，輔以放化療、靶向治療、免疫治療等個性化綜合治療，以改善患者生活質(zhì)量，延長生存周期。

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