多模態(tài)超聲對(duì)乳腺癌分子分型的診斷進(jìn)展*

吳夢(mèng)琪，馬曉娟，程印蓉

610095 成都，成都市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院/成都市第一人民醫(yī)院 超聲科

根據(jù)2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，乳腺癌已超過(guò)肺癌成為全球最常見(jiàn)的癌癥，是女性癌癥死亡的主要原因，且發(fā)展中國(guó)家的死亡率明顯高于發(fā)達(dá)國(guó)家［1］。由于乳腺癌的生物學(xué)因素決定了其生物學(xué)行為、病理學(xué)改變以及影像學(xué)改變，因此乳腺癌的分子分型對(duì)于腫瘤的個(gè)體化治療具有重要意義［2］。超聲作為乳腺癌篩查的重要手段，具有無(wú)創(chuàng)、快捷、經(jīng)濟(jì)的優(yōu)點(diǎn)，近年來(lái)隨著超聲技術(shù)的不斷發(fā)展，多模態(tài)超聲的臨床應(yīng)用，使得更多更具特征性的影像學(xué)表現(xiàn)被發(fā)現(xiàn)［3］。了解乳腺癌各分子分型的典型超聲征象，可以幫助超聲醫(yī)師更早、更準(zhǔn)確地診斷乳腺癌。本文將總結(jié)不同分子分型乳腺癌的病理特征及多模態(tài)超聲特征，為臨床的整體評(píng)估、診療及預(yù)后判斷提供具有價(jià)值的參考依據(jù)。

1 乳腺癌的病理特征

自20世紀(jì)90年代以來(lái)，乳腺癌患者的遺傳突變檢測(cè)有了顯著的發(fā)展［4］。根據(jù)2015年國(guó)際乳腺癌會(huì)議專家共識(shí)［5］，通過(guò)激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）、細(xì)胞核增殖抗原（Ki-67）表達(dá)情況，將乳腺癌分為 Luminal A 型［ER（+）、PR（+），HER-2（-），Ki-67 ＜ 14%］、Luminal B型｛［ER（+）、PR（+），HER-2（-），Ki-67≥14%］或［ER（+）、PR（+），HER-2（+）］｝、HER-2陽(yáng)性型［HER-2（+），ER（-）和PR（-）］和三陰型［ER（-），PR（-），HER-2（-）］，而不同亞型的臨床診療和預(yù)后均不同。Luminal A 型和 Luminal B 型的乳腺癌組織學(xué)分級(jí)更傾向于低級(jí)別，HER2 陽(yáng)性型和三陰型更傾向于高級(jí)別，組織學(xué)分級(jí)越高，惡性程度越高，預(yù)后差［6］。而Ki-67與細(xì)胞增殖有關(guān)，Ki-67增加導(dǎo)致細(xì)胞分裂速率加快［7］。另外，某些亞型經(jīng)常發(fā)生癌細(xì)胞向腦的轉(zhuǎn)移，特別是HER-2陽(yáng)性型或三陰型乳腺癌的患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)很高［8］。最近的ASCO指南中指出，乳腺癌抗雌激素的治療方法在選擇是否推薦時(shí)需要根據(jù)分子分型進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層［9］。因此，乳腺癌病理分型對(duì)乳腺癌的診療至關(guān)重要。

2 乳腺癌的多模態(tài)超聲特征

2.1 二維超聲特征

二維超聲是超聲醫(yī)生診斷疾病的基礎(chǔ)，能夠提供腫瘤的形態(tài)、大小、邊緣、內(nèi)部回聲、后方回聲、鈣化、聲暈等多項(xiàng)特征。由于乳腺癌是高度異質(zhì)性腫瘤，腫瘤內(nèi)部間質(zhì)的組成不同，二維聲像圖產(chǎn)生的腫瘤回聲則不同，乳腺癌的超聲特征與病理變化密切相關(guān)，對(duì)乳腺癌的病理組織類型、生物學(xué)指標(biāo)及是否有轉(zhuǎn)移具有指導(dǎo)意義［10-11］。Youk等［12］發(fā)現(xiàn)微鈣化在乳腺腫瘤良性和惡性病變中具有顯著差異，且與預(yù)后相關(guān)。Huang等［13］發(fā)現(xiàn)Luminal A型乳腺癌腫塊多表現(xiàn)為無(wú)微鈣化、邊緣毛刺狀、后方聲影；Luminal B型則多表現(xiàn)為腫塊形態(tài)不規(guī)則、有微鈣化、邊緣毛刺狀、后方聲影；HER-2陽(yáng)性型表現(xiàn)為微鈣化、邊緣微分葉、部分腫瘤后方聲影；三陰型表現(xiàn)為無(wú)微鈣化、腫塊形態(tài)橢圓形或圓形、邊緣模糊、后方及邊緣回聲增強(qiáng)。Wu等［14］研究結(jié)果顯示Luminal B 型乳腺癌更可能與模糊的邊緣相關(guān)。另外，Chen等［15］發(fā)現(xiàn)與其他亞型相比三陰型乳腺癌腫瘤周圍脂肪含量最高。

2.2 彩色多普勒超聲特征

彩色多普勒在二維結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上提供了彩色血流信息，能直觀地觀察病灶的血供情況，并且能夠提供血流速度、阻力指數(shù)等多重指標(biāo)。有研究發(fā)現(xiàn)，HER-2 與腫瘤血供情況相關(guān)，HER-2 陽(yáng)性型腫瘤血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子高表達(dá)，形成的結(jié)節(jié)內(nèi)血流最豐富［16］。隨著微細(xì)血流成像技術(shù)（superb microvascular imaging， SMI）的推出，在傳統(tǒng)彩色多普勒血流顯示的基礎(chǔ)上，腫瘤內(nèi)部的血流情況可以獲得更清晰的顯示以及更多的評(píng)估參數(shù)，更準(zhǔn)確地反映乳腺癌的組織學(xué)血管情況。Zhang等［17］通過(guò)測(cè)定乳腺癌血管指數(shù)（vascular index，VI）發(fā)現(xiàn)ER（-）、腫瘤分級(jí)越高、Ki-67較高（≥20%）與較高的VI值顯著相關(guān)，在生物侵襲性更強(qiáng)的乳腺腫瘤中，VI值更高。

2.3 彈性超聲特征

彈性是物質(zhì)的一種特性，當(dāng)物體受到外力并在移除外力后恢復(fù)原始形狀或尺寸時(shí)，就會(huì)發(fā)生變形，組織的輕微變形可以跟蹤，并進(jìn)行標(biāo)記，通過(guò)超聲波高速獲取回波數(shù)據(jù)可以觀察組織位移［18］。彈性成像已成為超聲診斷的常規(guī)工具，可以無(wú)創(chuàng)地測(cè)量組織的稠度或硬度，以區(qū)分良性和惡性乳腺病變。在乳腺癌中常用的技術(shù)為應(yīng)變彈性成像 （strain elastography， SE） 和剪切波彈性成像 （shear-wave elastography， SWE）［19］。相較于彩色多普勒超聲，SWE對(duì)乳腺癌具有更高的診斷效能［20］，可以評(píng)估乳腺癌的生物學(xué)行為［21］。SWE中的高平均硬度值已被證明與浸潤(rùn)性乳腺癌的浸潤(rùn)范圍、高組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)受累、腫瘤類型和血管浸潤(rùn)呈顯著正相關(guān)，這表明較高的平均硬度值具有較差的預(yù)后特征［22］。Liu等［23］研究發(fā)現(xiàn)HER-2陽(yáng)性型腫瘤硬度值大于HER-2陰性型，這可能是由于HER-2陽(yáng)性病變生長(zhǎng)速度較快。此外，在SWE上測(cè)量的腫瘤中的高硬度和彈性標(biāo)準(zhǔn)差平均值可用于預(yù)測(cè)低分化，PR（-）或Ki-67（+）的乳腺癌［24］。Yoo等［25］則發(fā)現(xiàn)低氧腫瘤微環(huán)境促進(jìn)腫瘤硬化，與腫瘤不良預(yù)后相關(guān)，ER（-）、PR（-）、Ki-67（+）和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腫瘤具有較高的硬度值。但由于目前不同的廠家不同儀器參數(shù)調(diào)節(jié)之間具有一定的差異性，乳腺癌彈性超聲的影像學(xué)特征需結(jié)合儀器型號(hào)進(jìn)行評(píng)估。

2.4 超聲造影（contrast-enhanced ultrasound， CEUS）特征

CEUS可以全程實(shí)時(shí)顯示腫塊內(nèi)部的微血管結(jié)構(gòu)，具有較高的時(shí)間及空間分辨率，能夠顯示腫塊的微循環(huán)特征，除定性檢測(cè)外還能定量分析［26］。CEUS通過(guò)專用軟件提供曲線下面積（area under curve，AUC）、時(shí)間/強(qiáng)度曲線 （intensity-time curve，TIC）、峰值（peak intensity， PI）、達(dá)峰時(shí)間（time to peak，TTP）、平均通過(guò)時(shí)間（mean transit time， MTT）、局部血容量（regional blood volume，RBV）、和區(qū)域血流 （regional blood flow，RBF）等多項(xiàng)參數(shù)，為臨床診斷提供豐富的數(shù)據(jù)支持。Wen等［27］研究發(fā)現(xiàn)不同乳腺癌分子亞型間CEUS特征差異顯著，4個(gè)亞型間AUC、TTP和PI不同，Luminal A型AUC較小，PI低，HER陽(yáng)性型TTP短。Liang等［28］則發(fā)現(xiàn)Her-2陽(yáng)性型對(duì)比增強(qiáng)模式更可能出現(xiàn)向心增強(qiáng)和灌注缺陷，三陰型的對(duì)比度增強(qiáng)模式具有明確的邊界。Bene等［29］發(fā)現(xiàn)CEUS特征是預(yù)測(cè)乳腺癌中HER-2基因表達(dá)的可行方法，為臨床治療提供依據(jù)。

2.5 自動(dòng)乳腺全容積成像超聲特征

自動(dòng)乳腺全容積成像（automated breast volume scanner，ABVS）是一種新型三維（three-dimensional，3D）成像系統(tǒng)，可以進(jìn)行多平面重建，具有自動(dòng)掃描和數(shù)字存儲(chǔ)功能。與傳統(tǒng)超聲相比，ABVS 對(duì)操作員的依賴性更低，具有高度可重復(fù)性，且與鉬靶相比具有更高的敏感性（尤其是對(duì)致密乳腺）［30-31］。ABVS可獲得較常規(guī)二維超聲更多的信息，如“匯聚征”及跳躍偽影和“白壁征”等，有助于診斷或鑒別特定病變，另外ABVS還對(duì)鈣化具有更好的顯示能力［32-33］。存在或不存在“匯聚征”、后方聲影、聲暈和鈣化的組合也許可以預(yù)測(cè)乳腺癌的分子亞型［34］。Zheng等［35］通過(guò)ABVS發(fā)現(xiàn)Luminal A型可具有“匯聚征”、后方聲影和聲暈；HER-2陽(yáng)性型可具有鈣化、無(wú)“匯聚征”；三陰型均無(wú)“匯聚征”、可具有后方回聲增強(qiáng)、無(wú)聲暈、無(wú)鈣化；而Luminal-B 型則無(wú)特征性表現(xiàn)。Zhang等［36］則通過(guò)3D評(píng)估腫瘤瘤體倍增時(shí)間（tumor volume doubling time，TVDT）發(fā)現(xiàn)，乳腺癌的TVDT與腋窩淋巴轉(zhuǎn)移、Ki-67及分子亞型顯著相關(guān)，其中三陰性乳腺癌表現(xiàn)出最快的增長(zhǎng)。另外，ABVS能準(zhǔn)確地評(píng)估腫瘤周圍間質(zhì)受累情況，對(duì)選擇正確的手術(shù)方式至關(guān)重要［37］。

2.6 多模態(tài)超聲的應(yīng)用

隨著超聲技術(shù)的不斷進(jìn)步，超聲醫(yī)師已開(kāi)始逐步應(yīng)用多模態(tài)超聲對(duì)乳腺癌進(jìn)行檢查。Zhou等［38］通過(guò)二維超聲、彩色多普勒聯(lián)合SWE建立多模態(tài)模型，對(duì)乳腺癌進(jìn)行檢查，發(fā)現(xiàn)其鑒別乳腺癌分子亞型方面優(yōu)于術(shù)前空心針穿刺活檢，且該模型在三陰型和非三陰型乳腺癌鑒別方面也具有優(yōu)異的性能。Lee等［39］通過(guò)二維超聲聯(lián)合SWE以及SMI對(duì)乳腺癌進(jìn)行診斷，發(fā)現(xiàn)對(duì)乳腺癌的良惡性病變的診斷價(jià)值明顯提高。而在傳統(tǒng)超聲的基礎(chǔ)上，人工智能在乳腺癌方面的應(yīng)用也有一定的進(jìn)展，Boulenger等［40］建立的深度學(xué)習(xí)系統(tǒng)可以在術(shù)前準(zhǔn)確地自動(dòng)預(yù)測(cè)三陰型乳腺癌。另外，部分研究表明磁共振在乳腺癌分子分型的診斷方面不具有優(yōu)勢(shì)［41-42］，這也更說(shuō)明了超聲技術(shù)在乳腺癌的領(lǐng)域深入研究的必要性。

3 總結(jié)與展望

目前雖然部分研究中乳腺癌分子分型的超聲特征有所差異，但不難看出，HER-2陽(yáng)性型與其他類型之間的區(qū)別最為顯著，三陰型與非三陰型之間也具有明顯差異，這可能是與HER-2促進(jìn)血管生長(zhǎng)導(dǎo)致該類型腫瘤血供豐富，而三陰型腫瘤侵襲性高有關(guān)［16，23，40］。通過(guò)多模態(tài)超聲可以使得臨床醫(yī)師在進(jìn)行病理檢測(cè)前對(duì)乳腺癌患者的具體情況進(jìn)行初步判斷。另外，病理檢測(cè)屬于侵入性檢測(cè)，且組織的取材和處理可能會(huì)對(duì)檢測(cè)結(jié)果造成影響，偶爾會(huì)導(dǎo)致假陰性［43］。因此，通過(guò)超聲檢查的影像學(xué)特征可以與病理結(jié)果相互印證，并形成有效補(bǔ)充，在某些病理結(jié)果出現(xiàn)錯(cuò)誤時(shí)，可進(jìn)行有效的提示，為臨床乳腺癌患者的診療提供更豐富的信息，提高治療的精準(zhǔn)性。

作者聲明：本文全部作者對(duì)于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；并承諾論文中涉及的原始圖片、數(shù)據(jù)資料等已按照有關(guān)規(guī)定保存，可接受核查。

學(xué)術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過(guò)中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻(xiàn)檢測(cè)系統(tǒng)的學(xué)術(shù)不端檢測(cè)。

同行評(píng)議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達(dá)到刊發(fā)要求。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

文章版權(quán)：本文出版前已與全體作者簽署了論文授權(quán)書等協(xié)議。