治療前白蛋白與纖維蛋白原比值對根治性放化療宮頸癌患者預后的價值*

伍健，杜芝霖，秦遠，郎錦義

646000四川 瀘州，西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 腫瘤科（伍健、杜芝霖、郎錦義）；610041成都，四川省腫痛臨床醫(yī)學研究中心，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學附屬腫瘤醫(yī)院放療中心，放射腫瘤學四川省重點實驗室（秦遠、郎錦義）

宮頸癌是現(xiàn)代社會中婦女健康的嚴重威脅之一［1］，2020年全球女性惡性腫瘤新增病例860萬，死亡病例660萬，全球?qū)m頸癌新增病例和死亡病例在其中的占比分別為6.5%和7.7%［2］，2022年中國癌癥中心發(fā)布關于宮頸癌癥統(tǒng)計報告，2016年中國約有120 000新增病例和37 200死亡病例，2020年中國大陸地區(qū)城鄉(xiāng)居民宮頸癌患病人群數(shù)量達到了109 741例，因?qū)m頸癌死亡的人群數(shù)量達到了59 060例［3］。研究指出［4-5］，白蛋白（albumin，ALB）是評價癌癥患者營養(yǎng)狀況的重要指標。纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）由肝細胞合成，是一種血清糖蛋白，主要參與凝血過程和血小板聚集，與腫瘤的進展轉(zhuǎn)移有密切聯(lián)系［6-7］。血清ALB-FIB比值（albumin-to-fibrinogen ratio，AFR）與多種實體腫瘤的臨床病理特征相關，在食管癌［8］、膀胱癌［9］、軟組織肉瘤［10］等腫瘤疾病中相繼報道。有Meta分析結果［11］顯示，低AFR與癌癥死亡率和復發(fā)風險增加相關，可能是癌癥有意義的預后標志物。目前國內(nèi)關于AFR對接受根治性放化療的宮頸癌患者預后評估價值的研究較少，本研究通過比較治療前不同AFR組宮頸鱗癌患者的臨床特征及生存差異，分析AFR在宮頸鱗癌預后評估中的潛在應用價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2011年1月至2018年12月首次就診于四川省腫瘤醫(yī)院，并完成同步放化療的367例宮頸鱗癌患者的臨床資料，優(yōu)先納入有明確進展或者生存結局的患者，根據(jù)CT、MRI、PETCT等影像學評估淋巴結及宮旁侵犯狀態(tài)，根據(jù)2018年FIGO分期標準重新分期。納入標準：（1）經(jīng)宮頸活檢病理診斷宮頸鱗癌；（2）治療前1周有完整的血液學資料；（3）有完整詳細的隨訪資料；（4）接受以鉑類藥物為基礎的根治性同步放化療并完成全部治療。排除標準：（1）非首次入院行放化療的患者；（2）放化療后行手術治療的患者；（3）遠處轉(zhuǎn)移或者同時患有其他腫瘤的患者；（4）未完成治療或放棄治療的患者；（5）同時合并血液系統(tǒng)、風濕免疫系統(tǒng)疾病、肝腎功能不全患者；（6）臨床資料不全的患者；（7）因其他疾病或意外死亡的患者；（8）失訪患者（患者入組流程圖見圖1）。

圖1 患者入組流程圖Figure 1.Flow of Patient Enrollment

1.2 患者基本信息

臨床資料包括確診年齡、病理分化程度、淋巴結轉(zhuǎn)移及宮旁侵犯情況、FIGO分期、腫瘤直徑、首次治療前1周內(nèi)資料包括血清ALB水平、FIB水平、中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、單核細胞計數(shù)、血小板計數(shù)等，分別計算治療前AFR、中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、血小板淋巴細胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）、全身免疫炎癥指數(shù)（systemic immune-inflammation index，SII）、全身性炎癥反應指數(shù)（systemic inflammatory response index，SIRI）等間接反映患者外周血炎癥水平的指標。

1.3 隨訪

末次隨訪時間為2019年12月，隨訪方式包括門診復查和電話隨訪。所有患者在治療結束后1年內(nèi)每3個月隨訪1次，1年后每6個月隨訪1次。3年后每12個月隨訪1次。隨訪內(nèi)容包括：婦科檢查、血液學復查、宮頸液基薄層細胞檢測、腹盆腔影像學檢查等。無進展生存期（progression-free survival，PFS）定義為患者病理確診時間至疾病復發(fā)或轉(zhuǎn)移的時間。總生存期（overall survival，OS）定義為患者病理確診時間至死亡時間或末次隨訪時間。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0、R 4.2.1軟件、仙桃學術（xiantao.love）、SPSSPRO（spsspro.com）在線網(wǎng)站進行數(shù)據(jù)分析和繪圖。計量資料用均數(shù)±標準差（）表示，計數(shù)資料用例數(shù)（n）或百分率（%）表示。采用Kruskal-Wallis檢驗和Wilcoxon檢驗，評估AFR水平在不同F(xiàn)IGO分期和生存狀態(tài)組別的差異性。采用受試者工作特征（ receiver operating characteristic，ROC）曲線的AUC評估預測效能，以約登指數(shù)最大值確定AFR等變量的最佳截斷值。采用Kaplan-Meier 法及Log-rank檢驗進行生存分析、繪制患者OS及PFS的生存曲線、比較分組數(shù)據(jù)間差異。采用Cox回歸模型對影響患者預后的變量進行單因素和多因素分析，同時繪制1、3、5年的OS和PFS預后列線圖，通過預后矯正曲線評估列線圖的預測水平，P ＜ 0.05代表具有統(tǒng)計學差異。

2 結 果

2.1 患者臨床特征

共241位患者符合納入標準。有6位被診斷為FIGO（2009）IIB期的宮頸癌患者，修正分期為FIGO（2018）IIIA期。共有IIB期患者146例（60.6%），IIIA期40例（16.6%），IIIB期40例（16.6%），IVA期15例（6.2%）。患者平均年齡（51.5±25.5）歲（26～77歲），平均隨訪時間（55.8±48）個月（7.8～103.8個月）。共有死亡49例（20.3%）。病情進展86例（35.7%）（表1）。

表1 241例宮頸癌患者基本情況Table 1.Characteristics of 241 Patients with Cervical Cancer

2.2 治療前AFR水平在不同F(xiàn)IGO分期，腫瘤進展狀態(tài)及患者生存情況中的比較

AFR的水平在不同的FIGO分期差異有統(tǒng)計學意義，其水平隨FIGO分期的增加而下降，在IIB期水平最高，在IVA期水平最低。AFR水平在病情進展組與未進展組之間、死亡組與生存組之間差異有統(tǒng)計學意義。病情未進展組水平高于進展組水平（P ＜ 0.001），生存組水平高于死亡組水平（P ＜ 0.001；圖2）。

2.3 單個指標及聯(lián)合指標OS及PFS診斷ROC曲線

以OS及PFS為狀態(tài)變量，治療前AFR、NLR、PLR、SII、SIRI等為檢驗變量，繪制ROC曲線。單個指標OS診斷ROC曲線中，PLR的AUC最大，為0.894。單個指標PFS診斷ROC曲線中，NLR的AUC最大，為0.867， AFR的AUC在上述兩組中分別為0.784、0.702，準確度表現(xiàn)一般（P ＜ 0.001）。而在聯(lián)合指標OS及PFS診斷ROC曲線中，AFRNLR較其他聯(lián)合指標具有更高的AUC值，分別為0.901、0.876，具有較高的準確度（P ＜ 0.001；圖3）。

圖3 治療前AFR的OS與PFS診斷ROC曲線Figure 3.ROC Curves Diagnosing OS and PFS

2.4 AFR等指標與OS及PFS相關的最佳截斷值結果

以約登指數(shù)最大，即使得“靈敏度＋特異度－1”達到最大所對應的值為最佳截斷值。分別計算AFR等指標與OS及PFS相關的最佳截斷值結果。AFR等指標與OS相關的最佳截斷值計算結果見表2，AFR等指標與PFS相關的最佳截斷值計算結果見表3。

表2 AFR等指標與OS相關的最佳截斷值計算結果Table 2.Optimal Cut-off Values for Indicators Such as AFR in Relation to OS

表3 AFR等指標與PFS相關的最佳截斷值計算結果Table 3.Optimal Cut-off Values for Indicators Such as AFR in Relation to PFS

2.5 AFR水平與宮頸癌患者臨床特征分組相關性分析

根據(jù)最佳截斷值計算結果將AFR分為高值組和低值組，分別與宮頸癌患者臨床特征分組進行相關性分析，OS-AFR高值組（AFR≥10.73）與OSAFR低值組（AFR ＜ 10.73）相比，OS-AFR高值組的腫瘤分期相對較早，治療前NLR、PLR、SII、SIRI水平多處于各指標最佳截斷值水平以下，在是否出現(xiàn)淋巴結轉(zhuǎn)移及患者生存狀態(tài)等組間的差異也具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但在腫瘤大小及是否出現(xiàn)宮旁侵犯等組間的差異不具有統(tǒng)計學意義。PFS-AFR高值組（AFR≥11.86）與PFS-AFR低值組（AFR ＜ 10.73）相比，PFS-AFR高值組的腫瘤分期相對較早，治療前NLR、PLR、SII、SIRI水平多處于各指標最佳截斷值水平以下，在腫瘤大小及是否出現(xiàn)淋巴結轉(zhuǎn)移、宮旁侵犯和腫瘤進展等組間的差異也具有統(tǒng)計學意義（P ＜ 0.05；表4）。

表4 治療前AFR水平高低組與患者臨床資料相關性分析結果Table 4.Correlation between Pre-treatment AFR Levels and Clinical Data of Patients

2.6 生存曲線

截至末次隨訪時間，全組患者的3年OS及PFS分別為73.03%、67.22%。5年OS及PFS分別為50.21%、48.55%。其中，AFR高值組患者3年OS及PFS分別為81.25%、70.37%，5年OS及PFS分別為85.12%、70.94%。生存曲線結果證實，治療前AFR水平越高，患者更有可能獲得更長的OS和PFS（圖4）。

圖4 治療前AFR水平高低組OS及PFS的Kaplan-Meier曲線Figure 4.Kaplan-Meier Curves of OS and PFS in Patients with High and Low Pre-treatment AFR Levels

2.7 影響宮頸癌患者預后因素的COX回歸分析

選擇治療前AFR、NLR、PLR、SII、SIRI水平及腫瘤分期等因素分別進行COX回歸分析。單因素COX分析結果顯示，治療前AFR、NLR、PLR、SII、SIRI水平及腫瘤分期是影響患者OS及PFS的危險因素。多因素COX分析結果顯示，治療前AFR、NLR、PLR水平及腫瘤分期是影響患者OS的獨立預后因素，治療前AFR、NLR、PLR水平是影響患者PFS的獨立預后因素（表5、6）。

表5 OS相關單因素及多因素COX分析結果Table 5.Results of Univariate and Multivariate COX Analyses of Factors Affecting OS

表6 PFS相關單因素及多因素COX分析結果Table 6.Results of Univariate and Multivariate COX Analyses of Factors Affecting PFS

2.8 構建OS的預后列線圖與預后校準曲線

根據(jù)多因素Cox分析選擇出的獨立預后因素構建了OS的預后列線圖。列線圖顯示，治療前PLR水平對預測宮頸癌患者的OS貢獻最大，其次是治療前AFR水平、NLR水平，最后則是SIRI水平。每個變量均被賦予了一個從1～100的加權分數(shù)，將這些分數(shù)相加之后確定生存概率軸和總分軸的垂直交點的數(shù)值，最后得到宮頸鱗癌患者1、3、5年后的OS概率。預后校準曲線顯示1、3、5年預測曲線與理想曲線擬合良好（圖5）。

圖5 OS的預后列線圖及預后及預后校準曲線Figure 5.Nomogram and the Calibration Curve for OS

3 討 論

宮頸癌具有發(fā)生率高、死亡率高、預后差等流行病學特征，通常發(fā)病緩慢，病變常見于宮頸管內(nèi)的腺上皮或?qū)m頸管鱗柱交界的結合處［12］，因此起病較為隱匿，多在出現(xiàn)臨床癥狀后才選擇就醫(yī)，此時患者大概率已處于疾病進展的中晚期，從而失去了最佳的手術根治機會。林元［13］及傅華等［14］的研究均表明，宮頸癌放療預后影響因素包括腫瘤直徑＞4cm、淋巴結轉(zhuǎn)移、有脈管瘤栓、切緣陽性，原因為血管侵犯與轉(zhuǎn)移擴散危險性隨著腫瘤直徑的增大而提升，降低患者的遠期生存率。陳寶杰等［15］回顧分析了接受根治性同步放化療的106例局部晚期宮頸癌患者，認為CT、MRI或PET-CT未見髂總和腹主動脈旁淋巴結轉(zhuǎn)移的局部晚期宮頸癌患者接受根治性同步放化療后，其近期療效與遠期療效均確切。盆腔延伸野放療能改善局部晚期宮頸癌患者OS和PFS。白雪［16］回顧了62例接受調(diào)強適形放療聯(lián)合化療治療的宮頸癌患者提出，宮頸癌患者調(diào)強適形放療聯(lián)合化療治療預后不良與患者FIGO分期、放療療程、治療前鱗狀細胞癌相關抗原水平等因素有關。中晚期宮頸癌患者常常因陰道反復出血使機體出現(xiàn)貧血、低ALB血癥、外周血高凝狀態(tài)等。ALB在肝臟中合成，在全身炎癥反應中發(fā)揮重要作用，ALB水平可反映機體的營養(yǎng)狀況及免疫狀態(tài)［17］。低ALB水平抑制機體免疫系統(tǒng)，增強腫瘤相關炎癥反應，增加細胞因子釋放，促使腫瘤出現(xiàn)進展。一項關于卵巢癌與ALB水平關系的研究表明，當ALB水平＜ 35g/L時，患者術后出現(xiàn)并發(fā)癥及死亡率明顯升高，表明低ALB水平與卵巢癌患者的不良預后相關［18］。一項關于子宮內(nèi)膜癌與ALB關系的研究顯示，治療前血清ALB水平可作為評估子宮內(nèi)膜癌患者無瘤生存期及PFS的獨立預測因子［19］。FIB屬于一種糖蛋白，由肝臟細胞合成和分泌，是凝血級聯(lián)反應的重要組成部位，可用作評估血栓前狀態(tài)、肺組織損傷、機體凝血及止血等血液流變學指標。FIB作為肝臟合成的急性期反應蛋白質(zhì)，與惡性腫瘤發(fā)生間具有密切聯(lián)系。首先，F(xiàn)IB可以促進腫瘤基質(zhì)的形成和穩(wěn)定， 固化腫瘤細胞外基質(zhì)的框架結構，癌細胞可引起FIB的周圍性聚集，通過炎癥反應影響腫瘤微環(huán)境進而促進癌細胞增殖［20］。其次，F(xiàn)IB作為橋接腫瘤細胞和靶器官血管的分子橋，增強腫瘤細胞在靶器官血管系統(tǒng)中的內(nèi)皮粘附功能，該機制可促進癌細胞的轉(zhuǎn)移及侵襲能力［21］。然后，F(xiàn)IB可與生長因子結合，促使腫瘤組織血管生成，增加瘤體營養(yǎng)，促使腫瘤生長轉(zhuǎn)移。最后，F(xiàn)IB沉積可促進血栓塊的形成作為保護屏障來保護腫瘤細胞，導致腫瘤細胞遠處轉(zhuǎn)移的機會增加［22］。實驗表明，F(xiàn)IB能夠通過激活局部黏著斑激酶促進直腸癌增殖［23］，F(xiàn)IB可作為結直腸癌的輔助診斷指標［24］。多項研究表明，血清ALB和FIB在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著的重要功能［25-28］。一項關于膽囊癌的研究結果顯示，相較于ALB，AFR更能準確地評估膽囊癌患者的預后［29］。作為FIB與ALB的組合，AFR克服了單一指標局限性，能夠綜合FIB與ALB在病理生理方面的作用，作為一種營養(yǎng)狀況及凝血系統(tǒng)結合指標，具有易獲得、方便及廉價等優(yōu)勢。在反映全身性炎癥反應的同時又與腫瘤細胞存活、黏附及轉(zhuǎn)移密切聯(lián)系。作為新型炎性標志物及潛在預測因子，AFR已被用于多種實體腫瘤預后的評估，如結腸癌［30］、卵巢癌［31］、前列腺癌［32］、胃腸道間質(zhì)瘤［33］等。Wang等［34］發(fā)現(xiàn)，在88例食管小細胞腫瘤人群中，低AFR水平組的患者預后更差。Li等［35］通過回顧性分析412例肺癌患者提出，患者的AFR水平與其生存率呈正相關。此外，Wang等［36］回溯了包括452例結直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者的臨床資料，認為相較于傳統(tǒng)標志物如癌胚抗原等，術前AFR水平擁有更高的預測效能。劉曉麗等［37］提出FIB與ALB比值（fibrinogen-to-albumin ratio ，F(xiàn)AR）、臨床分期、淋巴結轉(zhuǎn)移均是影響IB～IIA期宮頸癌患者預后的獨立危險因素，趙秀梅等［38］通過回顧分析124例行手術治療的宮頸癌患者，提出FAR預測宮頸癌患者不良預后的AUC為0.858。淋巴結轉(zhuǎn)移、組織病理分化、臨床分期、FAR是影響宮頸癌患者預后不良的獨立危險因素。

本研究結果顯示，治療前AFR水平隨FIGO分期的升高而降低，單個指標OS診斷ROC曲線中，PLR的AUC最大，為0.894。單個指標PFS診斷ROC曲線中，NLR的AUC最大，為0.867， AFR的AUC在上述兩組中分別為0.784、0.702，準確度表現(xiàn)一般（P ＜ 0.001）。在聯(lián)合指標OS及PFS診斷ROC曲線中，AFR-NLR的 AUC最大，分別為0.901、0.876。生存曲線結果證實，治療前AFR水平越高，患者更有可能獲得更長的OS和PFS（P ＜ 0.001）。根據(jù)最佳截斷值計算結果將AFR分為高值組和低值組，分別與宮頸癌患者臨床特征分組進行相關性分析，OS-AFR高值組與低值組相比，高值組的腫瘤分期相對較早，治療前NLR、PLR、SII、SIRI水平多處于各指標最佳截斷值水平以下，在是否出現(xiàn)淋巴結轉(zhuǎn)移及患者生存狀態(tài)等組間的差異也具有統(tǒng)計學意義（P ＜ 0.05），但在腫瘤大小及是否出現(xiàn)宮旁侵犯等組間的差異不具有統(tǒng)計學意義。PFS-AFR高值組與低值組相比，高值組的腫瘤分期相對較早，治療前NLR、PLR、SII、SIRI水平多處于各指標最佳截斷值水平以下，在腫瘤大小及是否出現(xiàn)淋巴結轉(zhuǎn)移、宮旁侵犯和腫瘤進展等組間的差異也具有統(tǒng)計學意義（P ＜ 0.05）。單因素和多因素COX分析結果證實，治療前AFR水平是影響患者OS及PFS的獨立預后因素。最后根據(jù)多因素Cox分析選擇出的獨立預后因素構建了OS的列線圖，預后校準曲線提示1、3、5年的預測曲線擬合良好，模型可靠性高。綜上所述，治療前AFR水平是影響根治性放化療宮頸鱗癌患者獨立的預后因素，治療前高水平的AFR對患者的預后存在預測價值。但本研究主要對以往臨床工作積累的病例資料進行回溯，樣本量較少，部分病例資料因當時的時代條件及檢測水平所限，無法收集到更多的臨床病例資料，故未來仍需不斷豐富臨床資料、增加病例數(shù)進行研究，以獲得更多的研究結果，更好地指導臨床診治。

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