根管沖洗消毒藥物的研究進展

吳昊澤，李娜，程小剛，余擎

軍事口腔醫(yī)學國家重點實驗室 口腔疾病國家臨床醫(yī)學研究中心 陜西省口腔醫(yī)學重點實驗室第四軍醫(yī)大學口腔醫(yī)院牙體牙髓病科，陜西 西安（710032）

根管治療術的核心原則是有效控制根管內的感染。但是，微生物侵入根管系統后，會以生物膜的形式附著于根管壁或深入牙本質小管內部［1］，常規(guī)的機械預備難以將其完全清除。且側支根管、峽部，根尖三角區(qū)等復雜解剖結構的存在，僅使用機械預備難以達到理想的感染控制效果。研究表明，即使高年資的醫(yī)生，嚴格遵循操作規(guī)范，仍可能有30%以上的區(qū)域未能得到有效清理［2］。以根管沖洗消毒藥物為主的化學預備可以深入常規(guī)器械無法抵達的部位，是根管內感染控制的重要組成部分。本文就根管沖洗消毒藥物的抗菌原理、特點及效果的研究進展作一綜述。

1 傳統根管沖洗消毒藥物

傳統用于抗菌的根管沖洗劑主要包括3 類：次氯酸鈉（NaClO）、氯己定（chlorhexidine，CHX）、過氧化氫（H2O2）。H2O2對厭氧菌有良好的殺滅作用，但臨床使用的3% H2O2溶液的殺菌作用緩慢且有限，因此已不推薦作常規(guī)沖洗使用。NaClO 和CHX作為傳統根管沖洗消毒類藥物在臨床使用多年，其性質、功能乃至不足已被了解且許多研究通過多種方式改進這種不足。NaClO 作為兼具一定組織溶解能力的根管沖洗消毒藥物，目前仍是臨床最常用和最推薦的沖洗劑。然而，研究顯示，使用NaClO 沖洗劑會影響牙本質的化學組成；將牙本質塊浸泡于5.25%NaClO 溶液超過1 h 會大幅度降低其顯微硬度、撓曲強度，增加牙根折裂的風險，而這種機制同樣受到濃度、作用時間及溶液pH 等多種因素的影響［3］。

臨床上應用的葡萄糖酸氯己定溶液，作為根管沖洗劑使用的濃度為2%，能有效清除根管內糞腸球菌（Enterococcus faecalis，E.f）［4］，但它不具有溶解壞死組織和去除玷污層的能力。因此許多研究嘗試將CHX 與NaClO 聯用，以彌補不足。但將Na-ClO 和CHX 聯用時，會產生橘黃色的氯苯胺沉淀，并導致牙齒變色及有潛在的致癌風險。因而，相同策略下其他復合型根管沖洗消毒藥物受到廣泛的關注。

2 復合型根管沖洗消毒藥物

2.1 抗菌劑-鈣螯合劑-表面活性劑

QMix 是此類根管消毒沖洗藥物的典型代表。QMix 呈弱堿性，由CHX、EDTA 和表面活性劑混合組成。體外研究顯示，QMix 可在體外有效抑制E.f的生長，其抗菌能力強于20 g/L CHX［5］。QMix 能有效抑制白色念珠菌的生長［6］，但其抗菌機制尚不明確，筆者推測這種抗菌作用來源于其多組分的協調作用。表面活性劑協助CHX 組分更好地進入牙本質小管內，有利于CHX 殺滅或抑制白色念珠菌的生長。此外，QMix 具有持續(xù)的抗菌作用，其可在12 h 內保持較強的抗菌，并在牙本質中滯留多達120 d。但是，現階段對此類復合根管沖洗劑的效能及其生物相容性的研究多停留于體外實驗，還需要進一步的臨床研究來驗證。

2.2 抗生素-有機酸-表面活性劑

臨床常見的此類根管沖洗消毒藥物有Tetraclean 和MTAD 等。MTAD 基 本 組 分 包 含30 g/L 多西環(huán)素、4.25%檸檬酸和0.5%表面活性劑吐溫-80（Tween 80）。但臨床應用發(fā)現，MTAD 的抑菌效果不佳，而將MTAD 與乳酸鏈球菌肽（Nisin）聯合（MTADN）使用，可提高抗菌性，且MTADN 能有效抑制E.f菌株［7］。因此，以抗菌肽為代表的新型根管消毒沖洗材料開始被重視。

3 新型根管沖洗消毒藥物

除NaClO 和CHX 等傳統根管沖洗消毒藥物，抗菌肽、納米材料、季銨鹽、超氧水、聚維酮碘、天然提取物乃至一些氣體類的沖洗消毒材料均被嘗試應用在根管沖洗消毒領域。

3.1 抗菌肽

抗菌肽（antimicrobial peptides，AMPs）具有廣譜抗菌性、低細菌耐藥性和良好的生物相容性。目前，應用于根管消毒沖洗藥物的抗菌肽主要分為3 種：GH12、IDR-1018 和DJK-5。GH12 是一種從頭設計和合成的帶正電荷的兩親α-螺旋結構的抗菌肽。GH12 曾被應用于致齲菌的控制，其對鏈球菌、乳酸桿菌和放線菌等產酸物種有強大的抗菌作用［8］。

GH12 作為沖洗劑能抑制E.f的生長，下調特定毒力和應激相關基因，清除受生物膜保護的根管內E.f［9］。IDR-1018 和DJK-5 是一對空間結構相反的抗菌肽，其可通過與細胞內警報酮核苷酸四磷酸鳥苷（ppGpp）和五磷酸鳥苷（pppGpp）結合并觸發(fā)其降解來發(fā)揮作用。這些分子統稱為（p）ppGpp，是應激誘導的第二信使核苷酸，在抑制口腔內多菌種形成的復雜生物膜發(fā)育中起重要作用［10］。體外研究顯示，DJK-5 的抗菌效果優(yōu)于2%CHX 和IDR-1018［11］。2% 或6% NaClO +8.5%EDTA + 10 μg/mL DJK-5 聯用可以最大程度清除E.f及混合生物膜［12］。盡管抗菌肽類的根管沖洗消毒藥物應用前景良好，但目前仍處于體外研究階段，亟需開展進一步的臨床應用研究。

3.2 納米材料

3.2.1 金屬納米材料 納米銀（AgNp）是研究最多的納米金屬材料，但其確切的抗菌效果仍沒有定論。許多研究致力于提升AgNp 抗菌的長效性和穩(wěn)定性。例如，通過在AgNp 表面包被聚乙烯醇，增加納米銀的穩(wěn)定性，以提高其生物相容性［13］。核-殼結構的納米銀顆?？梢匝娱L納米銀顆粒的抗菌效果［14］。此外，通過將AgNP 和檸檬酸制成檸檬酸銀納米顆粒，同樣可以提高AgNP 的抗菌效果［15］。納米鎂的抗菌機制與AgNP 類似，5 mg/L 納米氧化鎂顆粒水溶液可以持續(xù)168 h 將根管內E.f的菌落形成單位降低至0［16］。

相較于上述兩種材料，納米氧化鐵顆粒的抗菌機制與之不同。納米級的氧化鐵顆粒擁有過氧化物酶活性，可以在過氧化氫存在的情況下，催化其產生活性氧（reactive oxygen species，ROS）等自由基（芬頓反應），從而產生殺菌作用。借助該機制，有學者開發(fā)出一種多方式協同的納米平臺，通過聲敏劑，激活納米鐵離子和過氧化氫，引起芬頓反應，產生ROS，發(fā)揮抗菌作用。體外研究顯示，該系統的抗菌效果與5%NaClO 相似，但生物相容性優(yōu)于NaClO［17］。

3.2.2 納米有機材料 納米殼聚糖（CSnp）通過陽離子吸附，可改變細菌細胞壁滲透性，導致蛋白質細胞內成分的泄漏并引起細菌死亡。此外，沉積在牙本質表面的CSnp 也被證明可以阻止細菌重新定殖。CSnp 是目前唯一被FDA 認可的具有高度生物相容性的納米材料。但由于CSnp 依賴于接觸殺傷的機制，因此根尖狹窄等一些沖洗劑難以到達的位置會影響其抗菌效果。CSnp 具有穩(wěn)定的固有的凈正電荷，可在弱電場的加持下完成電泳移動。因此，通過弱電場可以介導CSnp 移動到沖洗液難以到達的狹窄和一定深度的牙本質小管內部。相較于直接使用CSnp，這種方法提高了根管內生物膜的清除效果［18］。

納米蜂膠組成復雜，其確切的抗菌機理尚未可知，推測主要來源于兩方面：①納米級別材料固有的抗菌效果；②由于蜂膠作為多種植物來源的產物組成的復合物，其內可能含有作用于微生物膜或細胞壁位點的黃酮類化合物，如松松素、槲皮素和高良姜素等，導致細菌功能和結構損傷。研究顯示300 μg/mL 的納米蜂膠處理E.f10 min 的效果等同于6%NaClO 和2%CHX［19］。

3.2.3 納米無機材料 CHX 具有廣譜抗菌作用，將其制備成納米級別的大小賦予其深入牙本質小管的能力，提高了其對根管深部的抗菌消毒性能。與0.75%和1.6%濃度常規(guī)尺寸大小的CHX 相比，納米級CHX 具有更強的清除E.f、碎屑清理和穿透牙本質小管的能力［20］。

納米氧化石墨烯作為載體，通過搭載其他抗菌物質后作為根管沖洗消毒材料。有研究建立了一種搭載反義RNA walR（ASwalR）的納米氧化石墨烯材料，可干擾walR 表達和糖基轉移酶編碼基因epaI 和epaOX 的轉錄，導致E.f生物膜中胞外聚合物聚集減少，增加E.f對CHX 的敏感性［21］。

3.3 季銨類化合物

季銨類化合物（quaternary ammonium compounds，QACs）由于其長效的抗菌能力和良好的生物相容性而被廣泛應用于食品、工業(yè)、臨床等多種領域，近年來也逐漸開始應用于根管消毒沖洗藥物中，如有機硅季銨鹽和長鏈季銨鹽。有機硅季銨鹽類材料發(fā)揮沖洗消毒藥物的主要產品是K21。K21 的抗菌效果源自溶劑內有機硅季銨鹽中的C18H37 的親油烷基鏈，其可以吸附到細菌細胞膜表面并穿過細菌細胞膜，引發(fā)細菌細胞壁泄漏，從而損害滲透調節(jié)和其他生理功能。體外研究顯示，K21 的抗菌效果、持續(xù)時間和生物相容性均優(yōu)于6%NaClO+2%CHX［22］。

長鏈季銨鹽主要為十六烷基三甲基溴化銨（cetyltrimethyl ammonium bromide，CTAB）和苯扎氯銨（benzalkonium chloride，BAC）。CTAB 是一種陽離子表面活性劑，可能通過形成削弱細胞外基質的靜電鍵來影響細菌生物膜，但其在生物膜破壞方面不如NaClO 有效。目前CTAB 多添加在沖洗劑中用于去除玷污層，如SmearClear 等產品。同樣，BAC 在根管沖洗消毒藥物中的應用也多見于作為表面活性劑，通過降低NaClO 等沖洗消毒藥物與牙本質的接觸角，增加其抗菌效果［23］。然而，BAC 作為一種長鏈季銨鹽類物質，本身就具備良好的抗菌性能，并已在多種領域得到廣泛應用。

雖然BAC 作為室內消毒劑使用時可能交叉誘發(fā)部分細菌氨基糖苷類抗生素耐藥性升高，并導致相應耐藥菌株的出現，但BAC 作為室內消毒劑使用時的濃度為1 g/L，而作為根管消毒劑時僅需要0.5 g/L 即可達到有效濃度。因此BAC 能否作為常規(guī)根管沖洗消毒藥物，其生物相容性和殘留在根管后的長期作用是下一步研究的重點。

3.4 其他新型根管沖洗消毒藥物

強酸性電解質水（strong acid electrolytic water，SAEW）是一類通過電解的方法制備得到的次氯酸水溶液。SAEW 對饑餓態(tài)和非饑餓態(tài)的E.f生物膜均有殺滅作用，甚至對根尖外多菌種生物膜也有殺滅作用；同時其還具備去除根管玷污層、溶解有機組織的能力［24］。

聚維酮碘溶液與創(chuàng)面接觸后迅速解離，釋放出雙原子游離碘，使細菌胞內物質氧化，可以殺滅口腔內包括細菌真菌在內的多種微生物。超聲沖洗結合聚維酮碘液在牙髓壞死一次性根管治療以及竇型慢性根尖周炎的治療中均取得滿意療效［25］。但其確切機制是否與聚維酮碘的防腐收斂作用有關還需進一步研究論證。目前，研究常用的濃度多為0.5%、1%或5%，且均取得了良好的臨床效果。而進一步明確其作為根管沖洗消毒藥物的最佳濃度有利于提高該產品的生物相容性，并減少耐藥菌的出現。

植物的樹葉、果實等天然物質的萃取物，由于具備良好的生物相容性，受到廣泛的關注和研究。體外研究顯示，槲皮素、原花青素在抗菌的同時能減少牙本質脫礦［26］。而提取自常見蔬菜水果內的萃取物，如葡萄籽、肉桂、土豆皮等成本低廉，被證實具備作為根管沖洗消毒藥物的潛能。

上述新型藥物均在根管沖洗消毒領域展現出了巨大的潛能，但由于氣鎖現象的存在，部分氣體滯留于根尖末端，手用沖洗器難以將沖洗液輸送至根尖狹窄部，導致化學預備不足，感染控制不徹底。在高壓低頻射頻電源的驅動下，非平衡等離子體以氣體的形式直接分布于根管內，且能到達根管彎曲和狹窄部位，氣體溫度則保持在室溫水平，不會對根尖周組織產生熱損傷［27］。目前，氣體類根管沖洗消毒藥物仍停留在實驗室研究階段，還需要更深入的研究。

4 小 結

目前，現有技術尚不能制作出一種完全符合理想條件的根管沖洗藥物。根管沖洗消毒藥物在抗菌能力、組織溶解性和細胞毒性之間的平衡是現階段亟需解決的問題。以NaClO 和CHX 為代表的傳統根管沖洗劑仍然是衡量新型沖洗消毒藥物抗菌效果的金標準和根管沖洗消毒的首選。新型的根管沖洗消毒藥物的研發(fā)重點在于對生物相容性、組織溶解性和抗菌性的平衡與優(yōu)化。以抗菌肽、納米材料、季銨鹽、超氧水、聚維酮碘、天然提取物等為主要成分的新型根管沖洗消毒藥物是未來的研究重點。

【Author contributions】Wu HZ conceptualized and wrote the article.Li N, Cheng XG and Yu Q conceptualized and reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.