銅在抗菌敷料中應(yīng)用研究進(jìn)展

馬叢叢　吳廣升

［摘要］銅是人體必需的微量元素之一，具有廣泛的抗菌性及良好的生物安全性，已成為抗菌敷料研究的熱點(diǎn)材料。本文對銅的抗菌性、生物相容性、促血管再生性及其在抗菌傷口敷料應(yīng)用方面的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

［關(guān)鍵詞］銅；封閉敷料；綜述

［中圖分類號］TG14;R618［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］A［文章編號］2096-5532（2023）03-0471-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2023.59.084［開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識碼（OSID）］

［網(wǎng)絡(luò)出版］https：//kns.cnki.net/kcms2/detail/37.1517.R.20230726.1034.002.html;2023-07-2616：27：38

RESEARCH PROGRESS IN APPLICATION OF COPPER IN ANTIBACTERIAL WOUND DRESSINGS? MA Congcong， WU Guang-sheng（Department of Stomatology， Qingdao Special Servicemen Recuperation Center of PLA Navy， Qingdao 266071， China）

［ABSTRACT］Copper， an essential trace element in the human body， has become a hot material in the research of wound dressings owing to its broad antibacterial properties and good biosafety. In this paper， we review the antibacterial activity， biocompatibility， and angiogenesis-promoting property of copper as well as research progress in the application of copper in antibacterial wound dressings.

［KEY WORDS］copper; occlusive dressings; review

隨著抗生素的大量使用甚至濫用，多重耐藥細(xì)菌不斷出現(xiàn)，迫使人們不斷開發(fā)新的抗菌藥物和抗菌技術(shù)[1-2]。銅是一種長效的抗菌材料，可以抑制或殺滅多種病原微生物，如細(xì)菌、酵母、病毒等，不僅不易產(chǎn)生耐藥性，還具有極高安全性[3-4]。傷口愈合是一個復(fù)雜的過程，主要包括止血、炎癥、組織修復(fù)和重塑等過程。傷口部位的細(xì)菌感染，特別是金黃色葡萄球菌、糞腸球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等細(xì)菌的感染，可導(dǎo)致炎癥期延長，阻礙傷口正常愈合，甚至導(dǎo)致病人死亡[5-6]。具有防止創(chuàng)面感染、促進(jìn)傷口愈合及良好生物相容性的載銅抗菌敷料是目前熱點(diǎn)研究方向。本文對銅的抗菌性、生物相容性、促血管再生性以及在抗菌傷口敷料應(yīng)用方面的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1銅的抗菌性

1.1銅離子抗菌性

銅離子不僅對革蘭陽性和革蘭陰性細(xì)菌有殺滅作用，高濃度銅離子對耐抗生素細(xì)菌及難以殺死的細(xì)菌孢子、真菌和病毒都有抑制和殺滅作用[7]。銅離子的抗菌機(jī)制主要有以下4個方面：①帶正電荷的銅離子通過靜電作用吸附于帶負(fù)電荷的細(xì)菌外膜上，擾亂細(xì)菌的正常代謝而導(dǎo)致其代謝紊亂、死亡；②銅離子穿透細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)外滲而死亡；③銅離子破壞呼吸鏈的活動，減少能量的生成，從而影響細(xì)菌基因的復(fù)制導(dǎo)致細(xì)菌死亡；④銅離子可產(chǎn)生過氧化物類的活性氧（ROS），通過氧化應(yīng)激反應(yīng)殺滅細(xì)菌[8-9]。

LI等[10]將二水氯化銅（CuCl2·2H2O）溶解在磷酸鹽緩沖液中，過濾除菌后將CuCl2溶液用生理鹽水稀釋至系列濃度，觀察不同濃度Cu2+對金黃色葡萄球菌和大腸桿菌抑菌效果。結(jié)果顯示，Cu2+濃度＜241 mg/L對大腸桿菌沒有明顯的抗菌性，Cu2+濃度≥241 mg/L對大腸桿菌抑制率顯著增加，并在濃度為721 mg/L時抑菌率達(dá)到近100%。Cu2+對金黃色葡萄球菌具更強(qiáng)的抑制性，Cu2+為241 mg/L時抑菌率約為90%，濃度為721 mg/L時抑菌率為100%。DU等[11]的研究顯示，Cu2+對金黃色葡萄球菌最小抑菌濃度為448 mg/L，對大腸桿菌最小抑菌濃度為256 mg/L。NING等[12]體外實(shí)驗(yàn)顯示，Cu2+的濃度在65～650 mg/L范圍即可以殺死99%金黃色葡萄球菌和大腸桿菌，并對成纖維細(xì)胞（L929）無細(xì)胞毒性。銅常以2種氧化態(tài)存在，其中氧化銅（CuO）可以釋放出Cu2+，氧化亞銅（Cu2O）可以釋放Cu+。與Cu2+相比，Cu+離子對細(xì)菌可能具有更優(yōu)秀的殺滅作用，分析其原理如下：氧化還原循環(huán)中Cu2+到Cu+可以催化生成大量的羥基自由基（·OH），因而殺菌活性更強(qiáng)；尤其是Cu+，與金屬Cu及Cu2+比較顯示出更優(yōu)異的抑制真菌增殖的效果[13-14]。

1.2納米銅抗菌性

納米銅是指直徑在1～100 nm大小的納米銅粒子，具有優(yōu)異的抗菌效果。納米銅抗菌原理如下：①從納米銅中逐漸溶出的Cu2+與帶負(fù)電荷微生物細(xì)胞膜接觸時，依靠庫侖引力吸附到細(xì)胞膜上，甚至進(jìn)入微生物體內(nèi)，與細(xì)胞中的巰基（-SH）、氨基（-NH2）等形成牢固的共價鍵，使蛋白質(zhì)凝固、喪失分裂增殖能力[15]；②納米銅通過催化水或空氣中的氧產(chǎn)生系列ROS物質(zhì)，如·OH、活性氧負(fù)離子（O2-）等，這些

472青島大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版）59卷

ROS利用其強(qiáng)氧化性對細(xì)胞膜造成損傷，導(dǎo)致膜的破裂和細(xì)菌的死亡。有研究認(rèn)為，納米銅需要先通過水解或電離成銅離子，才能發(fā)揮抗菌效果；納米銅的抗菌性遠(yuǎn)勝于銅離子，納米銅對大腸桿菌的最低抑菌濃度為7.8 mg/L，而銅離子的最低抑菌濃度為500.0 mg/L；納米銅及銅離子對金黃色葡萄球菌的最低抑菌濃度分別為3.9 mg/L和250.0 mg/L，即納米銅僅需要銅離子濃度的1/60就可以達(dá)到相同的抑菌效果。由此可見銅離子的溶出并非是納米銅粒子殺菌的主要機(jī)制[16]。納米材料的抗菌性能由顆粒大小、形狀、表面電荷、溶解度、穩(wěn)定性和表面體積比等幾個關(guān)鍵物理化學(xué)性質(zhì)所決定。納米材料的表面電荷決定著其在細(xì)胞表面的生物分布及攝取[17-18]。納米銅與金屬銅粉或者銅離子相比，具有更強(qiáng)的催化活性、更好的抗菌和抗炎活性，并可以加快傷口愈合速度，應(yīng)用于抗菌敷料中更有前景[19]。

2銅生物相容性

銅是人體中含量居于第3位的必需微量元素，參與許多生理代謝過程，對人體幾乎所有組織的正常功能運(yùn)行均起著至關(guān)重要的作用。世界衛(wèi)生組織推薦成年人每天通過膳食和飲水?dāng)z入２～3 mg的銅。一個體質(zhì)量70 kg的健康人身體中約含110 mg的銅，其中50%存在于骨骼和肌肉中，皮膚中為15%，骨髓中為15%，肝臟中為10%，大腦中為8%，銅在人體不同組織中的吸收、分布、分泌和代謝的過程是非常精確和協(xié)調(diào)的[20]。銅參與鐵和能量的代謝，在許多酶的反應(yīng)中消耗分子氧而發(fā)揮還原劑的作用，對于結(jié)締組織的形成以及神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、骨骼的發(fā)育都十分重要[21-22]。

銅離子可以促進(jìn)膠原沉積及血管生成，是皮膚再生和血管生成所必需的元素，并調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子和生長因子的分泌，參與了傷口愈合過程的幾乎所有階段。LI等[10]探討了不同濃度的Cu2+對小鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）、小鼠成骨細(xì)胞和人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）毒性作用及對葡萄球菌和大腸桿菌的抑菌作用，結(jié)果顯示，HUVECs對銅離子的耐受性最高，Cu2+在23.5～141.0 mg/L濃度可以有效抑菌，又無明顯的細(xì)胞毒性。BURGHARDT等[23]研究顯示，32.5～195.0 mg/L的Cu2+能夠促進(jìn)MSC的增殖及成骨分化，同時激活堿性磷酸酶活性、提高Ⅰ型膠原蛋白的表達(dá)，進(jìn)一步誘導(dǎo)MSC礦化。ZHOU等[24]研究顯示，不同濃度硫化銅納米粒（200、100、50、20 mg/L）對小鼠胚胎成纖維細(xì)胞沒有任何毒性，并可促進(jìn)該細(xì)胞的增殖。LEE等[25]對SD大鼠經(jīng)口給予1 000 mg/kg劑量的納米銅或Cu2+，未發(fā)現(xiàn)明顯的異常；當(dāng)Cu2+劑量達(dá)到5 000 mg/kg時出現(xiàn)嚴(yán)重中毒癥狀，大鼠排出的糞便中銅含量極高，說明納米銅及Cu2+主要通過肝臟或糞便排出。納米銅和所有納米粒子一樣，也具有一定的細(xì)胞毒性，由其直徑、形狀以及表面修飾物所決定[16]。納米粒的直徑越小其毒性越強(qiáng)，一般認(rèn)為直徑為20 nm左右細(xì)胞毒性最強(qiáng)。但與銀相比，銅能被人體很好地代謝，相同濃度的納米銅毒性顯著小于納米銀，且納米銅無納米銀可能存在的生殖毒性、遺傳毒性、神經(jīng)毒性等。通過一定的材料或基團(tuán)修飾或緩釋銅離子或納米銅，可以同時提高銅的生物安全性和抗菌性[26]。

3銅促進(jìn)血管再生

銅不僅具有廣泛的抗菌活性，還具有促進(jìn)血管新生以及傷口愈合的作用。銅可以通過提高低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）的表達(dá)而促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子分泌，進(jìn)而進(jìn)一步促進(jìn)血管生成[27]。BORKOW等[28]觀察了應(yīng)用含氧化銅傷口敷料治療基因工程糖尿病小鼠全層皮膚傷口的愈合過程，發(fā)現(xiàn)含銅敷料組傷口愈合速度顯著快于不含銅的傷口敷料組及含銀的傷口敷料組;組織學(xué)分析顯示，在表皮和真皮再生的過程中，肉芽組織及新血管大量形成，新毛囊和皮脂腺生成。AGREN等[29]通過分析傷口組織中mRNA表達(dá)，發(fā)現(xiàn)含氧化銅敷料處理組小鼠與傷口愈合有關(guān)的關(guān)鍵蛋白較對照組顯著上調(diào)，其中受傷后第1天，含氧化銅敷料處理組整合素水平增加了約6倍，胎盤生長因子增加了約22倍；受傷后第5天，TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3分別增加了33、141和112倍；HIF-1α在傷后第5天和第10天分別上調(diào)5倍和88倍。另一項(xiàng)研究也指出，在骨形成過程中，HIF-1α是血管生成和小鼠骨骼發(fā)育協(xié)調(diào)發(fā)展的一個重要信號分子，銅既可以提高M(jìn)SCs的成骨分化能力，又能抑制破骨細(xì)胞活性[30]。

4銅在抗菌敷料中的應(yīng)用

傷口愈合是一個由細(xì)胞和多種分子遞質(zhì)參與調(diào)節(jié)，包括止血、炎癥、增殖和組織重塑等復(fù)雜的過程，任何一個環(huán)節(jié)缺失都會影響傷口修復(fù)[31]。理想的敷料應(yīng)該具備良好的傷口覆蓋、防止感染、允許氣體交換并保持水分、促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的優(yōu)點(diǎn)[32]。銅具有良好的抗菌性、生物相容性及促進(jìn)血管再生的作用，是抗菌敷料研究的一個熱點(diǎn)材料。但大劑量的銅離子或者納米銅快速進(jìn)入組織和血管中，可能引起重金屬中毒，誘發(fā)嚴(yán)重的毒副作用[33]。將銅與凝膠、海綿或紡絲等材料進(jìn)行復(fù)合，既可以顯著降低銅的釋放速率及毒性作用，又具有良好的抗菌活性，同時還可以促進(jìn)傷口愈合。

4.1含銅凝膠

水凝膠具有良好生物相容性和保濕性，加入適當(dāng)抗菌成分制備的抗菌水凝膠敷料在傷口愈合治療中發(fā)揮著重要作用。GAO等[34]通過離子交聯(lián)法制備了一種新型的Cu2+抗菌水凝膠，其先將多巴胺（DA）沿著聚乙烯醇（PVA）鏈和螯合Cu2+原位聚合形成混合物，再將離子交聯(lián)劑膽堿-乙醇酸（CGLY）加入到混合物中形成離子凝膠，通過控制Cu2+在水凝膠的釋放產(chǎn)生·OH殺滅傷口中耐藥細(xì)菌。此外，此凝膠還具有優(yōu)異的透皮特性，其釋放的Cu2+可刺激細(xì)胞遷移，加速傷口愈合，在小鼠皮膚感染治療中也顯示出了良好的抗菌促愈合作用。GUO等[35]合成了一種基于Cu2+配位的新型韌性抗菌復(fù)合物水凝膠，在體外具有良好的抑菌性能及生物相容性，應(yīng)用于大腸桿菌感染的小鼠全層皮膚缺損修復(fù)模型中可以顯著促進(jìn)傷口愈合。VILLANUEVA等[36]研制了一種二氧化硅包覆銅納米顆粒增強(qiáng)型淀粉基抗菌水凝膠，研究顯示其對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌具有良好的殺滅作用，同時皮膚急性毒性試驗(yàn)評價為輕微刺激，作為傷口敷料在臨床應(yīng)用中具有很高的潛力。

4.2含銅海綿

海綿類敷料具有較高的孔隙率、良好的親水性、無毒性等生物學(xué)特性，同時還可吸收血液及傷口滲出液，保持傷口部位的濕潤環(huán)境，作為止血材料被廣泛應(yīng)用[37]。但是，為了防止傷口部位的細(xì)菌感染，在傷口敷料中加入具有抑制細(xì)菌定植能力的材料是十分必要的。NURZYNSKA等[6]采用簡單、廉價的方法制備了銅離子改性凝膠多糖，對其體外結(jié)構(gòu)、物理化學(xué)和生物學(xué)性能進(jìn)行了評價，并進(jìn)一步制備了載銅離子的凝膠多糖海綿。該海綿具有多孔結(jié)構(gòu)，能大量吸收模擬創(chuàng)面液，并對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌表現(xiàn)出良好的抗菌性能，含銅量80 g/L的海綿敷料治療感染傷口效果最佳。CUI等[38]制備了一種由CuO2和明膠海綿復(fù)合而成的酸堿響應(yīng)型抗菌敷料，該敷料巧妙地利用了細(xì)菌感染后的傷口微環(huán)境呈弱酸性特點(diǎn)，激發(fā)敷料釋放Cu2+和·OH，從而快速破壞細(xì)菌的細(xì)胞膜導(dǎo)致細(xì)胞死亡；同時刺激創(chuàng)面血管生成和膠原沉積，促進(jìn)傷口愈合。

4.3含銅紡絲

近年來，靜電紡絲敷料因具有制作工藝簡單、成本低廉、易于塑形，并可以模擬細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的特點(diǎn)，成為一個熱門的研究方向[39]。靜電紡絲制備是利用一個足夠強(qiáng)的電場來克服聚合物溶液的表面張力，產(chǎn)生旋轉(zhuǎn)射流，將纖維沉積在收集器上形成紡絲。金屬顆粒、金屬氧化物/聚合物復(fù)合等材料均可以通過靜電紡絲復(fù)合入靜電紡絲纖維中。MUOZ-ESCOBAR等[40]制備了含氧化銅納米粒的聚己內(nèi)酯（PCL）紡絲聚合物并評價了該復(fù)合材料對6種不同細(xì)菌的最低抑菌濃度，結(jié)果顯示，與革蘭陰性菌相比，該電紡絲聚合物在革蘭陽性菌中表現(xiàn)出更佳的抗菌作用，并且制備方法簡單、快速、成本低廉，具有很高的實(shí)際應(yīng)用價值。MANAKHOV等[41]采用磁控濺射法將銅沉積在溫度敏感的PCL纖維上，研究顯示其對革蘭陽性和革蘭陰性細(xì)菌均有抗菌作用，該材料具有協(xié)同效應(yīng)：一方面，銅離子的快速釋放殺死了細(xì)菌；另一方面，銅離子激活免疫細(xì)胞刺激傷口再生，是一種非常理想的傷口敷料。采用熱熔擠壓和真空干燥法將PCL與鋅、銅和銀3種金屬溶液進(jìn)行混合，制備載金屬的細(xì)絲，含銀和銅的細(xì)絲具有較強(qiáng)的殺菌性能，含銅和鋅的細(xì)絲可以促進(jìn)傷口愈合。以金屬絲為原料，通過3D打印的方法制備不同形狀的傷口敷料，該敷料以前快后慢的速率釋放金屬離子（前24 h突釋，25～72 h緩釋）；3D掃描和3D打印技術(shù)具有價格和速度優(yōu)勢，有可能為今后生產(chǎn)個性化傷口敷料提供解決方案。

綜上所述，隨著抗生素耐藥性迅速增加及高傳染性病毒等不斷出現(xiàn)，迫切需要探索創(chuàng)新的抗菌材料和方法。本文對銅的抗菌性、生物相容性、促血管再生性及載銅凝膠、海綿、電紡絲等敷料抗菌性能的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述，將納米銅與靜電紡絲材料聯(lián)合使用，具有易保存、抗菌、耐氧化、吸水性強(qiáng)等特點(diǎn)，在抗菌止血敷料應(yīng)用方面更具優(yōu)勢。

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（本文編輯黃建鄉(xiāng)）