中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值與IL-10聯(lián)合檢測(cè)對(duì)COPD患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

胡平平 周柄宇 宋鵬程

1青島大學(xué)附屬威海市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科，威海 264400；2青島大學(xué)附屬威海市中心醫(yī)院乳腺外科，威海 264400；3青島大學(xué)附屬威海市中心醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，威海 264400

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是臨床常見的呼吸道疾病，其以持續(xù)性氣流受限為臨床特征，病死率較高。慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者可發(fā)生呼吸衰竭、右心衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥［1］。目前，對(duì)COPD預(yù)后指標(biāo)主要為第1秒用力呼氣容積（FEV1）及肺動(dòng)脈高壓的相關(guān)指標(biāo)，但這些指標(biāo)檢測(cè)時(shí)間長(zhǎng)、操作繁瑣、成本較高，一般需要特殊設(shè)備，因此很難在基層醫(yī)療單位推廣。近年來(lái)，血清生物標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)COPD的疾病預(yù)后日益受到學(xué)者們的重視。隨著我國(guó)老年人口的不斷增多，COPD發(fā)生率逐年升高［2］，因此，盡早診治COPD具有重要意義。AECOPD的發(fā)生與患者外周血的炎癥因子白細(xì)胞介素（IL）-8、IL-10及C反應(yīng)蛋白（CRP）等密切相關(guān)。而全身性炎性反應(yīng)會(huì)引起機(jī)體血中中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞數(shù)量發(fā)生改變，中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值（NLR）是臨床常用的炎癥指標(biāo)。當(dāng)COPD急性加重時(shí)，患者血IL-10及NLR水平均顯著高于穩(wěn)定期［3-4］。本研究聯(lián)合檢測(cè)COPD患者血IL-10及NLR水平，利用受試者工作特征曲線（ROC）預(yù)測(cè)COPD病情，評(píng)估兩者對(duì)COPD預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

資料與方法

1.一般資料

回顧性收集2017年1月至2019年7月期間在青島大學(xué)附屬威海市中心醫(yī)院住院治療的COPD患者216例為研究對(duì)象，根據(jù)患者病情分為穩(wěn)定COPD組（122例）和AECOPD組（94例）。穩(wěn)定COPD組男76例，女46例；年齡（68.7±7.1）歲；體質(zhì)量指數(shù)（22.72±2.26）kg/m2；有吸煙史8例，無(wú)吸煙史114例。AECOPD組男58例，女36例；年齡（69.7±7.6）歲；體質(zhì)量指數(shù)（22.05±2.32）kg/m2；有吸煙史8例，無(wú)吸煙史86例。本研究經(jīng)青島大學(xué)附屬威海市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)（2023-倫審-1）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)［5］；結(jié)合臨床表現(xiàn)及胸部X線、肺功能等檢查確診為COPD；年齡為50歲以上患者；患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有嚴(yán)重心、腦、腎等器官功能障礙或嚴(yán)重并發(fā)癥者；孕婦和哺乳期婦女；合并高血壓、糖尿病、高脂血癥、高尿酸血癥等基礎(chǔ)疾??；資料不全者。

2.方法

采集患者入院次日的空腹靜脈血5 ml，分為2份，一份用含乙二胺四乙酸二鉀抗凝真空管保存，用邁瑞B(yǎng)C-3000型全自動(dòng)五分類血細(xì)胞分析儀及配套試劑進(jìn)行檢測(cè)中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞數(shù)量；另一份普通真空試管保存，將血標(biāo)本離心獲得上層清液置于-20 ℃冰箱內(nèi)保存?zhèn)溆?，用西門子IMMUI I TF 2000型電化學(xué)發(fā)光分析儀及原裝配套試劑檢測(cè)血清IL-10水平。所有患者入院后均行肺功能檢測(cè)，采用日本CHEST株式公社的HI-101型肺功能測(cè)定儀。肺功能指標(biāo)包括FEV1、用力肺活量（FVC）、FEV1/FVC。所有患者入院后均給予抗感染、祛痰、吸氧、止咳平喘等對(duì)癥支持治療。患者出院后采用查閱病歷或電話方式對(duì)其進(jìn)行18個(gè)月的隨訪，隨訪截止于2021年4月，記錄患者死亡情況。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，NLR及IL-10水平與肺功能的關(guān)系采用Pearson相關(guān)性分析，采用Kaplan-Meier曲線進(jìn)行生存分析，用Log-rank檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.兩組患者NLR、IL-10水平及肺功能指標(biāo)比較（表1）

表1 兩組COPD患者NLR、IL-10水平及肺功能指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組COPD患者NLR、IL-10水平及肺功能指標(biāo)比較（±s）

注：COPD為慢性阻塞性肺疾病，AECOPD為急性加重期慢性阻塞性肺疾病，NLR為中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值，IL-10為白細(xì)胞介素-10，F(xiàn)EV1為第1秒用力呼氣容積，F(xiàn)VC為用力肺活量

組別穩(wěn)定COPD組AECOPD組t值P值例數(shù)122 94 NLR 4.15±2.84 9.96±2.87-14.838＜0.001 IL-10（ng/L）68.53±7.49 46.06±8.42 20.705＜0.001 FEV1（L）2.14±0.45 1.58±0.31 10.322＜0.001 FVC（L）3.56±0.38 2.06±0.34 30.096＜0.001 FEV1/FVC（%）72.37±5.08 65.02±9.27 7.431＜0.001

AECOPD組NLR水平高于穩(wěn)定COPD組，IL-10、FEV1、FVC、FEV1/FVC水平均低于穩(wěn)定COPD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.COPD患者NLR、IL-10水平與肺功能指標(biāo)的關(guān)系（表2）

表2 216例慢性阻塞性肺疾病患者NLR、IL-10水平與肺功能指標(biāo)的關(guān)系

Pearson相關(guān)性分析顯示，患者NLR水平與肺功能指標(biāo)FEV1、FVC、FEV1/FVC水平均呈負(fù)相關(guān)，IL-10與FEV1、FVC、FEV1/FVC水平均呈正相關(guān)。

3.NLR、IL-10水平及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)AECOPD的診斷價(jià)值（圖1）

圖1 NLR、IL-10水平及聯(lián)合檢測(cè)診斷216例慢性阻塞性肺疾病患者急性加重的ROC

ROC分析發(fā)現(xiàn)，NLR診斷AECOPD曲線下面積（AUC）為0.803，95%CI0.695～0.912，NLR截?cái)嘀禐?.15；IL-10診斷AECOPD的AUC為0.826，95%CI0.720～0.932，IL-10截?cái)嘀禐?5.72 ng/L；NLR聯(lián)合IL-10診斷AECOPD的AUC為0.875，95%CI0.831～0.980，NLR、IL-10均對(duì)AECOPD患者有較好診斷價(jià)值，而兩者聯(lián)合檢測(cè)的診斷效能優(yōu)于單獨(dú)檢測(cè)。

4.NLR、IL-10聯(lián)合檢測(cè)對(duì)AECOPD的預(yù)測(cè)價(jià)值分析（圖2）

圖2 216例慢性阻塞性肺疾病患者不同NLR、IL-10水平的生存分析

隨訪期間，共有53例死亡，病死率為24.5%（53/216）。根據(jù)NLR、IL-10截?cái)嘀祵⒒颊叻譃锳組（NLR ＞9.15，IL-10 ≤45.72 ng/L）64例、B組（NLR ＞9.15，IL-10 ＞45.72 ng/L）72例、C組（NLR ≤9.15，IL-10 ≤45.72 ng/L）49例、D組（NLR ≤9.15，IL-10 ＞45.72 ng/L）31例。采用ROC對(duì)各組進(jìn)行生存分析發(fā)現(xiàn)，隨訪期間，A組、B組、C組、D組患者病死率分別為35.9%（23/64）、29.2%（21/72）、12.2%（6/49）、9.7%（3/31），中位生存期分別為（9.22±0.48）個(gè)月、（10.04±0.51）個(gè)月、（13.54±0.60）個(gè)月、（16.02±0.76）個(gè)月，4組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

討論

近年來(lái)，我國(guó)COPD患者發(fā)生率明顯升高，患者以老年人群為主。目前，COPD已成為患者死亡的主要原因之一［6］。隨著年齡增長(zhǎng)，COPD發(fā)生率逐漸升高，其中40～50歲人群患病率為3.7%，50～60歲為7.1%，60～70歲為12.3%，70歲以上人群高達(dá)18.7%［7］。COPD患者一般伴有1種或多種其他慢性病，且隨著病情進(jìn)展會(huì)引起肺功能障礙，導(dǎo)致低氧血癥、CO2潴留等并發(fā)癥［8］。COPD的發(fā)生與炎性反應(yīng)密切相關(guān)［9］。COPD患者存在不同程度的炎性反應(yīng)，其血中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞數(shù)量及細(xì)胞因子IL-10會(huì)出現(xiàn)較明顯的變化［10］。炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、炎性因子大量釋放會(huì)引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，增強(qiáng)血小板聚集、黏附能力，導(dǎo)致機(jī)體凝血系統(tǒng)被激活而呈高凝狀態(tài)［11］。

NLR作為新型的炎癥指標(biāo)已得到越來(lái)越多研究者的重視。中性粒細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中的重要細(xì)胞，能分泌多種炎癥因子，這些因子對(duì)炎癥細(xì)胞的激活發(fā)揮著調(diào)節(jié)作用。因此，在非特異性炎性反應(yīng)中起著重要作用；淋巴細(xì)胞是機(jī)體免疫調(diào)節(jié)和免疫應(yīng)答的關(guān)鍵性細(xì)胞［12］。NLR升高表明機(jī)體遭受炎癥侵襲及存在強(qiáng)烈應(yīng)激反應(yīng)，往往預(yù)示患者生存率降低［13］。IL-10是重要的抑炎因子之一，IL-10可以由多種細(xì)胞產(chǎn)生，如T細(xì)胞、B細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等，但I(xiàn)L-10產(chǎn)生的主要來(lái)源是淋巴細(xì)胞，其作用與IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子（TNF）-α等致炎因子相反，可抑制致炎因子的活性，IL-10作為重要的抑炎因子，能夠減輕COPD患者的氣道炎癥，起到保護(hù)正常肺組織的作用，因此，在COPD的炎性反應(yīng)過(guò)程中對(duì)肺組織具有保護(hù)作用，減輕肺功能損傷［14］。

本研究結(jié)果顯示，AECOPD患者NLR水平明顯高于穩(wěn)定COPD患者，IL-10、FEV1、FVC、FEV1/FVC水平均明顯低于穩(wěn)定COPD患者；相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，NLR水平與FEV1、FVC、FEV1/FVC水平均呈負(fù)相關(guān)，而IL-10呈正相關(guān)，這說(shuō)明NLR、IL-10水平可反映COPD患者的肺功能狀態(tài)，與其病情具有一定的關(guān)系。鑒于此結(jié)果，筆者推測(cè)NLR、IL-10水平聯(lián)合檢測(cè)可能對(duì)COPD患者預(yù)后有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。因此，本研究采用ROC分析NLR、IL-10水平及其聯(lián)合檢測(cè)對(duì)AECOPD的診斷價(jià)值及對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NLR、IL-10、NLR聯(lián)合IL-10的AUC分別為0.803、0.826、0.875，95%CI分別為0.695～0.912、0.720～0.932、0.831～0.980，這說(shuō)明NLR、IL-10水平及其聯(lián)合檢測(cè)對(duì)AECOPD有較好的診斷價(jià)值。另外，本研究根據(jù)NLR、IL-10的截?cái)嘀担∟LR=9.15、IL-10=45.72 ng/L）對(duì)COPD患者進(jìn)行分層分析，分為A組（NLR ＞9.15，IL-10 ≤45.72 ng/L）64例、B組（NLR ＞9.15，IL-10 ＞45.72 ng/L）72例、C組（NLR ≤9.15，IL-10 ≤45.72 ng/L）49例、D組（NLR ≤9.15，IL-10 ＞45.72 ng/L）31例，結(jié)果顯示隨訪期間A組、B組、C組、D組患者病死率逐漸下降，中位生存期逐漸延長(zhǎng)，表明NLR、IL-10水平不同，COPD患者的預(yù)后差異較大，分析其原因可能為：A組患者NLR較大，IL-10水平較低，提示患者機(jī)體免疫功能較差，但炎癥、應(yīng)激反應(yīng)較強(qiáng)烈，從而導(dǎo)致肺組織、肺功能損傷較大，預(yù)后不良；B組患者NLR較大，IL-10水平較高，說(shuō)明盡管患者機(jī)體炎癥、應(yīng)激反應(yīng)強(qiáng)烈，但由于免疫功能較強(qiáng)，故肺損傷風(fēng)險(xiǎn)偏低；同理，C組、D組NLR均偏低，患者機(jī)體受炎癥、應(yīng)激反應(yīng)引起的損傷風(fēng)險(xiǎn)較低，尤其是D組患者IL-10水平較高，免疫功能較強(qiáng)，從而進(jìn)一步減輕機(jī)體損傷，故預(yù)后較佳。

綜上所述，NLR、IL-10水平與COPD患者肺功能密切相關(guān)，兩者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)AECOPD具有較好的診斷價(jià)值，且對(duì)患者預(yù)后有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明胡平平：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，采集、分析/解釋數(shù)據(jù)，起草文章，統(tǒng)計(jì)分析；周柄宇、宋鵬程：分析/解釋數(shù)據(jù)，對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱，支持性貢獻(xiàn)