腎毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生的診斷思路

呂廣娜?燕宇

通信作者簡(jiǎn)介：燕宇，主任醫(yī)師，畢業(yè)于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部，醫(yī)學(xué)博士，現(xiàn)為北京大學(xué)人民醫(yī)院腎內(nèi)科副主任。擔(dān)任北京醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病分會(huì)青年委員，北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腎臟病分會(huì)青年委員，中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)專業(yè)委員會(huì)委員，北京免疫學(xué)會(huì)第七屆、第八屆理事，中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員，北京藥學(xué)會(huì)老年藥學(xué)專業(yè)委員會(huì)委員。共發(fā)表各類文章20余篇，作為項(xiàng)目負(fù)責(zé)人承擔(dān)的各級(jí)科研項(xiàng)目4項(xiàng)。

【摘要】病理表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞增生的病變可出現(xiàn)多種臨床表現(xiàn)，分別對(duì)應(yīng)不同的臨床疾病類型，綜合分析患者的臨床特點(diǎn)及與光鏡、免疫熒光和電鏡檢查相結(jié)合才可做出相應(yīng)的診斷。及早做出準(zhǔn)確診斷對(duì)腎臟疾病的治療、預(yù)后和管理至關(guān)重要。該文就病理表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞增生的腎臟疾病做一介紹，并對(duì)其診斷思路進(jìn)行簡(jiǎn)要總結(jié)。

【關(guān)鍵詞】?jī)?nèi)皮細(xì)胞增生；血栓性微血管??；腎小球腎炎；內(nèi)皮細(xì)胞病

Diagnostic thinking of renal capillary endothelial cell hyperplasia Lü Guangna△， Yan Yu. △Department of Nephrology， Peking University People s Hospital， Beijing 100044， China

Corresponding author， Yan Yu， E-mail： yanyu@bjmu.edu.cn

【Abstract】The diseases pathologically manifested with endothelial cell hyperplasia can present with multiple clinical manifestations， which correspond to different types of clinical diseases. Comprehensive analysis of clinical characteristics of the patients combined with light microscopy， immunofluorescence and electron microscopy can make the corresponding diagnosis. Early and accurate diagnosis is of significance for the treatment， prognosis and management of renal diseases. In this article， renal diseases pathologically manifested with endothelial cell hyperplasia were illustrated， and the diagnostic thinking was briefly summarized.

【Key words】Endothelial cell hyperplasia； Thrombotic microangiopathy； Glomerulonephritis； Endotheliopathy

腎臟病理活組織檢查（活檢）是診斷腎臟疾病的金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)腎臟疾病的治療、預(yù)后和管理具有重要指導(dǎo)意義。一種臨床診斷可對(duì)應(yīng)數(shù)種病理類型，一種病理類型也可出現(xiàn)幾種臨床表現(xiàn)。因此，對(duì)腎活檢的病理診斷而言，病理與臨床的結(jié)合顯得尤為重要。腎小球內(nèi)皮細(xì)胞增生依病因不同，增生的輕重可有不等，嚴(yán)重者可將血管腔堵塞。多種有害物質(zhì)可刺激和損傷內(nèi)皮細(xì)胞。單純的內(nèi)皮細(xì)胞增生常見于妊娠性腎小球病或病毒感染等造成的內(nèi)皮細(xì)胞病及其他的血栓性微血管病（TMA），也可見于各種原發(fā)和繼發(fā)性毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎［1］。本文就腎臟病理活檢表現(xiàn)為毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生相關(guān)疾病的分類、臨床病理特點(diǎn)及診斷思路做一介紹，以進(jìn)一步加深臨床醫(yī)師對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞增生性疾病的認(rèn)識(shí)。

一、腎小球內(nèi)皮細(xì)胞增生相關(guān)疾病的分類

根據(jù)電鏡下腎小球基底膜內(nèi)疏松層有無(wú)增寬，可分為血栓性微血管?。═MA）和非TMA樣病變。無(wú)內(nèi)疏松層增寬的非TMA樣病變根據(jù)免疫熒光有無(wú)免疫物質(zhì)沉積，又可分為毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎（有免疫復(fù)合物沉積）和腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞?。o(wú)免疫復(fù)合物沉積）。毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎根據(jù)沉積的免疫物質(zhì)可再次分為以Ig沉積為主的腎小球腎炎和以補(bǔ)體沉積為主的腎小球腎炎。

二、腎小球內(nèi)皮細(xì)胞增生相關(guān)疾病的臨床病理特點(diǎn)

1. TMA

TMA是一組由急性和（或）慢性內(nèi)皮細(xì)胞損傷引起的微血管血栓、血小板減少和微血管病性溶血性貧血的臨床病理綜合征，常以腎功能不全為表現(xiàn)［2］。TMA包括血栓性血小板減少性紫癜（TTP）、溶血性尿毒癥綜合征（HUS）及惡性高血壓、感染、藥物、移植、自身免疫性疾病、惡性腫瘤等引起的繼發(fā)性TMA［2-3］。這些不同的情況必須依靠臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查和病理結(jié)果相結(jié)合來(lái)區(qū)分。TMA腎活檢病理光鏡下急性期主要表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞增生、腫脹，基底膜增厚（內(nèi)疏松層增寬所致），毛細(xì)血管腔狹窄、血栓形成，小動(dòng)脈和細(xì)動(dòng)脈內(nèi)膜增厚、黏液變性，內(nèi)皮下纖維素沉積、管壁纖維素樣壞死，系膜溶解或壞死；慢性期主要表現(xiàn)為腎小球毛細(xì)血管缺血性皺縮、硬化，小動(dòng)脈內(nèi)膜纖維組織增生、呈洋蔥皮樣外觀，血栓纖維化，系膜增生、毛細(xì)血管基底膜雙層和多層化。免疫熒光顯微鏡下不同病因引起的改變有所不同，損傷嚴(yán)重的腎小球和腎血管纖維蛋白強(qiáng)陽(yáng)性，可能有IgM弱陽(yáng)性，補(bǔ)體3（C3）和IgG較少；電鏡下可見腎小球內(nèi)皮細(xì)胞增生、腫脹，基底膜內(nèi)疏松層增寬，伴有稀疏的纖維樣物質(zhì)、脂類物質(zhì)、紅細(xì)胞碎片、系膜溶解。慢性表現(xiàn)包括有新的腎小球基底膜基質(zhì)物質(zhì)沉積細(xì)胞［1］。

腎活檢的組織病理學(xué)結(jié)果反映了組織對(duì)內(nèi)皮損傷的反應(yīng)，隨著時(shí)間的推移導(dǎo)致不同結(jié)構(gòu)的變化［3］。

TTP與遺傳或獲得性的血管性血友病因子裂解蛋白酶13（ADAMTS13）活性的缺乏密切相關(guān)［3-4］。

其臨床癥狀主要有微血管溶血性貧血、神經(jīng)精神癥狀、血小板減少、發(fā)熱和腎損傷，成年多發(fā)（女性多見）。HUS是由微血管病性溶血性貧血、血小板減少和急性腎衰竭組成的綜合征，包括典型HUS和非典型HUS（aHUS）。典型HUS由產(chǎn)志賀毒素大腸桿菌（STEC）引起，大多數(shù)有腹瀉的前驅(qū)癥狀，而aHUS主要與導(dǎo)致補(bǔ)體激活失調(diào)的突變或自身抗體有關(guān)，一般無(wú)腹瀉［4］。惡性高血壓引起的TMA一般舒張壓大于130 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa），眼底檢查提示視網(wǎng)膜出血、絮狀滲出物和視盤水腫等。HIV感染相關(guān)的TMA可能與慢性炎癥和補(bǔ)體激活導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙有關(guān)［5］。新型冠狀病毒感染相關(guān)的TMA與補(bǔ)體介導(dǎo)的紊亂及病毒對(duì)血管內(nèi)皮的直接毒性有關(guān)［6］。多種藥物可導(dǎo)致藥物相關(guān)的TMA，如化學(xué)治療藥物、免疫抑制藥、抗生素、干擾素、疫苗、草藥、毒素及非法物質(zhì)等，可通過(guò)直接作用或免疫反應(yīng)損傷內(nèi)皮細(xì)胞。移植相關(guān)的TMA多見于器官移植的多種狀態(tài)，與移植腎排斥反應(yīng)及鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNI）的使用、機(jī)會(huì)性感染等損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞有關(guān)［7］。自身免疫性疾病引起的TMA一般會(huì)有相應(yīng)疾病的特異性抗體及臨床特點(diǎn)。惡性腫瘤引起的TMA，大多數(shù)情況下與晚期癌癥有關(guān)，由肺、胃、乳腺等實(shí)性癌的大量癌細(xì)胞進(jìn)入血液損傷內(nèi)皮細(xì)胞引起［8］。

2. 非TMA樣病變

2.1 毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎

毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎（EPGN）是一種由感染或自身免疫性疾病引起的、以內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞共同增生為特點(diǎn)的彌漫增生性腎小球疾病。臨床表現(xiàn)為急性腎炎綜合征，即血尿、蛋白尿、水腫、高血壓。光鏡下可見系膜細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞彌漫性增生，免疫病理檢查可見IgG和C3沿毛細(xì)血管壁粗顆粒狀沉積，電鏡下可見腎小球上皮下駝峰樣電子致密沉積物［1］。

2.1.1 Ig沉積為主的毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎

由明確病原體感染引起的腎小球腎炎統(tǒng)稱為感染相關(guān)腎小球腎炎，致病性病原體包括細(xì)菌、病毒、寄生蟲等。鏈球菌感染后急性腎小球腎炎（PSAGN），多發(fā)生于兒童，可能與兒童進(jìn)入集體生活環(huán)境后，第一次接觸β溶血性鏈球菌致腎炎菌株，尚未產(chǎn)生特異性免疫力有關(guān)。在疾病早期和高峰期光鏡可見較多的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，免疫電鏡可見電子致密物為以含IgG為主的免疫復(fù)合物［1］。

IgA沉積為主的急性感染后毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎多見于成人，常為葡萄球菌或革蘭陰性菌感染，發(fā)病機(jī)制尚未闡明，可能與免疫復(fù)合物的形成有關(guān)。其光鏡病理與PSAGN相似，但毛細(xì)血管內(nèi)浸潤(rùn)的中性粒細(xì)胞少于PSAGN，免疫熒光以IgA沿毛細(xì)血管壁顆粒狀沉積為主，C3高強(qiáng)度（++～+++）染色，主要沉積在系膜區(qū)，且C3的免疫熒光染色強(qiáng)于IgA，κ的熒光強(qiáng)度通常不弱于λ，電鏡檢查除腎小球上皮下電子致密物沉積外，還可見系膜區(qū)的電子致密物［9］。

人類細(xì)小病毒B19（HPB19）感染在兒童中的主要臨床表現(xiàn)包括感染性紅斑、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛、短暫的再障危象和胎兒水腫，在成人中通常是無(wú)癥狀或輕微的。HPB19感染引起腎損傷的機(jī)制包括：病毒感染引起的細(xì)胞和體液免疫性損傷、病毒在腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞內(nèi)復(fù)制和繁殖導(dǎo)致的細(xì)胞損傷和壞死、各種炎性介質(zhì)介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。光鏡可見白細(xì)胞浸潤(rùn)，常伴系膜溶解，免疫熒光顯示IgG、C3和C1q沿毛細(xì)血管壁粗顆粒狀沉積，電鏡檢查除了大量的內(nèi)皮下電子致密物沉積外，還可見細(xì)胞內(nèi)的病毒包涵體［1］。

SLE可導(dǎo)致多器官組織損傷，腎功能異常多出現(xiàn)在診斷SLE后的6～36個(gè)月。超過(guò)一半的狼瘡性腎炎經(jīng)腎活檢診斷為活動(dòng)性狼瘡性腎炎，即國(guó)際腎臟病協(xié)會(huì)及腎臟病理學(xué)會(huì)工作組（ISN/RPS）分類為Ⅲ級(jí)或ⅣA級(jí) ［10］。Ⅳ型狼瘡性腎炎是最常見的狼瘡性腎炎組織學(xué)類型，預(yù)后最差［11］。狼瘡性腎炎的臨床表現(xiàn)多樣，活動(dòng)期血尿、蛋白尿和白細(xì)胞尿常見，約1/4表現(xiàn)為大量蛋白尿，也可有不同程度的腎功能異常［12］。Ⅳ型狼瘡性腎炎腎活檢病理首先表現(xiàn)為受累腎小球超過(guò)50%，且腎小球受累程度不等［1］。光鏡下除了系膜細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞增生外，還可見白細(xì)胞聚集、核碎裂現(xiàn)象及鐵絲環(huán)或彌漫性白金耳樣病變，內(nèi)皮細(xì)胞中存在管網(wǎng)狀包涵體，也可有新月體形成；免疫熒光檢查可見IgG、IgM、IgA、C1q、C3、C4和纖維蛋白等呈顆粒狀沉積于系膜區(qū)和毛細(xì)血管壁，以IgG為主，呈“滿堂亮”現(xiàn)象，也可沉積于腎小管基底膜及小動(dòng)脈壁；電鏡下除上皮下，系膜區(qū)、內(nèi)皮下也可見大塊高密度電子致密物沉積，腎小球外也可有電子致密物沉積［1，13］。

冷球蛋白血癥是異常循環(huán)Ig引起的一組全身性疾病，其臨床表現(xiàn)多種多樣，以紫癜性皮膚病變、關(guān)節(jié)炎、周圍神經(jīng)病變、低補(bǔ)體血癥和腎小球疾病為特征，其中腎臟受累最為常見，可表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、水腫、高血壓及腎功能不全［12， 14］。冷球蛋白根據(jù)其特點(diǎn)分為3種類型：Ⅰ型冷球蛋白血癥以單一的單克隆Ig為特征，通常為IgM或IgG，常見于B淋巴細(xì)胞增殖性疾病，如多發(fā)性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥等；Ⅱ型為單克隆IgM和多克隆IgG形成的復(fù)合物，Ⅲ型為多克隆IgM和多克隆IgG形成的復(fù)合物，Ⅱ型和Ⅲ型為混合型冷球蛋白血癥，常見于丙型肝炎、乙型肝炎等感染性疾病和自身免疫性疾病［15］。Ⅰ型冷球蛋白血癥臨床相對(duì)比較少見，其引起腎損傷的主要機(jī)制是免疫復(fù)合物沉積堵塞腎小球毛細(xì)血管所致［15］。Ⅰ型冷球蛋白血癥腎損害以毛細(xì)血管內(nèi)增生樣病變最常見，腎活檢病理光鏡下可見毛細(xì)血管內(nèi)微血栓樣物質(zhì)沉積（實(shí)質(zhì)為單克隆Ig），部分病例小動(dòng)脈壁也有冷球蛋白沉積，并出現(xiàn)血栓樣物質(zhì)堵塞，腎小球內(nèi)、腎間質(zhì)及腎小管內(nèi)可見較多的單核-巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)；免疫熒光可見毛細(xì)血管壁和管腔內(nèi)血栓樣物質(zhì)出現(xiàn)各種Ig，Ⅰ型冷球蛋白血癥腎損傷以IgG κ多見，可伴有補(bǔ)體C3和補(bǔ)體C1q沉積；電鏡可見內(nèi)皮下及毛細(xì)血管腔內(nèi)纖維樣、晶格樣、管狀、球狀等有形物質(zhì)［1，16］。

增生性腎小球腎炎伴單克隆Ig沉積（PGNMID）是系膜細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞增生伴單克隆IgG及伴有或不伴有輕鏈單克隆Ig沉積的一類疾病，其確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚，多見于中老年女性，臨床表現(xiàn)為不同程度的蛋白尿、血尿、腎功能不全及高血壓［12，17］。腎活檢病理光鏡主要表現(xiàn)為膜增生性（占57%）和毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎（占35%），多見的膜增生性腎小球腎炎常伴有不同程度的內(nèi)皮細(xì)胞增生；免疫熒光和電鏡檢查是診斷的基礎(chǔ)，顯示顆粒沉積物僅累及腎小球；免疫熒光見腎小球毛細(xì)血管壁和系膜區(qū)有單一重鏈IgG亞型（最常見的是IgG3）沉積、易合并κ輕鏈蛋白沉積，λ輕鏈蛋白沉積少見，多數(shù)伴有C3沉積，部分有C1q沉積；電鏡下可見無(wú)定形的電子致密物沉積于系膜區(qū)和內(nèi)皮下，有時(shí)沉積于基底膜內(nèi)和上皮下［1， 17-18］。

2.1.2 補(bǔ)體沉積為主的毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎

C3腎小球病是繼發(fā)于血漿和腎小球微環(huán)境中替代補(bǔ)體通路的失調(diào)的一種疾病，包括C3腎小球腎炎和致密物沉積?。―DD）［19］。臨床表現(xiàn)可為典型的腎小球腎炎體征和癥狀，即蛋白尿、血尿和高血壓，伴有C3水平降低。C3腎小球病的診斷依靠腎活檢，免疫熒光顯示腎小球內(nèi)僅有 C3沉積或C3染色強(qiáng)度至少比其他免疫反應(yīng)物高兩個(gè)數(shù)量級(jí)［20］。C3腎小球腎炎腎活檢病理光鏡下腎小球病變多種多樣，主要為膜增生樣病變，也可表現(xiàn)為系膜增生樣病變、毛細(xì)血管內(nèi)增生樣病變等；免疫熒光可見C3在系膜區(qū)和毛細(xì)血管壁高強(qiáng)度沉積，其他Ig（IgG、IgA、IgM）陰性或輕度沉積，其沉積物通常為半線性到顆粒狀；電鏡顯示系膜、內(nèi)皮下和（或）上皮下間隙有無(wú)定形的電子致密沉積，外觀渾濁， 沉積物的電子密度接近腎小球基質(zhì)成分，免疫電鏡檢查證實(shí)電子致密物中以C3沉積為主［1， 20］。C3腎小球病也可能繼發(fā)于意義不明的單克隆γ?。∕GUS）［21］。有研究顯示，在年齡超過(guò)50 歲的C3腎小球病患者中，單克隆Ig的檢出率明顯升高［22］。單克隆Ig（MIg）相關(guān)C3腎小球病以男性多見，IgG κ是最常見的MIg亞型［21］。MIg相關(guān)C3腎小球病腎活檢病理病變主要在腎小球，光鏡表現(xiàn)多樣，與C3腎小球腎炎相似，包括膜增生樣病變、毛細(xì)血管內(nèi)增生樣病變、系膜增生樣病變等；免疫熒光可見C3在系膜區(qū)和毛細(xì)血管壁高強(qiáng)度沉積，其他Ig和補(bǔ)體陰性或輕度沉積，伴有單克隆重鏈、輕鏈Ig沉積于腎小球；電鏡可見電子致密物沉積，典型分布于系膜和內(nèi)皮下，偶爾也可累及上皮下間隙，可呈現(xiàn)單克隆Ig沉積腎病病變，免疫電鏡檢查顯示電子致密物中主要為C3和MIg［1］。

2.2 腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞病

腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞病是TMA病變的一種特殊變體，其特征是腎小球內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，內(nèi)皮細(xì)胞窗缺失和毛細(xì)血管管腔閉塞；血管內(nèi)皮增生的程度因腎小球而異，但大多數(shù)腎小球至少有一定程度受累；內(nèi)皮細(xì)胞的變化僅限于腎小球毛細(xì)血管，小動(dòng)脈通常不受影響；相關(guān)血栓形成少見。最常見于子癇前期和子癇，也可見于感染、POEMS綜合征等［23-24］。腎臟表現(xiàn)以腎炎綜合征或腎病綜合征為主，伴或不伴腎外受累。在動(dòng)物模型中，腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮增生與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平的降低和可溶性fms樣酪氨酸激酶受體-1（sFlt-1）水平的升高有關(guān)［25］。腎活檢病理光鏡下可見腎小球內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，導(dǎo)致毛細(xì)血管腔狹窄或閉塞，外觀為“無(wú)血腎小球”，部分可見基底膜增厚；免疫熒光沒(méi)有特異性特征，可見內(nèi)皮下纖維蛋白原和Ig（主要是IgM）沉積；電鏡可見腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹和內(nèi)皮下區(qū)擴(kuò)張，腫脹的內(nèi)皮細(xì)胞的孔洞通常消失，擴(kuò)張的內(nèi)皮下區(qū)域可能含有絮狀的、顆粒狀的或無(wú)定形的中等密度電子致密物［23］。腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞病需依靠電鏡作出診斷。

三、內(nèi)皮細(xì)胞增生的臨床診斷思路

懷疑患者有腎臟疾病時(shí)，可通過(guò)患者的臨床表現(xiàn)和免疫血清學(xué)特點(diǎn)推斷腎臟病變的可能類型，但目前診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍是腎臟病理，尤其是光鏡、免疫熒光、電鏡等多種檢查手段相結(jié)合，可提高診斷的準(zhǔn)確性。對(duì)于光鏡顯示毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，若患者血小板減少、溶血性貧血及D-二聚體明顯升高，則首先考慮TMA；若患者存在前驅(qū)感染史，且檢出相應(yīng)的病原體或特異性抗體，則考慮感染相關(guān)腎小球腎炎；若患者存在多器官系統(tǒng)損傷，且抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體和抗Sm抗體陽(yáng)性及補(bǔ)體C3降低，則考慮狼瘡性腎炎；中老年患者出現(xiàn)腎損傷伴血液系統(tǒng)異常時(shí)需考慮PGNMID、Ⅰ型冷球蛋白血癥腎損傷、單克隆Ig伴C3腎小球病，這些疾病絕大多數(shù)均包含重鏈，且以IgG為主；若無(wú)繼發(fā)原因，則考慮毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞?。慌R床特點(diǎn)與光鏡檢查結(jié)果需與免疫熒光和電鏡檢查相結(jié)合才可做出相應(yīng)的診斷。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2023-01-12）

（本文編輯：林燕薇）