原發(fā)性膽汁性膽管炎伴嗜酸性肉芽腫性血管炎一例

肖巧?肖華?王容?趙川

【摘要】原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）病因尚不清楚，可能與基因、遺傳、環(huán)境等因素有關(guān)，熊去氧膽酸是該病的一線治療藥物。嗜酸性肉芽腫性血管炎（EGPA）是一種系統(tǒng)性血管炎性疾病，以壞死性血管炎、組織器官嗜酸性粒細胞浸潤和血管外肉芽腫形成為主要特征。該文報道1例65歲男性患者以反復四肢皮疹為主要表現(xiàn)，反復肝功能異常，同時存在哮喘樣喘息，鏡下血尿，腎功能異常及嗜酸性粒細胞增多，最后診斷為PBC合并EGPA。該例提示不明原因嗜酸性粒細胞增多，同時合并皮膚、肺、肝、腎、免疫等多器官損害時，需考慮是否為風濕免疫系統(tǒng)疾病。

【關(guān)鍵詞】原發(fā)性膽汁性膽管炎；肝硬化；嗜酸性肉芽腫性血管炎；嗜酸性粒細胞增多癥；多器官損害

Primary biliary cholangitis complicated with eosinophilic granulomatous with polyangiitis： a case report Xiao Qiao， Xiao Hua， Wang Rong， Zhao Chuan. Department of Infectious Diseases， Suining Central Hospital， Suining 629000， China

Corresponding author， Xiao Qiao， E-mail： 747436105@qq.com

【Abstract】The etiology of primary biliary cholangitis （PBC） is unclear， which may be associated with genetic， hereditary and environmental factors， etc. Ursodeoxycholic acid （UDCA） is the first-line drug for the treatment of PBC. Eosinophilic granulomatous with polyangiitis （EGPA） is a systemic vascular inflammatory disease characterized by necrotizing vasculitis， infiltration of eosinophils in tissues and organs， and formation of extravascular granulomas. In this report， a 65-year-old male patient presented with recurrent rashes on four limbs， recurrent abnormal liver function， asthma-like wheezing， microscopic hematuria， abnormal renal function， and eosinophilia. He was finally diagnosed with PBC complicated with EGPA. This case suggests that the possibility of rheumatic immune system disease should be considered for patients with unexplained eosinophilia complicated with multiple organ damage， such as skin， lung， liver， kidney， and immune system.

【Key words】Primary biliary cholangitis； Cirrhosis of liver； Eosinophilic granulomatous with polyangiitis； Eosinophilia；

Multiple organ damage

原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）是一種慢性自身免疫性肝內(nèi)膽汁淤積性非化膿性破壞性小膽管炎，血生物化學指標特點是血清堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）升高，免疫學特點是抗線粒體抗體（AMA）陽性、血清IgM升高，組織學上有非化膿性破壞性膽管炎和小膽管破壞的證據(jù)［1］。嗜酸性肉芽腫性血管炎（EGPA）是一種罕見的風濕免疫性疾病，可導致皮膚、肺、腎臟等多器官損害，可造成臨床癥狀的多樣化，加大了臨床診斷的難度。本文現(xiàn)報道一例國內(nèi)外少見的PBC合并EGPA的病例，為類似病例提供臨床診斷與治療思路。

病例資料

一、病史及體格檢查

患者男，65歲。因反復皮疹4個月，腹脹1個月，加重1周于2022年6月8日入院。4個月前患者全身出現(xiàn)散在少量皮疹，伴瘙癢，1個月前皮疹加重，伴瘙癢、腹脹、雙下肢水腫、咳嗽、咳痰?；颊哂?022年5月10日至17日在遂寧市中心醫(yī)院感染科住院，住院期間予頭孢他啶抗感染，葡萄糖酸鈣、氯雷他定抗過敏，腹腔穿刺引流減輕腹水，輸注白蛋白、利尿、抗血小板聚集、減輕尿蛋白等治療?；颊吒斡不虿幻?、嗜酸性粒細胞增多，建議完善肝穿刺、骨穿刺、皮膚活組織檢查（活檢）明確病因，患者拒絕后自動出院。入院前1周患者四肢出現(xiàn)皮疹，伴瘙癢、腹脹、咳嗽、咳痰、氣促，咳嗽時伴有腹部隱痛，雙下肢水腫，遂再次收入我科。

體格檢查：四肢可見密集分布可觸及針尖至黃豆大小紅色至紫紅色瘀點、瘀斑，部分可融合成片，部分呈環(huán)形，邊緣稍隆起，壓之不褪色，未見糜爛滲出（圖1A、B）。雙下肺聞及干啰音，未聞及濕啰音，心臟未及異常，腹部膨隆，全腹稍緊張，左中腹部壓痛、反跳痛，肝脾肋下未觸及，雙下肢重度水腫，雙足暗紅色斑類套襪樣改變。

既往史：2年前確診“獲得性免疫缺陷綜合征”，予“富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）、依非韋倫、拉米夫定”抗逆轉(zhuǎn)錄病毒（ART）治療。

二、實驗室及輔助檢查

血常規(guī)：白細胞9.8×109/L，中性粒細胞數(shù)6.17×109/L，嗜酸性粒細胞數(shù)0.9×109/L，中性粒細胞百分比9.2%，超敏CRP 113.59 mg/L。尿常規(guī)：蛋白（++），白細胞（+），隱血（+），24 h尿蛋白定量4.58 g。肝功能：ALT 50 U/L，AST 93 U/L，

白蛋白13.6 g/L，GGT 315 U/L，ALP 441 U/L，總膽紅素6.3 μmol/L，直接膽紅素4.0 μmol/L。腎功能：尿素氮13.95 mmol/L，肌酐158 μmol/L，尿酸

674 μmol/L。血脂：膽固醇3.88 mmol/L，甘油三酯1.19 mmol/L，HDL 0.5 mmol/L，LDL 2.13 mmol/L，

脂蛋白449 mg/L，LDL/HDL 4.26。甲胎蛋白1.4 ng/mL，鐵蛋白1 317 ng/mL，癌抗原125、糖類抗原19-9未見異常。免疫：IgG 44.2 g/L，IgA 5.34 g/L，

IgM 2.08 g/L，補體C3 0.66 g/L，補體C4 0.22 g/L，抗核抗體 1∶1 000胞質(zhì)型，AMA-M2亞型（AMA-M2）68.88 RU/mL，抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體-髓過氧化物酶（++）。CD4細胞數(shù)541×106/L，風濕四項（類風濕因子、ESR、CRP、抗鏈球菌溶血素O）均未見異常，HIV-1抗體陽性，HBsAg、甲型肝炎病毒抗體IgM、戊型肝炎病毒抗體IgM、丙型肝炎抗體、梅毒螺旋體抗體均陰性。

腹水常規(guī)：李凡他試驗（+），白細胞數(shù)260×

106/L，單核細胞80%，紅細胞數(shù)3 000×106/L。腹水生化：白蛋白4.1 g/L，乳酸脫氫酶128 U/L，葡萄糖7.99 mmol/L，腺苷脫氨酶7.8 U/L。血培養(yǎng)、腹水培養(yǎng)、痰培養(yǎng)均未見細菌生長。

胸部CT與2022年5月16日的胸部CT比較：①雙肺下葉少許炎癥可能，較前新增，雙肺散在纖維灶及慢性炎癥，雙肺肺氣腫；②氣管及左主支氣管內(nèi)少許痰栓；③雙側(cè)胸腔少量積液，較前積液稍減少。上腹部磁共振平掃+增強+磁共振胰膽管成像（圖2）：①肝臟強化欠均，延遲期多發(fā)小片狀、結(jié)節(jié)狀弱強化區(qū)，性質(zhì)待定 ；②肝內(nèi)少許淋巴瘀滯；③脾稍大？④膽囊炎征象；⑤腹腔少量積液，腹膜似呈小結(jié)節(jié)樣改變；⑥腹腔、腹膜后多發(fā)小淋巴結(jié)顯示；⑦胰腺增強掃描未見明顯異常。

肝穿刺病理顯示（圖3）：肝小葉結(jié)構(gòu)保存，匯管區(qū)不同程度擴大，纖維組織增生，少至較多淋巴細胞、少量漿細胞、少許中性粒細胞浸潤，局部淋巴細胞聚集，中度纖維化，可見膽小管損傷，部分匯管區(qū)與小動脈伴行的小膽管減少或缺失，小動脈未見擴張，門靜脈有分支。肝細胞水腫，可見氣球樣及羽毛樣變性肝細胞，少許嗜酸性病變，肝細胞見點狀壞死，符合PBC。

骨穿刺涂片：嗜酸性粒細胞增多，漿細胞易見。骨髓活檢：骨髓造血細胞增生稍活躍，且嗜酸性粒細胞增多。流式細胞免疫：檢測到嗜酸性粒細胞比例略增大。熒光原位雜交技術(shù)：康錄生物FGFR1陰性。BCR-ABL融合基因p210型、p190型、p230型陰性。骨髓染色體：核型分析結(jié)果：46，XY。鏡下分析20個中期分裂像，未見克隆數(shù)目及結(jié)構(gòu)異常。

三、診療經(jīng)過

入院后予哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗感染，反復發(fā)熱，白細胞、降鈣素原升高，升級抗菌素為亞胺培南西司他丁鈉（ICS）（2022年6月9日至20日），地塞米松磷酸鈉注射液（2022年6月9日開始每日20 mg，每周減量2.5 mg）抗炎，同時予腹腔穿刺引流減輕腹水，補充白蛋白、利尿、抗過敏、護胃、補鈣、平喘、止咳祛痰等治療，停用ART。根據(jù)合并皮膚、肺部感染、腎臟等多器官損害達到EGPA診斷標準，肝穿刺活檢PBC診斷明確，于2022年6月17日加用熊去氧膽酸膠囊（優(yōu)思弗，UDCA），經(jīng)治療后復查血常規(guī)、肝功能變化（圖4），患者四肢皮疹明顯好轉(zhuǎn)（圖1C、D），腹水減少、無雙下肢水腫，11日后加用艾考恩丙替，好轉(zhuǎn)后出院。出院后繼續(xù)口服UDCA、醋酸潑尼松（每周減量1片，直至1片后長期口服）、艾考恩丙替，2022年10月18日至我科門診隨訪，復查血常規(guī)、肝功能均恢復正常。

討論

該患者以反復皮疹伴瘙癢為主要表現(xiàn)，大量腹腔積液，肺部感染，腎功能損害，發(fā)熱，予抗感染治療后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，感染指標恢復正常。入院時患者存在皮膚損害，表現(xiàn)為四肢出現(xiàn)紅色皮疹，初起為一小片，逐漸擴大，后中央?yún)^(qū)域先行消退，皮損呈環(huán)形，雙足暗紅色斑類套襪樣改變，同時觀察到患者嗜酸性粒細胞增多，當時考慮了ART藥物過敏可能性大，立即停用了ART藥物，同時予以激素抗炎、抗過敏等治療，隨著治療皮疹逐漸消退，但嗜酸性粒細胞持續(xù)增多，在6月16日復查時達到最高，骨穿及活檢結(jié)果排除了骨髓原因所致嗜酸性粒細胞增多，肝功能以ALP和GGT高為主，亦在2022年6月16日時達到最高。

根據(jù)2022年發(fā)布的《原發(fā)性膽汁性膽管炎的診斷和治療指南（2021）》，該患者肝功能異常排除了病毒、酒精、藥物等因素，肝功能異常以ALP和GGT升高為主，免疫學指標AMA-M2 陽性，上腹部磁共振平掃及增強、磁共振胰膽管成像未見肝內(nèi)外膽管梗阻，肝臟病理符合PBC表現(xiàn)，符合診斷標準［1］。該患者在2022年6月16日時ALP及GGT升至最高，并出現(xiàn)膽汁淤積，于2022年6月17日加用UDCA，經(jīng)治療后復查ALP、GGT明顯下降，嗜酸性粒細胞亦隨之減少，出院后隨訪ALP、GGT及嗜酸性粒細胞數(shù)均恢復正常。該患者肝臟病理見肝細胞少許嗜酸性病變，嗜酸性粒細胞增多可能與PBC有關(guān)。目前關(guān)于PBC合并嗜酸性粒細胞增多機制不明，國外學者觀察到PBC患者嗜酸性粒細胞增多先于ALP、GGT升高，提示嗜酸性粒細胞增多可能先于肝臟病理發(fā)現(xiàn)，這表明嗜酸性粒細胞參與PBC疾病早期過程，而Iwashita等［2］認為PBC患者嗜酸性粒細胞增多可能與IgG4有關(guān)。

UDCA是唯一被批準用于PBC患者的藥物，可以延緩疾病進展，改善肝臟生物化學，有研究表明嗜酸性粒細胞越多，對UDCA治療的反應越好，UDCA治療降低了血液和肝臟中嗜酸性粒細胞，減少了組織嗜酸性粒細胞血清堿性蛋白和神經(jīng)毒素的脫肉芽化，UDCA可能通過改變樹突狀細胞和局部細胞因子環(huán)境來抑制組織嗜酸性粒細胞增多［3-4］。

嗜酸性粒細胞增多癥是一組嗜酸性粒細胞持續(xù)增多，外周血嗜酸性粒細胞絕對值≥0.5×109/L或有組織浸潤的疾病，分為原發(fā)、遺傳、繼發(fā)及特發(fā)。繼發(fā)性嗜酸性粒細胞增多癥常見原因有過敏、藥物、感染等［5］。藥物是引起繼發(fā)性嗜酸性粒細胞增多癥常見原因，常見藥物有抗感染類藥物、抗真菌藥、免疫調(diào)節(jié)劑等［6］。文獻報道，ART藥物可引起嗜酸性粒細胞增多，而HIV感染本身也可導致患者嗜酸性粒細胞增多［7-8］。感染及藥物均為繼發(fā)性嗜酸性粒細胞增多的主要原因，但該患者在感染有效控制及停用ART藥物后，經(jīng)過激素治療嗜酸性粒細胞仍持續(xù)增多，考慮感染及藥物致其增多可能性小。

嗜酸性粒細胞增多可導致患者多器官損害，臨床表現(xiàn)以皮膚受累最常見，其次為肺、胃腸道等，少數(shù)患者可出現(xiàn)心內(nèi)膜炎［9］。越來越多的研究表明，嗜酸性粒細胞在自身免疫性疾病中起作用，如在PBC、EGPA中起作用［10］。該患者入院時有咳嗽、喘息等哮喘樣癥狀，胸部CT見雙肺散在纖維灶及慢性炎癥、雙肺氣腫，胸腔及腹腔積液，有鏡下血尿及蛋白尿，24 h尿蛋白定量4.58 g，皮膚見紫癜、環(huán)形皮膚損害，外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)≥1×109/L，骨髓中嗜酸性粒細胞增多，根據(jù)文獻［11］ ACR/EULAR（2017）分類標準，該患者存在阻塞性氣道疾?。?3分；外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)≥1×109/L：+5分；骨髓中嗜酸性粒細胞增多：+2分；鏡下血尿：-1分，總分數(shù)=9分即≥5分，可診斷為EGPA。該患者予以激素抗炎治療后，皮損好轉(zhuǎn)，腎功能、白蛋白、鏡下血尿好轉(zhuǎn)，24 h尿蛋白減少，但該患者經(jīng)過激素治療后嗜酸性粒細胞持續(xù)增多，在2022年6月16日達到最高，于2022年6月17日加用UDCA后嗜酸性粒細胞逐漸減少并恢復正常，考慮嗜酸性粒細胞同時參與了PBC及EGPA的發(fā)病過程。

該病例病情復雜，目前關(guān)于PBC伴EGPA病例報道少見，故特此報道該病例，對于肝功能損害原因不明，且合并嗜酸性粒細胞增多、腎功能損害、肺部感染，需考慮患者是否存在自身免疫性疾病可能。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2022-12-25）

（本文編輯：楊江瑜）