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    塞利尼索在復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤中的研究進(jìn)展

    2023-08-24 03:07:23陳琛張秀蓮
    安徽醫(yī)藥 2023年6期
    關(guān)鍵詞:塞利骨髓瘤中位

    陳琛,張秀蓮

    作者單位:1山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,山西 太原 037000;2山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院血液科,山西 太原037000

    多發(fā)性骨髓瘤(MM)特征為骨髓中單克隆漿細(xì)胞惡性增殖,主要臨床表現(xiàn)為骨痛、貧血、腎功能損傷、高鈣血癥和感染等[1]。據(jù)估計(jì)我國(guó)MM 發(fā)病率約為每年1~2.5∕100 000[2],且發(fā)病率在逐年升高[3]。近年來由于新型免疫調(diào)節(jié)劑(IMiDs)、蛋白酶體抑制劑(PI)的應(yīng)用,MM 病人的反應(yīng)率及生存期較過去明顯上升,但多數(shù)病人最終發(fā)展為復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤(RRMM),為提高這些病人的生命質(zhì)量并能長(zhǎng)期維持治療,對(duì)RRMM 病人治療方案的需求也越來越迫切[4-5]。

    1 MM治療現(xiàn)狀

    免疫調(diào)節(jié)劑及蛋白酶體抑制劑是目前治療MM的主要藥物,通常與皮質(zhì)類固醇(如地塞米松或潑尼松)和烷化劑(如美法侖或環(huán)磷酰胺)聯(lián)合應(yīng)用。研究表明,三聯(lián)療法(IMiDs+PI+地塞米松)在促進(jìn)MM 病人快速深入反應(yīng)的同時(shí)可以提高其無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)[6-8]。但由于MM 基因組的高度不穩(wěn)定性及對(duì)微環(huán)境的高度依賴性,在藥物的選擇作用下,某些亞克隆單位形成耐藥優(yōu)勢(shì)并開始顯著擴(kuò)增,以及腫瘤的發(fā)生發(fā)展會(huì)導(dǎo)致人體免疫監(jiān)視功能下降,骨髓內(nèi)免疫T細(xì)胞功能受到抑制,從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸,使MM病人不可避免地進(jìn)展為RRMM,這些復(fù)發(fā)病人與新診斷(NDMM)的病人相比,通常具有更強(qiáng)的侵襲性和難治性,且疾病每復(fù)發(fā)一次,無進(jìn)展間隔通常會(huì)隨之縮短。近年來研究發(fā)現(xiàn),在MM 細(xì)胞表面核出口蛋白-1(XPO-1)過度表達(dá),它是唯一已知的腫瘤抑制蛋白、糖皮質(zhì)激素受體、癌蛋白信使RNA(mRNA)的核輸出蛋白,可能與MM 病人的不良預(yù)后、生存期縮短、溶骨性病變數(shù)增加以及對(duì)治療的耐藥性等因素相關(guān)[9-14]。塞利尼索是一種選擇性XPO-1抑制劑,臨床前研究表明,Selinexor與地塞米松聯(lián)合或單獨(dú)使用可誘導(dǎo)許多骨髓瘤細(xì)胞系凋亡,并在動(dòng)物模型中具有抗腫瘤活性[11-12,15-17]。

    2 藥物介紹

    塞利尼索是一種核輸出蛋白抑制劑,它與XPO-1的半胱氨酸528殘基共價(jià)結(jié)合,并通過在結(jié)合口袋內(nèi)結(jié)合富含亮氨酸的核輸出序列來阻斷XPO-1 的核輸出功能而發(fā)揮作用[18-20]。當(dāng)XPO-1 的核輸出功能受到抑制時(shí),會(huì)導(dǎo)致有高度DNA 損傷的細(xì)胞(如腫瘤細(xì)胞)死亡[21]。XPO-1 參與200 多種不同蛋白的核輸出[22],塞利尼索通過與XPO-1 結(jié)合并選擇性阻斷腫瘤抑制因子、生長(zhǎng)調(diào)節(jié)蛋白、抗炎蛋白的核輸出,限制核因子κB 信號(hào)通路的轉(zhuǎn)錄活性,導(dǎo)致癌細(xì)胞生長(zhǎng)受限從而誘導(dǎo)其凋亡[16,23-25]。此外,塞利尼索還可以誘導(dǎo)糖皮質(zhì)激素受體的表達(dá),當(dāng)與地塞米松聯(lián)合使用時(shí),還可以增加其轉(zhuǎn)錄活性[17]。在口服給藥后濃度-時(shí)間曲線下面積與最大濃度的增加與藥物劑量呈正相關(guān)[26]。給藥后3~4 h,血藥濃度達(dá)到峰值,重復(fù)給藥不會(huì)導(dǎo)致藥物在血液中明顯蓄積,其終末半衰期約為6 h,全身清除率可達(dá)18 L∕h,這些數(shù)值在年齡、性別和種族上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    3 臨床研究

    3.1 STORM 試驗(yàn)STORM 試 驗(yàn)[27-28](臨床編號(hào)NCT02336815)是一項(xiàng)全球、多中心、開放標(biāo)簽的2b期研究,旨在評(píng)估塞利尼索+低劑量地塞米松(Xd)方案的療效和安全性。實(shí)驗(yàn)共納入122例RRMM 病人,部分病人具有高危細(xì)胞遺傳學(xué)特征,如t(4;14)、t(14;16)和del(17p)[1],年齡中位數(shù)為65 歲,每周給予2 次塞利尼索(80 mg,第1、3 天)和地塞米松(20 mg,第1、3天),4周為1個(gè)療程,結(jié)果顯示,客觀緩解率(ORR)達(dá)26%,2例經(jīng)嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法(CAR-T)治療后復(fù)發(fā)的病人也觀察到了部分緩解,中位緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)達(dá)4.4 個(gè)月,中位PFS達(dá)3.7 個(gè)月,中位OS 達(dá)8.6 個(gè)月,在達(dá)到最小反應(yīng)的病人中,中位OS可達(dá)15.6個(gè)月,對(duì)于四重、五重難治病人均觀察到了一定的疾病緩解。

    3.2 STOMP 試驗(yàn)STOMP 試 驗(yàn)(臨床編號(hào)NCT02343042),是一項(xiàng)正在進(jìn)行的、多中心、開放標(biāo)簽試驗(yàn),旨在評(píng)估塞利尼索、地塞米松與FDA 批準(zhǔn)的治療MM 藥物聯(lián)合用于治療NDMM 和RRMM 病人的最大耐受劑量、安全性和有效性。

    3.2.1塞利尼索+硼替佐米+地塞米松 在STOMP的硼替佐米(臨床編號(hào)NCT02343042)隊(duì)列中,共納入42 名RRMM 病人,最終可評(píng)估療效的病人40 例,分為PI 難治組和PI 非難治組,給予塞利尼索(60∕80 mg,2 次∕周或80∕100 mg,1 次∕周)、硼替佐米(1.3 mg∕m2,1 次∕周或2 次∕周)和地塞米松(20 mg,2 次∕周或40 mg,1 次∕周)治療,21 或35 d 為1 個(gè)周期,結(jié)果顯示,兩組病人均出現(xiàn)迅速并持久的緩解,ORR 達(dá)63%,非難治組高于難治組,中位PFS 達(dá)9.0 個(gè)月,同樣非難治組高于難治組,在國(guó)際骨髓瘤工作組進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于硼替佐米再治療的研究中顯示,對(duì)硼替佐米治療后病情進(jìn)展的病人再次給予硼替佐米治療的ORR 僅有22%[29-30],而該方案則可達(dá)43%。因每周給予2次硼替佐米,21 d為1個(gè)周期的方案病人周圍神經(jīng)病變難以耐受,最后放棄此個(gè)方案,并最終確定推薦Ⅱ期給藥劑量(RP2D)為塞利尼索(100 mg,1 次∕周),硼替佐米(1.3 mg∕m2,1 次∕周,共4 周),地塞米松(40 mg,1次∕周),35 d為1個(gè)周期[31]。

    3.2.2塞利尼索+卡非佐米+地塞米松 在卡非佐米(臨床編號(hào)NCT02199665)隊(duì)列中,共納入21 例RRMM病人,采用劑量遞增的給藥方式,直至因不良反應(yīng)無法耐受停止,起始劑量為塞利尼索(30 mg∕m2,2次∕周,共3周)、卡非佐米(20∕27 mg∕m2,2次∕周,共3 周)、地塞米松(20 mg,2 次∕周),28 d 為1 個(gè)療程。結(jié)果顯示:多數(shù)病人用藥1 個(gè)療程后病情迅速緩解,治療過程中ORR 達(dá)48%,臨床收益率(CRB)達(dá)71%,對(duì)于雙重難治病人及對(duì)卡非佐米難治的病人均觀察到了較好的疾病緩解,其中1 例三級(jí)難治病人也得到了非常好的部分緩解,中位PFS達(dá)3.7個(gè)月,OS長(zhǎng)達(dá)22.4個(gè)月,試驗(yàn)最終確定RP2D為塞利尼索(60 mg,2次∕周,前3周)、卡非佐米(20∕27 mg∕m2,2次∕周,前3 周)、地塞米松(20 mg,2 次∕周,從第5 個(gè)療程起改為10 mg,2次∕周),28 d為1個(gè)療程[32]。

    3.2.3塞利尼索+泊馬度胺+地塞米松(XPd)在泊馬度胺隊(duì)列中,納入48 例RRMM 病人,給予塞利尼索(60 mg∕80 mg,1 次∕周或2 次∕周),泊馬度胺采用劑量遞增(2 mg、3 mg或4 mg,第1~21天),地塞米松(20 mg,2 次∕周或40 mg,1 次∕周)。結(jié)果顯示,先前未接受過泊馬度胺治療的病人ORR 可達(dá)58%,中位PFS 長(zhǎng)達(dá)12.2 個(gè)月,明顯優(yōu)于泊馬度胺與地塞米松的二聯(lián)方案(ORR 31%,中位PFS<4 個(gè)月),泊馬度胺及來那度胺難治病人的病情也得到了一定緩解,中位PFS達(dá)4.2個(gè)月[33]。

    3.2.4塞利尼索+來那度胺+地塞米松 在來那度胺隊(duì)列中,納入8例NDMM病人,起始劑量為塞利尼索(60 mg,1 次∕周),來那度胺(25 mg,第1~21 天),地塞米松(40 mg,1 次∕周),28 d 為1 個(gè)療程,可評(píng)估療效的病人7例,ORR 達(dá)86%,中位隨訪6.1個(gè)月,未達(dá)到中位PFS[34]。

    3.2.5塞利尼索+達(dá)雷妥尤單抗+地塞米松 在達(dá)雷妥尤單抗隊(duì)列中,雙重難治病人的ORR 達(dá)73%,達(dá)雷妥尤單抗初治病人中位PFS 可達(dá)12.5 個(gè)月[35],相關(guān)研究仍在進(jìn)行中。

    3.3 BOSTON 試驗(yàn)BOSTON 試驗(yàn)[36](臨床編號(hào)NCT03110562)是一項(xiàng)3 期、隨機(jī)、對(duì)照、開放標(biāo)簽、多中心研究,旨在比較每周1 次塞利尼索+硼替佐米+地塞米松(XVd)方案與每周2 次硼替佐米+地塞米松(Vd)方案對(duì)RRMM 病人的療效及安全性。共納入402 名病人,隨機(jī)分配到XVd(n=195)組和Vd(n=207)組,XVd組給予塞利尼索(100 mg,1次∕周)、硼替佐米(1.3 mg∕m2,1 次∕周)、地塞米松(20 mg,2次∕周),5周為1個(gè)療程,Vd組給予硼替佐米(1.3 mg∕m2,3 周為1 療程,前8 個(gè)療程2 次∕周,此后每周1次)、地塞米松(20 mg,3 周為1 療程,前8 個(gè)療程4次∕周,此后5 周為1 療程,每周2 次)治療。XVd 組中位隨訪13.2 個(gè)月,Vd 組16.5 個(gè)月,結(jié)果顯示,XVd組在ORR、中位PFS、中位DOR 方面均高于Vd 組,XVd 組病人出現(xiàn)首次反應(yīng)的中位時(shí)間較Vd 組更快(1.1 個(gè)月比1.4 個(gè)月),且進(jìn)行下一次骨髓瘤治療的時(shí)間較Vd 組有所延長(zhǎng)(16.1 個(gè)月比10.8 個(gè)月,P=0.001 2)。Vd 組中位隨訪17.5 個(gè)月,中位OS 為25個(gè)月,而XVd 組中位隨訪17.3 個(gè)月,未達(dá)到中位OS(風(fēng)險(xiǎn)比HR=0.84,P=0.185 2)。

    3.4 塞利尼索在自體干細(xì)胞移植(ASCT)中的應(yīng)用塞利尼索聯(lián)合大劑量美法侖用于RRMM 病人ASCT 前預(yù)處理的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),在給予大劑量美法侖(200 mg∕m2)前的第2 天和第3 天分別給予80 mg 的塞利尼索,顯示出良好的耐受性,且不會(huì)改變移植動(dòng)力學(xué)[37]。

    3.5 塞利尼索+地塞米松+蛋白酶體抑制劑(Xd+PI)用于CAR-T 治療失敗Chari 等[38]報(bào)道了7 例在接受CAR-T治療后病情進(jìn)展的病人接受Xd+PI治療的相關(guān)數(shù)據(jù),其中1例給予Xd,1例給予XVd,5例給予XKd,結(jié)果:1例(14%)達(dá)MR,2例(29%)達(dá)PR,4例(57%)達(dá)VGPR以上的臨床療效。我國(guó)報(bào)道了2例CAR-T 治療復(fù)發(fā)后給予XPd 治療的病例,其中1例可達(dá)最小反應(yīng),因經(jīng)濟(jì)原因放棄繼續(xù)治療,1 例達(dá)部分緩解,最終因感染性休克、多臟器衰竭死亡。

    4 安全性及耐受性

    4.1 血小板減少無論是塞利尼索二聯(lián)或是三聯(lián)療法,最常見的不良反應(yīng)為3~4級(jí)血小板減少,但在STORM、STOMP 的聯(lián)合方案中,因血小板減少導(dǎo)致嚴(yán)重出血事件的情況較少,而在BOSTON試驗(yàn)中,因血小板減少導(dǎo)致嚴(yán)重出血事件的概率有所上升,但可通過給予血小板生成素受體激動(dòng)劑、輸注血小板或調(diào)整劑量來控制。

    4.2 貧血、中性粒細(xì)胞減少無論是二聯(lián)還是三聯(lián)療法,貧血、中性粒減少都是最常見的不良反應(yīng),在BOSTON 試驗(yàn)中觀察到,XVd 組無論是在血小板減少、貧血還是中性粒細(xì)胞減少方面均高于Vd 組,而在非血液學(xué)不良反應(yīng)方面兩組差異不是很大,通過劑量調(diào)整或相應(yīng)的支持治療措施可以控制癥狀,且不會(huì)因嚴(yán)重事件而導(dǎo)致治療中斷或死亡。

    4.3 胃腸道反應(yīng)惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、食欲減退是治療過程中常見的非血液學(xué)不良反應(yīng),大多為1~2級(jí),可通過給予類固醇或5-羥色胺3受體拮抗劑來緩解,對(duì)于嚴(yán)重惡心、嘔吐的病人,建議使用奧氮平或神經(jīng)激肽-1 受體拮抗劑(如羅拉匹坦),對(duì)于伴有腹瀉等其他胃腸道癥狀的病人可給予洛哌丁胺。

    4.4 電解質(zhì)紊亂在治療的早期,電解質(zhì)紊亂也是常見的不良反應(yīng),通常為低鈉血癥,且大多為1~2級(jí),癥狀較輕,通過相應(yīng)的支持措施可以控制癥狀,無須調(diào)整劑量或中斷治療。

    4.5 乏力可能與藥物本身有關(guān),抑或?yàn)榧膊”旧硭?,可通過加強(qiáng)鍛煉、糾正貧血、改善睡眠等輔助措施來控制,對(duì)于頑固性病人,可給予興奮劑,如哌醋甲酯,推薦給藥劑量為每天10 mg。

    4.6 周圍神經(jīng)病變值得慶幸的是,周圍神經(jīng)病變發(fā)生率極低。每周給予1次塞利尼索+硼替佐米+地塞米松的治療方案與每周給予2 次硼替佐米+地塞米松的治療方案相比,周圍神經(jīng)病變發(fā)生率明顯降低,且治療效果更優(yōu)。

    5 總結(jié)與展望

    綜上所述,口服塞利尼索是一種有前景的MM藥物,無論是二聯(lián)或是三聯(lián)方案均具有較好的抗骨髓瘤活性、良好耐受性及可控的不良反應(yīng)。STORM、STOMP、BOSTON 等試驗(yàn)結(jié)果顯示,塞利尼索的加入使雙重、三重難治病人的病情再次得到緩解,PFS 也有所延長(zhǎng)。目前許多臨床試驗(yàn)正在探討塞利尼索在包括MM 在內(nèi)的其他腫瘤中的應(yīng)用,包括淋巴瘤及其他實(shí)體瘤等。隨著研究的不斷深入,未來具有良好的應(yīng)用前景。

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