KMT2A 基因變異致Wiedemann-Steiner 綜合征3 例臨床及遺傳學(xué)分析

劉蘇穎 黎 芳 麻宏偉

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院發(fā)育兒科（遼寧沈陽 110000）

Wiedemann-Steiner綜合征(Wiedemann-Steiner syndrome，WDSTS)是一種罕見的先天性生長發(fā)育障礙綜合征，以特殊面容、發(fā)育遲緩、骨骼異常和生長遲緩為特征[1]，其他臨床特征包括喂養(yǎng)困難、癲癇、眼科異常、先天性心臟病、腎臟和子宮異常以及免疫功能障礙。WDSTS 屬于常染色體顯性遺傳疾病，發(fā)病率尚不明確，已明確WDSTS是由組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶2A(histone lysinemethylmnsferase，KMT 2 A)基因變異所致[2]。目前世界范圍內(nèi)報道了200 余例，中國報道30 例，以個案報道居多，其臨床表現(xiàn)廣泛，基因型和表型的關(guān)系尚不明確[3]。本研究報告3 例患兒，總結(jié)疾病特點、了解基因型和表型的關(guān)系，以此來提高對該病的認(rèn)識和臨床診治能力。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2019 年12 月—2021 年9 月于中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院發(fā)育兒科確診的3 例Wiedemann-Steiner綜合征患兒。

1.2 研究方法

1.2.1 發(fā)育評估

應(yīng)用湖南醫(yī)科大學(xué)中國城市修訂版和標(biāo)準(zhǔn)化的貝利嬰兒發(fā)展測驗(Bayley Scale of Infant Development)[4]對患兒認(rèn)知及運動進(jìn)行發(fā)育評估。

1.2.2 營養(yǎng)不良評估

營養(yǎng)不良分3 型。低體重型：體重低于同年齡、同性別兒童體重均值2個標(biāo)準(zhǔn)差（SD）以下；生長遲緩型：身高低于同年齡、同性別兒童身高均值2 個SD 以下；消瘦型：體重低于同性別、同身高兒童體重均值2個SD以下[5]。

2 結(jié)果

3 例分別來自3 個家系，均為適于胎齡兒。家族史：患兒父母均非近親婚配，父母生育年齡均在30歲以上，其中例2、3 父母生育年齡超過35 歲，無身材矮小、消瘦相關(guān)家族史，見表1。

表1 3例患兒臨床特征

血常規(guī)、肝功腎功均未見明顯異常，例1、2 患兒IGF-1 水平低，例3 患兒未行IGF-1 檢測。3 例患兒KMT 2 A基因變異根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG)判定為致病性變異，經(jīng)查HGMD人類基因變異數(shù)據(jù)庫，Clinvar 數(shù)據(jù)庫，OMIM 數(shù)據(jù)庫，千人基因組計劃，ESP 數(shù)據(jù)庫，ExAC 數(shù)據(jù)庫均無以上變異位點的報道，見表1。

3 討論

以關(guān)鍵詞“Wiedemann-Steiner syndrome 和KMT2Agene”“Wiedemann-Steiner綜合征和KMT2A基因”在萬方數(shù)據(jù)、中國知網(wǎng)及 PubMed 數(shù)據(jù)庫對2010—2021年收錄的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，檢索到有詳細(xì)的WDSTS 患者臨床資料的文獻(xiàn)30 篇[2,6-8,10,11-36]，包括236例患者。

236 例中有193 個不同的KMT 2 A變體，熱點突變常見于外顯子27(24.6%)和3(18.2%)。變異類型最常見的為移碼變異36.4% (86/236)和無義突變30.1%(71/236)。本研究3 例患兒均發(fā)生了新生移碼變異，同時有2 例變異分別發(fā)生在熱點變異區(qū)外顯子3和27。

文獻(xiàn)中236 例患者主要臨床表現(xiàn)包括：特殊面容(眼距寬75.8%，長睫毛67.4%，濃眉毛63.3%，寬鼻梁62.1%，瞼裂下斜59.4%，小瞼裂59.3%，薄上唇54.5%)、發(fā)育遲緩/智力低下90.1%、多毛75%和營養(yǎng)不良68.9%，其他較多見表現(xiàn)有指趾異常(手腳小或腫、錐形指、并指趾、拇指趾寬)61.4%，肌張力低57.2%，行為問題49.2%、喂養(yǎng)困難47%，指趾外其他骨骼異常(主要為骶骨凹陷、顱頸連接異常和脊柱側(cè)彎等)45.5%，眼部問題（斜視、散光為主）45.3%，合并其他系統(tǒng)異常(主要為心臟和泌尿生殖系統(tǒng))36.4%，睡眠障礙23.7%。

本研究3 例患兒的主要臨床表現(xiàn)基本與已往文獻(xiàn)報道一致，此外，例1出現(xiàn)了既往無報道的臍疝和腹股溝疝。

既往文獻(xiàn)報道WDSTS的多毛主要位于背部、肘部和下肢，部分也有全身性多毛的表現(xiàn)，例2在生后即有明顯的全身性多毛，而后隨著年齡增長,全身性多毛表現(xiàn)明顯減輕，Luo等[7]報道1例耳部多毛患者1個月后多毛消失的病例，推測多毛表現(xiàn)在患者的發(fā)育過程中是可變的。其余2例，1例患兒未發(fā)現(xiàn)多毛，1例存在輕度的背部多毛，可見多毛雖然是WDSTS一個特異性的表現(xiàn)，但患者臨床表現(xiàn)各異。

關(guān)于KMT 2 A缺陷相關(guān)的骨骼問題，骶骨凹陷和脊柱側(cè)彎可以在體格檢查時發(fā)現(xiàn)，少數(shù)研究了報道了WDSTS 患者的顱頸連接異常問題，表明顱頸連接異?？赡苁窃摬〉囊粋€特點[6,8]，Giangiobbe等[9]研究認(rèn)為異常主要包括頸椎融合、C1和C2畸形、小枕骨大孔和Chiari 畸形。其中大多因為發(fā)育遲緩做頭磁共振等檢查時意外發(fā)現(xiàn)，僅有3例因頭痛、頸部痛的癥狀做脊椎MRI發(fā)現(xiàn)，由于目前診斷的患者大都是兒童，存在無法描述或未表現(xiàn)為持續(xù)性頭痛、頸部痛的可能，往往忽略了頸部放射學(xué)的檢查，實際與KMT 2 A缺陷相關(guān)的顱錐連接異常發(fā)生率可能比文獻(xiàn)報道的更高。Bear等[10]的臨床指南建議在診斷時進(jìn)行頸椎的CT或MRI檢查。本研究3例患兒均未做過頭部MRI檢查，已建議補(bǔ)充頸椎CT的檢查。

WDSTS患者的表型譜廣，鮮有基因型和表型關(guān)系的研究，Lebrun等[6]的研究顯示CXXC域錯義變異的患者與通過其他機(jī)制完全喪失KMT 2 A活性相比表現(xiàn)出更嚴(yán)重的表型(嚴(yán)重的ID、喂養(yǎng)困難、身材矮小)，KMT 2 A錯誤定位可能通過改變與核蛋白的相互作用或影響雜合患者中的野生型蛋白來誘導(dǎo)顯性負(fù)效應(yīng)，Luo 等[7]研究認(rèn)也認(rèn)為CXXC 域變異的患者臨床表型最嚴(yán)重，其次是CXXC和PHD域之間的中間區(qū)域變異的患者，然后是AT鉤域變異的患者。

本研究例2 患者的移碼變異包括了CXXC 功能域的異常，采用貝利嬰兒發(fā)展測驗進(jìn)行了發(fā)育評估，表現(xiàn)出正常的智力表型，但是發(fā)病年齡更早，相較于其余2 例患兒呈現(xiàn)出更多或更重的畸形，如有明顯的全身性多毛、多指并指及錐形指和腎臟畸形的表現(xiàn)。

在236 例WDSTS 患者中生長激素缺乏(growthhormone deficiency，GHD)為33.3%(18/54)，文獻(xiàn)中有5例患者記錄了生長激素治療情況，2例存在GHD，最小開始治療年齡2.2 歲，最大開始治療年齡為10.4 歲，最長治療年限為6 年，治療劑量為0.075～0.150 IU/(kg·d)，生長激素治療后每月身高增長0.85～1.33 cm[11-12]。其中10.4歲開始治療的患兒同時接受了生長激素和GnRHa治療，在聯(lián)合治療2.5年和單用生長激素治療1.1年后終身高基本達(dá)到了遺傳身高[13]。Stoyle等[14]觀察了GHD的WDSTS患兒生長激素治療6 年，身高增加了3.3 個標(biāo)準(zhǔn)差，實現(xiàn)良好的生長追趕且無任何不良反應(yīng)發(fā)生。關(guān)于生長激素治療WDSTS 的腫瘤風(fēng)險，經(jīng)查文獻(xiàn)，KMT2A基因既往廣泛研究于血液系統(tǒng)惡性腫瘤，較多研究認(rèn)為KMT 2 A基因重排和融合基因可能是急性淋巴細(xì)胞白血病一個易感因素，雖然既往報道了一個家族中有攜帶了雜合的KMT 2 A基因的原發(fā)性縱隔大β 細(xì)胞淋巴瘤患者，提出了WDSTS 患者是否可能發(fā)生血液腫瘤的問題[10]，但是目前已知的最大年齡患者是46歲，還未被報道出現(xiàn)了血液腫瘤[15]，生長激素治療的安全性還有待進(jìn)一步觀察。本研究3例患兒由于年齡尚小，暫未開始生長激素治療，根據(jù)隨訪的情況，在向家長充分交代腫瘤風(fēng)險后可考慮進(jìn)行生長激素治療。

WDSTS的身材矮小、發(fā)育遲緩等臨床表現(xiàn)與一些疾病重疊，需與Kabuki綜合征、Rubinstein-Taybi綜合征，Cornelia de Lange 綜合征、Coffin-Sirisn綜合征等鑒別。臨床上可以通過每種疾病的特殊面容和特異表現(xiàn)進(jìn)行鑒別，如Kabuki綜合征呈歌舞伎樣面容；Rubinstein-Taybi 綜合征面部呈鬼臉樣，同時伴有寬而扁的大拇指或者腳趾；Cornelia de Lange 綜合征特殊面容表現(xiàn)為連眉、拱形眉，伴有不同程度的肢體受累；Coffin-Sirisn綜合征有遠(yuǎn)端指發(fā)育不全(通常是第5指），這些綜合征均需要通過基因診斷[3]。

WDSTS 患兒的就診原因常見于營養(yǎng)不良和食欲不振，同時可能存在一定程度的發(fā)育落后。對于營養(yǎng)不良(包括生長遲緩、低體重和消瘦)和喂養(yǎng)困難的患兒，結(jié)合特殊面容和特異性多毛的表現(xiàn)，應(yīng)考慮Wiedemann Steiner綜合征，需要做高通量全外顯子檢查確診分析，有助于患兒盡早確診。致病基因KMT2A以新生移碼變異常見，變異熱點為外顯子27和3，本文3例未報道的移碼變異豐富了該基因的變異譜，此外，KMT2A基因含CXXC區(qū)的變異可能出現(xiàn)更嚴(yán)重的臨床表型。

綜上，營養(yǎng)不良和食欲不振作為兒科常見癥狀，不能完全當(dāng)作簡單的營養(yǎng)和喂養(yǎng)問題一概而論，提高對特殊疾病認(rèn)識才能增加對疾病的敏感性，選擇合適的檢查才能做出正確的診斷，避免患兒及患者家屬多次診療、屢次試錯。病因的明確可以促進(jìn)疾病的研究、了解疾病的發(fā)生發(fā)展規(guī)律并指導(dǎo)患者治療。