基于數(shù)據(jù)挖掘探析劉小虹教授治療痰熱郁肺型慢性阻塞性肺疾病急性加重期的用藥規(guī)律

連樂(lè)燊 蔣紫云 劉城鑫 周謹(jǐn)希 劉小虹△

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)東莞醫(yī)院，廣東 東莞 523000；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是以不可逆的持續(xù)氣流受限和進(jìn)行性加重為病變特征的慢性氣道炎癥性疾病，以反復(fù)咳嗽咳痰、氣促為主要癥狀表現(xiàn)[1]。本病歸屬于中醫(yī)學(xué)“肺脹”“喘證”等范疇。慢性阻塞性肺疾病急性加重，又稱AECOPD，是指由于慢性氣道炎癥的加重，導(dǎo)致患者癥狀、體征變異超過(guò)日常范圍，需要增加額外治療[1-2]。研究[3]表明痰熱郁肺是AECOPD最常見(jiàn)的證型，是最主要的病機(jī)病證。本研究收集廣東省名中醫(yī)劉小虹教授的經(jīng)驗(yàn)處方，采用數(shù)據(jù)挖掘的方法，借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)工具，分析劉小虹教授治療痰熱郁肺型AECOPD用藥規(guī)律。

1 對(duì)象與方法

1.1 病例來(lái)源 利用劉小虹教授2020年5月17日至2022年5月16日期間在東莞市中醫(yī)院查房和門(mén)診中治療痰熱郁肺證AECOPD的中藥湯劑處方，并逐一篩選，對(duì)于高度重合的處方予以剔除。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合慢性阻塞性肺疾病急性加重期的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1-2]；②符合痰熱郁肺辨證標(biāo)準(zhǔn)[4]；③病歷書(shū)寫(xiě)詳細(xì)，四診資料齊全，且結(jié)果表明治療有效。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并其他重大疾病的病例，如嚴(yán)重心功能不全、肺癌、休克、多臟器功能衰竭等；②不符合痰熱郁肺辯證標(biāo)準(zhǔn)的病例；③病歷書(shū)寫(xiě)及四診資料不齊全，不能得出結(jié)論的病例。

1.4 數(shù)據(jù)處理 由2名研究者分別將數(shù)據(jù)錄入Microsoft Excel 軟件中，并進(jìn)行數(shù)據(jù)校正、核實(shí)及規(guī)范化處理。將規(guī)范化處理后的數(shù)據(jù)同步錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)，并執(zhí)行藥物頻次和藥物功效分類統(tǒng)計(jì)、藥物關(guān)聯(lián)分析、內(nèi)在核心組合及新方組合聚類等功能。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次及藥物功效分類 根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，共錄入202首處方，包含2155味中藥。用藥頻次由高到低依次為黃芩、杏仁、桑白皮、瓜蔞、甘草、半夏、浙貝母、葶藶子、麻黃、紫蘇子等，使用頻次≥20次的藥物共有28味，使用頻次≥50次的藥物共有14味，詳見(jiàn)表1。主要藥物功效分類的使用頻次由高到低依次為化痰藥、清熱藥、止咳平喘藥、解表藥、利水滲濕藥、活血藥、瀉下藥、行氣藥、補(bǔ)氣藥、養(yǎng)陰藥、息風(fēng)藥等。詳見(jiàn)表2。

表1 痰熱郁肺型AECOPD用藥頻次統(tǒng)計(jì)表

表2 痰熱郁肺型AECOPD主要藥物功效分類表

2.2 藥物配伍模式及關(guān)聯(lián)規(guī)則 藥物配伍模式及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析采用 Apriori 算法，支持度越高，越能反應(yīng)核心藥物之間的規(guī)律[5]，根據(jù)實(shí)際情況將支持度設(shè)為0.30；置信度表示當(dāng)“→”左側(cè)的藥物出現(xiàn)時(shí)，“→”右側(cè)藥物同時(shí)出現(xiàn)的概率，由于本研究藥物關(guān)聯(lián)較緊密，故置信度設(shè)置為0.80。由此得出頻次≥60次的藥對(duì)共23對(duì)，如“黃芩+杏仁”“黃芩+桑白皮”“黃芩+瓜蔞”“杏仁+桑白皮”“杏仁+瓜蔞”“半夏+黃芩”“半夏+杏仁”“黃芩+甘草”“黃芩+杏仁+桑白皮”等，見(jiàn)表3。藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則按置信度大小排列依次為“梔子→黃芩”“半夏、紫蘇子、桑白皮→杏仁”半夏、黃芩、桑白皮→杏仁”“紫蘇子、黃芩、杏仁→桑白皮”“半夏、紫蘇子、杏仁→桑白皮”“紫蘇子、黃芩、桑白皮→杏仁”“半夏、黃芩、瓜蔞→杏仁”“紫蘇子、黃芩→桑白皮”等。具體見(jiàn)表 4。藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)化可視圖如圖1所示。

圖1 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)化可視化圖(支持度≥0.30、置信度≥0.80)

表3 痰熱郁肺型AECOPD的藥物配伍模式表(支持度≥0.30)

表4 痰熱郁肺型AECOPD藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則表(置信度≥0.80)

2.3 層次聚類分析(內(nèi)在核心組合及新方)根據(jù)實(shí)際情況，當(dāng)設(shè)置相關(guān)度為7，懲罰度為2 時(shí)，得出的核心組合及新方組合規(guī)律比較符合臨床實(shí)際[6]，結(jié)果見(jiàn)表5、表6。并繪制新方組合的網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)圖，如圖2所示。

圖2 新方組合網(wǎng)絡(luò)化可視化圖

表5 痰熱郁肺型AECOPD的內(nèi)在核心組合

表6 痰熱郁肺型AECOPD的新方組合表

3 討論

AECOPD是指COPD慢性氣道炎癥的急性加重，是病程發(fā)展中的重要事件，而且是影響健康的主要疾病狀態(tài)[7]，多由于肺部細(xì)菌感染引起[8]。急性加重經(jīng)常表現(xiàn)為原有咳嗽、咯痰癥狀的加重，痰增多而且出現(xiàn)膿性痰。中醫(yī)辨證屬于“痰熱郁肺”的證型，已有研究[3]顯示AECOPD最常見(jiàn)的證型為痰熱郁肺，最常見(jiàn)的證素為痰和熱。劉小虹教授常用于痰熱郁肺型的主要方劑有桑白皮湯、清金化痰湯、麻杏石甘湯、千金葦莖湯。桑白皮湯具有清肺降氣，化痰止嗽之功效，主治痰熱旺盛而作喘的患者；清金化痰湯重用化痰藥，能清肺化痰，適合痰熱郁肺、痰黃粘稠難咯的患者；麻杏石甘湯解表平喘，一般在應(yīng)用時(shí)多加入清熱化痰之品，適于外感風(fēng)寒內(nèi)有痰熱，氣喘明顯的患者；千金葦莖湯在清熱化痰之余擅于祛瘀排膿，適于痰熱郁肺兼有血瘀，或者合并肺癰的患者，臨床報(bào)道以上方劑應(yīng)用于痰熱型AECOPD均有較好的療效[9-11]。說(shuō)明劉小虹教授治療痰熱郁肺型AECOPD手法豐富，思想靈活，抓住痰熱郁肺的主要病機(jī)，根據(jù)痰熱表現(xiàn)出來(lái)的不同主癥，或咳，或痰，或喘，遣方會(huì)有不同的側(cè)重，臨床收效良好。

3.1 用藥頻次及藥物功效分析 研究劉小虹教授用藥規(guī)律顯示，其常用黃芩、杏仁、桑白皮、瓜蔞、甘草、半夏、浙貝母、葶藶子、麻黃、紫蘇子等藥物，主要有清熱化痰、止咳平喘的功效。在藥物功效分類統(tǒng)計(jì)中發(fā)現(xiàn)，以解表、通腑、行氣活血、補(bǔ)氣、養(yǎng)陰等治法為指導(dǎo)的相關(guān)藥物也是劉小虹教授治療痰熱郁肺型AECOPD中常見(jiàn)的佐入，分析原因考慮：①AECOPD多由感受外邪引起，常伴表證，故需使用解表藥，常用的有麻黃、枇杷葉、蟬蛻、薄荷、牛蒡子等藥物，其中麻黃既發(fā)汗解表又宣肺平喘，最為常用；②“肺與大腸相表里”，AECOPD尤其是痰熱郁肺型患者常伴有便秘等腑氣不通的癥狀[12]，故常用大黃，清熱瀉下、破滯活血，另外瓜蔞仁、桃仁、杏仁既化痰又潤(rùn)腸通便，也常應(yīng)用；③久病難免痰瘀交阻，故酌情采用行氣活血之品，如柴胡、丹參、赤芍等；痰熱易耗氣傷陰，因此麥冬、黃芪、太子參也常佐用于方中，寓有養(yǎng)陰潤(rùn)肺、益氣除痰的含義；④利水滲濕藥的主要代表為茯苓、薏苡仁，可健脾滲濕化痰；息風(fēng)藥主要代表為僵蠶、地龍，有清熱化痰、息風(fēng)平喘的功效。結(jié)果說(shuō)明劉小虹教授辨治痰熱郁肺型AECOPD，不拘泥于清熱化痰、止咳平喘的治法，體現(xiàn)其辨證論治的靈活性。

3.2 藥物配伍模式及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 研究為集中體現(xiàn)劉小虹教授治療痰熱郁肺型AECOPD的核心用藥規(guī)律，設(shè)置了較高的支持度和置信度。結(jié)果顯示多為清熱藥、化痰藥、止咳平喘藥的配伍，其中黃芩清熱燥濕、瀉火解毒，擅長(zhǎng)清除上焦之火；杏仁降氣止咳平喘、潤(rùn)腸通便；桑白皮瀉肺平喘、行水消腫，此三味中藥是用藥頻次最高的藥物，三者的互相配伍能增加清熱瀉肺平喘的功效。

3.3 內(nèi)在核心組合及新方分析 根據(jù)臨床實(shí)際情況，當(dāng)設(shè)置相關(guān)度為7，懲罰度為 2 時(shí)，得到10個(gè)內(nèi)在核心組合以及5首新方。經(jīng)方治療肺脹痰熱郁肺證治法以清瀉痰熱，宣肺平喘為主，多用越婢加半夏湯或桑白皮湯加減。然臨床罕見(jiàn)典型痰熱患者，或痰熱偏盛，或兼具他證，故本研究從劉小虹教授常用遣方用藥入手，為臨床治療復(fù)雜的肺脹痰熱郁肺證患者提供一定理論依據(jù)。

從功效主治上看，新方1與越婢加半夏湯更為接近，外感是誘發(fā)肺脹急性發(fā)作的重要因素，新方1則以枇杷葉、連翹、金銀花疏風(fēng)清熱解毒，佐以雞內(nèi)金健脾消食，二者均有疏散風(fēng)邪之效，但新方1則直接使用3味疏散風(fēng)熱藥體現(xiàn)清宣衛(wèi)表熱邪之意，并注重固護(hù)后天之本，更契合肺脹痰熱郁肺中“外感風(fēng)熱、肺氣不宣”的病機(jī)，體現(xiàn)劉小虹教授面對(duì)痰熱兼外感風(fēng)熱的肺脹以“清宣培土”的遣方特點(diǎn)。

新方2與桑白皮湯均有瀉肺平喘之效，但桑白皮湯取甘寒力緩之桑白皮，長(zhǎng)于瀉肺降火，并無(wú)滌飲利水之品；而新方2以苦辛大寒之葶藶子瀉肺開(kāi)閉之余，更善滌蕩肺中水飲，佐大黃通腑利水，白果斂肺定喘，祛痰之力稍遜然滌飲之效更強(qiáng)。且《證治要訣》有云：“治痰之法，不可徒去其濕，必以補(bǔ)氣為先。”故新方2入白術(shù)健脾益氣，本方更適用于痰熱郁肺，喘息難臥，兼見(jiàn)飲證的患者。

肺脹總以痰瘀互結(jié)者為多[13]。痰、瘀、虛互為因果，致使本病反復(fù)發(fā)作，病情逐漸加重。新方3、4均重視從瘀論治肺脹痰熱郁肺證；新方3以蒲公英、大青葉清熱解毒，在遵循痰熱郁肺證清化熱邪的基礎(chǔ)上重視虛、瘀證候，加以黨參、黃芪、丹參、赤芍合用益氣活血，固本扶正。新方4則以千金葦莖湯加陳皮、生石膏組成，較千金葦莖湯而言，新方4以生石膏與葦莖合用益其清瀉肺熱之效，再入陳皮配合薏仁健脾祛濕化痰，體現(xiàn)了《證治要訣》中益氣佐以化痰的治痰之法。新方3適用于虛實(shí)夾雜，痰熱郁肺的肺脹患者；新方4則更契合熱象偏盛，兼有血瘀的痰熱郁肺證患者。

新方5組方思路類似桑白皮湯，均以桑白皮瀉肺平喘，佐以杏仁、蘇子等藥物化痰，但新方5較桑白皮湯加用麥冬增益養(yǎng)陰功效，而無(wú)梔子、黃芩、黃連等藥物，清熱之力遜于桑白皮湯，適于肺脹痰濁偏盛、陰傷津虧的痰熱郁肺證患者。

綜上，劉小虹教授在治療AECOPD的遣方中立足臨床，重視外感這一引起AECOPD的常見(jiàn)誘因，在經(jīng)方治法的基礎(chǔ)上活用“清宣”之法；且不桎梏于常規(guī)實(shí)證瀉相應(yīng)實(shí)邪的治法，從飲、瘀、虛3方面入手，通過(guò)葶藶子易桑白皮，合用大黃滌蕩水飲，斷生痰之源；并重視從瘀論治肺脹及扶正祛邪，對(duì)千金葦莖湯加減治療肺脹痰熱血瘀錯(cuò)雜的復(fù)雜證候做出了的嘗試，其經(jīng)驗(yàn)值得臨床參考。