氨甲環(huán)酸多次靜脈給藥在后入路腰椎內(nèi)固定融合術(shù)中對炎癥和凝血-纖溶系統(tǒng)的作用*

袁政 吳勇 鮑恩虎 張立棟 陳向陽

(1.徐州醫(yī)科大學(xué)第一臨床學(xué)院,江蘇 徐州 221004;2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬沭陽醫(yī)院骨科, 江蘇 沭陽 223600;3.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院骨科, 江蘇 徐州 221000)

患者在多節(jié)段的腰椎內(nèi)固定融合手術(shù)中往往出血較多,故圍手術(shù)期的血液管理尤其重要[1-2]。基于術(shù)中可能導(dǎo)致大量失血和術(shù)后貧血的現(xiàn)狀,需要制定減少患者出血和炎癥反應(yīng)的策略。氨甲環(huán)酸(Tranexamic acid,TXA)是凝血級聯(lián)反應(yīng)終止時纖溶酶的競爭性抑制劑,通過阻斷纖溶酶原的活性轉(zhuǎn)化來抑制纖溶酶活性,從而減少對纖維蛋白的降解,這一變化可穩(wěn)定血栓,減少手術(shù)患者的失血量[3-4]。TXA已被認(rèn)為是減少手術(shù)出血的輔助藥物,并被證明可以降低圍手術(shù)期的失血量和輸血需求[5-8]。目前的研究多關(guān)注在TXA的單次給藥減少患者出血的效果,TXA多次給藥(術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后)在腰椎內(nèi)固定融合手術(shù)的效果和安全性目前尚不得而知[9-10]。在手術(shù)過程中,出血、血液稀釋、輸血、手術(shù)應(yīng)激和創(chuàng)傷會導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和凝血-纖溶系統(tǒng)的紊亂[11]。炎癥反應(yīng)可誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞屏障功能障礙,導(dǎo)致內(nèi)皮細胞和白蛋白高通透性和組織水腫增加。炎癥狀態(tài)還會導(dǎo)致低白蛋白血癥,增加了術(shù)后傷口感染的發(fā)生率[9]。凝血-纖溶級聯(lián)反應(yīng)與炎癥反應(yīng)密切相關(guān),有證據(jù)表明纖維蛋白溶解是全身性炎癥反應(yīng)發(fā)生的標(biāo)志[11-13]。因此,本研究采用回顧性分析方法探討TXA多次靜脈給藥在后入路腰椎內(nèi)固定融合術(shù)中對患者炎癥和凝血-纖溶系統(tǒng)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般材料 選擇2019年3月— 2021年6月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的90例行腰椎內(nèi)固定融合手術(shù)的患者為觀察對象。納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)CT和MRI檢查確診為腰椎間盤突出癥、腰椎滑脫癥或腰椎管狹窄癥,有內(nèi)固定融合手術(shù)指征。②患者至少行兩個節(jié)段內(nèi)固定融合手術(shù)。③患者臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):①患者存在氨甲環(huán)酸過敏。②患者近一周使用過抗血小板或抗凝藥物。③患者術(shù)前血紅蛋白低于120 g/L。④6個月內(nèi)發(fā)生過血栓病史。⑤伴有肝、腎等重大臟器病變患者。⑥術(shù)前患有感染性疾病者。⑦術(shù)前凝血功能檢查異常者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過。

1.2 方法

1.2.1 分組 將90例患者分為對照組、單次給藥組和多次給藥組,每組30例。對照組切皮前30 min靜脈輸入生理鹽水250 mL一次;單次給藥組手術(shù)切皮前30 min靜脈輸入TXA 15 mg/kg一次;多次給藥組切皮前30 min靜脈使用TXA 15 mg/kg,切皮后3、6和9 h再分別追加使用TXA 15 mg/kg一次。

1.2.2 手術(shù)方式及術(shù)后處理 患者取俯臥位進行手術(shù),所有手術(shù)均在同一麻醉師全麻下進行,血壓控制在90～110 mmHg/60～70 mmHg。采用常規(guī)腰后路內(nèi)固定融合手術(shù)方式,以標(biāo)準(zhǔn)方式置入椎弓根螺釘。神經(jīng)根減壓后椎間隙以自體骨填充,將融合器斜置于椎間隙中,術(shù)中攝片確認(rèn)內(nèi)固定位置。每位患者均行創(chuàng)腔引流,術(shù)后48 h拔出引流管。所有患者均接受相同的術(shù)后處理,包括靜脈預(yù)防性使用抗生素、機械預(yù)防靜脈血栓和術(shù)后疼痛管理?；颊咦≡浩陂g觀察下肢情況,如出現(xiàn)下肢腫脹時則行下肢動靜脈彩超檢查確認(rèn)血栓形成?；颊叱鲈簳r和術(shù)后1個月評估下肢情況,如出現(xiàn)下肢腫脹時行下肢動靜脈彩超檢查。當(dāng)懷疑患者肺栓塞時,立刻行D二聚體和胸部CT檢測來判斷。當(dāng)患者術(shù)后血紅蛋白底于70 g/L時予以輸血。

1.3 觀察指標(biāo) 所有患者于術(shù)前、術(shù)后1、3和7 d檢測炎癥指標(biāo)和凝血-纖溶指標(biāo)變化。炎癥指標(biāo)包括白細胞計數(shù)(WBC)、C反應(yīng)蛋白(CRP) 和白細胞介素-6(IL-6)。凝血-纖溶指標(biāo)包括D-二聚體(D-dimer,DD)、纖維蛋白原降解產(chǎn)物(FDP)、活化部分凝血活酶時間(APTT)和凝血酶原時間(PT)。此外,記錄3組患者手術(shù)時間、圍手術(shù)期總失血量、隱性失血量和術(shù)后48 h引流量,以及自體血回輸量、異體血紅細胞輸入量、術(shù)后血紅蛋白。使用Gross方程[14]得到總失血量,Nadler方程[15]計算血容量。隱性失血量=總失血量+輸血量-術(shù)中失血量-術(shù)后引流量。

2 結(jié)果

2.1 3組患者一般資料比較 3組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 3組患者基線資料的比較

2.2 TXA對患者炎癥指標(biāo)的影響 術(shù)后1、3 d復(fù)查時3組患者WBC、CRP和IL-6水平均較術(shù)前均顯著升高(P<0.05),且單次與多次給藥組WBC、CRP和IL-6都低于對照組(P<0.05),多次給藥組WBC、CRP和IL-6低于單次給藥組(P<0.05);術(shù)后7 d時3組患者WBC比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),單次與多次給藥組CRP和IL-6低于對照組(P<0.05),單次與多次給藥組CRP、IL-6比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表2。

表2 3組患者炎癥指標(biāo)的比較

2.3 TXA對患者纖溶-凝血指標(biāo)的影響 3組患者術(shù)后1、3和7 d DD和FDP水平均較術(shù)前顯著升高(P<0.05)。單次與多次給藥組DD、FDP在術(shù)后1、3 d都低于對照組(P<0.05),多次給藥組和單次給藥組DD、FDP比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);術(shù)后7 d時3組患者DD和FDP水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);3組患者術(shù)后1、3和7 d APTT與PT水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表3。

表3 3組患者纖溶-凝血指標(biāo)的比較

2.4 TXA對患者圍手術(shù)期出血的影響 單次與多次給藥組術(shù)中出血量均少于對照組(P<0.05),多次給藥組隱性出血量和術(shù)后引流量均少于單次給藥組(P<0.05)。單次與多次給藥組手術(shù)時間和異體血紅細胞輸入量均少于對照組(P<0.05),單次和多次給藥組手術(shù)時間和異體血紅細胞比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。多次給藥組自體血回輸量小于對照組和單次給藥組(P<0.05)。3組患者術(shù)后1、3、7 d血紅蛋白水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表4。

表4 3組患者圍手術(shù)期出血的比較

3 討論

超過兩個節(jié)段的腰椎內(nèi)固定融合手術(shù)患者年齡多偏大,術(shù)中出血?？蛇_到1000 mL,因此圍手術(shù)期血液管理尤其重要。以往的研究多關(guān)注在TXA對患者術(shù)中和術(shù)后出血的影響,但對炎癥和凝血-纖溶系統(tǒng)的影響研究較少[16-17]。創(chuàng)傷和手術(shù)可以激活血栓前機制,并引起顯著的全身炎癥反應(yīng)。炎癥誘發(fā)血栓形成可能是臨床上術(shù)后血栓栓塞性疾病的機制。此外,炎癥反應(yīng)還參與了大多數(shù)圍手術(shù)期不良事件的發(fā)生,包括心血管和血栓栓塞事件[18-20]。炎癥狀態(tài)可以通過WBC、CRP和IL-6等炎癥標(biāo)志物的水平來反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示,應(yīng)用TXA后患者術(shù)后3 d炎癥指標(biāo)均低于對照組,且多次使用TXA對炎癥指標(biāo)的改善優(yōu)于單次使用。此外,術(shù)中使用TXA可以明顯改善術(shù)中出血、隱性出血和術(shù)后引流量,且多次使用TXA較單次使用TXA對術(shù)后隱性失血和術(shù)后引流的改善更為明顯,并且不增加動靜脈血栓的發(fā)生率。本研究發(fā)現(xiàn)單次與多次給藥組術(shù)中出血量無明顯差別,這可能與TXA第二或第三次使用時,手術(shù)已經(jīng)結(jié)束有關(guān),但多次使用TXA仍可改善術(shù)后失血情況。

本研究發(fā)現(xiàn)單次和多次給藥組手術(shù)時間少于對照組,可能的原因是因術(shù)中出血減少,減少了止血的操作,最終縮短了手術(shù)時間。而因為TXA的使用使術(shù)中失血量的減少,進一步減少了單次和多次給藥組的自體血和異體血輸入量,3患者術(shù)后1、3、7 d血紅蛋白水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。這與既往研究的結(jié)論相一致[10]。

測量FDP和DD有助于準(zhǔn)確地估計高纖溶狀態(tài),其中FDP隨著凝血和纖溶激活的進展而升高,而DD是由纖溶酶引起的交聯(lián)纖維蛋白的可溶性降解產(chǎn)物,在任何形成血栓的情況下都可能升高,手術(shù)后顯著增加,并在數(shù)天內(nèi)保持高水平[21-22]。因此,FDP和DD作為凝血和纖溶系統(tǒng)激活的標(biāo)記物,并作為血栓活性的間接標(biāo)記物。術(shù)后DD升高或升高持續(xù)時間延長可能與術(shù)后深靜脈血栓形成有關(guān)[23-24]。本研究發(fā)現(xiàn)使用TXA組患者較對照組患者術(shù)后DD和FDP明顯下降,但多次給藥組患者較單次給藥組患者的DD和FDP水平無明顯差別,可能原因是DD和FDP上升幅度不大,也與樣本量有關(guān)系。但仍可看出,TXA的使用與術(shù)后出血傾向和血栓風(fēng)險降低相關(guān)。

有研究發(fā)現(xiàn)TXA可抑制纖維蛋白的溶解,進而增加深靜脈血栓風(fēng)險[3];但是也有研究報道TXA雖然影響凝血功能,但不增加深靜脈血栓風(fēng)險[10]。APTT和PT是了解凝血狀態(tài)的最常用標(biāo)記物,有助于評估患者凝血功能的變化[25-27]。雖然APTT和PT與手術(shù)出血增加之間的關(guān)系在臨床實踐中無明確定義,但當(dāng)其水平超過平均參考范圍1.5倍時,建議輸注凝血因子[28]。Sharma等[29]研究表明,患者術(shù)后凝血和炎癥系統(tǒng)激活時,術(shù)后數(shù)天內(nèi)PT和APTT縮短,血漿纖維蛋白原濃度升高,表明循環(huán)促凝劑和纖維蛋白溶解系統(tǒng)激活以及高凝狀態(tài)。本研究顯示,與對照組相比,使用TXA治療的患者PT和APTT無明顯差別,表明TXA在抑制炎癥和纖溶系統(tǒng)的同時并不影響患者的凝血系統(tǒng),但使用TXA后出現(xiàn)這種變化的機制仍不清楚。

本研究存在以下局限性:①研究樣本量相對小。②本研究未進一步分析TXA影響纖溶但不影響凝血系統(tǒng)的深層原因。③對血栓的隨訪時間相對較短,且評估血栓是否形成采用下肢彩超而非靜脈造影,下肢彩超非診斷血栓的金標(biāo)準(zhǔn)。

4 結(jié)論

對于年齡較輕(<60歲)、術(shù)前無凝血功能障礙的脊柱手術(shù)患者術(shù)中多次靜脈使用TXA較單次使用TXA可以進一步減少患者術(shù)后炎癥反應(yīng),同時減少纖溶因子的釋放,但對凝血功能無明顯影響。