血清人附睪蛋白4、葉酸受體1水平與上皮性卵巢癌患者臨床特征和預后的關系△

郭君紅，郭玉琪，王倩

開封市婦產(chǎn)醫(yī)院產(chǎn)一科，河南 開封 475000

卵巢癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，病死率居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之首[1]。由于早期癥狀不典型且發(fā)病隱匿，大部分卵巢癌患者發(fā)現(xiàn)時已為晚期[2]。晚期卵巢癌惡性程度高，預后差[3]，其中上皮性卵巢癌是卵巢癌最常見的類型[4]。早期上皮性卵巢癌患者的5 年生存率為90%，而晚期上皮性卵巢癌患者的5 年生存率僅為30%[5]。因此，上皮性卵巢癌患者的預后預測具有重要的臨床意義。人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）是乳清酸性蛋白，屬于乳清酸性4-二硫鍵核心蛋白家族[6]。HE4 首先在人類附睪組織中被發(fā)現(xiàn)，也在多種類型惡性腫瘤中表達，可作為惡性腫瘤早期診斷和預后預測指標[7]。葉酸受體1（folate receptor 1，F(xiàn)OLR1）是人類葉酸結(jié)合蛋白家族成員之一[8]。FOLR1 參與DNA 復制和損傷修復，其表達水平與細胞增殖和腫瘤進展密切相關[9]。然而，HE4、FOLR1 與上皮性卵巢癌患者預后的關系尚不清楚。本研究探討血清HE4、FOLR1 水平與上皮性卵巢癌患者臨床特征和預后的關系，旨在為上皮性卵巢癌患者的診斷和預后預測提供依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年2 月至2019 年11 月開封市婦產(chǎn)醫(yī)院收治的上皮性卵巢癌患者。納入標準：①符合2012 年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）卵巢癌臨床實踐指南[10]中卵巢癌的診斷標準，經(jīng)病理檢查確診為上皮性卵巢癌；②入院前2周內(nèi)未使用抗炎藥物治療；③臨床資料完整。排除標準：①合并精神疾??；②合并其他惡性腫瘤；③合并其他器官嚴重病變。依據(jù)納入和排除標準，本研究共納入120 例患者，其中，≥60 歲64 例，﹤60 歲56 例；腫瘤最大徑：﹥3 cm 84 例，≤3 cm 36 例；分化程度：高分化48 例，中低分化72 例；國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期：Ⅰ～Ⅱ期94 例，Ⅲ～Ⅳ期26 例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移22 例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移98 例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意。

1.2 檢測方法

采集所有患者靜脈血，3500 r/min 離心10 min，離心半徑為5 cm，分離血清，-20 ℃冰箱保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清HE4、FOLR1 水平。

1.3 觀察指標

收集患者的臨床資料，包括年齡、腫瘤最大徑、分化程度、FIGO 分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。比較不同臨床特征上皮性卵巢癌患者的血清HE4、FOLR1 水平。采用電話、門診及住院復查等方式對患者進行2 年隨訪，記錄患者的生存情況，隨訪截止時間為2021 年11 月，分析上皮性卵巢癌患者預后的影響因素。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 21.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Logistic 回歸模型分析上皮性卵巢癌患者預后的影響因素。以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 不同臨床特征上皮性卵巢癌患者血清HE4、FOLR1 水平的比較

不同年齡、腫瘤最大徑、分化程度上皮性卵巢癌患者的血清HE4、FOLR1 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）。FIGO 分期為Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移上皮性卵巢癌患者的血清HE4 水平分別高于FIGO 分期為Ⅰ～Ⅱ期、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，差異均有統(tǒng)計學意義（t=3.530、5.021，P﹤0.05）；FIGO分期為Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移上皮性卵巢癌患者的血清FOLR1 水平分別高于FIGO 分期為Ⅰ～Ⅱ期、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，差異均有統(tǒng)計學意義（t=2.329、2.292，P﹤0.05）。（表1）

表1 不同臨床特征上皮性卵巢癌患者的血清HE4、FOLR1水平

2.2 上皮性卵巢癌患者預后影響因素的單因素分析

隨訪2 年，120 例患者中，生存56 例，死亡64例。單因素分析顯示，年齡、腫瘤最大徑、分化程度可能不是上皮性卵巢癌患者預后的影響因素（P﹥0.05）；FIGO 分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、血清HE4水平、血清FOLR1 水平均可能是上皮性卵巢癌患者預后的影響因素（P﹤0.01）。（表2）

表2 上皮性卵巢癌患者預后影響因素的單因素分析

2.3 上皮性卵巢癌患者預后影響因素的多因素分析

以單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的因素作為自變量，以上皮性卵巢癌患者預后作為因變量進行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，F(xiàn)IGO 分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、血清HE4 水平、血清FOLR1水平均是上皮性卵巢癌患者預后的獨立影響因素（P﹤0.01）。（表3）

表3 上皮性卵巢癌患者預后影響因素的多因素Logistic回歸分析

3 討論

卵巢癌是婦科常見的三大惡性腫瘤之一，復雜的腫瘤微環(huán)境是影響卵巢癌患者預后的重要因素[11]。有研究證實，慢性炎癥在卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，炎癥會造成細胞損傷、氧化應激及前列腺素水平升高，通過誘導基因突變影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展[12-13]。上皮性卵巢癌是病死率較高的婦科惡性腫瘤，通常在晚期被發(fā)現(xiàn)[14]。上皮性卵巢癌是一種異質(zhì)性疾病，具有多種亞型，表現(xiàn)出不同的腫瘤行為，包括形態(tài)特征、臨床表現(xiàn)和遺傳背景[15]。鑒于目前對卵巢癌起源的認識不足，卵巢癌的診斷和治療均是重大的臨床挑戰(zhàn)。卵巢癌不同亞型之間存在很大差異，雖然均可在腫瘤細胞減滅術后進行鉑類化療，但患者總生存率仍較低[16]。因此針對上皮性卵巢癌，尋找新的預后預測指標是目前臨床亟待解決的問題。

HE4 是一種新的腫瘤標志物，目前已被用于診斷卵巢惡性腫瘤[17]。HE4 是一種糖蛋白，屬于乳清酸性4-二硫鍵核心蛋白家族，包含2 個WAP 結(jié)構(gòu)域，最初在附睪中分離，可能在精子成熟過程中發(fā)揮作用[18-19]。HE4 在呼吸系統(tǒng)和生殖器官的上皮組織中表達較弱，但在卵巢腫瘤中過表達，尤其在卵巢癌中[20]。FOLR1是一種分子量為38 kD的糖基磷脂酰肌醇錨定的糖蛋白，對葉酸及其衍生物具有很強的結(jié)合親和力[21]。FOLR1 也稱為葉酸結(jié)合蛋白，介導細胞對葉酸的反應，包括細胞分裂、增殖和組織生長[22-23]。葉酸通過甲硫氨酸向高半胱氨酸的代謝循環(huán)參與DNA甲基化[24]，其通過CpG位點甲基化對DNA 進行表觀遺傳修飾，被認為在腫瘤發(fā)生過程中具有重要作用[25]。FOLR1 表達通常僅限于肺、腎和脈絡叢中上皮細胞的頂端表面，其在多種實體瘤中過表達，例如卵巢癌、非小細胞肺癌、乳腺癌等[26-27]。有研究表明，實體惡性腫瘤中葉酸代謝需求增加，因此FOLR1表達上調(diào)以促進核酸合成和細胞生長[28]。本研究中，F(xiàn)IGO分期為Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移上皮性卵巢癌患者的血清HE4、FOLR1 水平均高于FIGO 分期為Ⅰ～Ⅱ期、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.05）。說明血清HE4、FOLR1 水平與上皮性卵巢癌患者的FIGO 分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況有關。本研究的單因素分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IGO 分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、血清HE4 水平、血清FOLR1 水平均可能是上皮性卵巢癌患者預后的影響因素（P﹤0.01）；多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，F(xiàn)IGO 分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、血清HE4 水平、血清FOLR1水平均是上皮性卵巢癌患者預后的獨立影響因素（P﹤0.01）。提示HE4、FOLR1 有潛力成為上皮性卵巢癌患者的預后預測標志物，但其具體作用機制尚不明確，還需要進一步研究。

綜上所述，血清HE4、FOLR1 水平與上皮性卵巢癌患者的FIGO 分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況有關，HE4、FOLR1 可作為預測上皮性卵巢癌患者預后的生物標志物，具有重要的臨床意義。