甲狀腺乳頭狀癌術(shù)后圍131I 治療期血清血管內(nèi)皮生長因子、瘦素的表達(dá)及臨床意義

何小景，劉洋，周倩，劉華朋，徐娜

南陽市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 南陽 473000

甲狀腺乳頭狀癌是甲狀腺癌的常見病理類型，占所有甲狀腺癌的70%左右，其中女性發(fā)病率明顯高于男性[1]。目前臨床主要采用手術(shù)治療該病，術(shù)后可有效延長患者的生存期，但多數(shù)患者接受手術(shù)后仍會殘留部分微小病灶，故而需要在手術(shù)后聯(lián)合131I 進(jìn)行治療，但其預(yù)后與多種血清因子異常表達(dá)存在一定關(guān)系[2-3]。血清血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）具有促進(jìn)新生血管生成的作用，與甲狀腺乳頭狀癌彌漫表達(dá)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[4]。血清瘦素（leptin）屬于蛋白類激素，主要由肥胖基因（obese gene，OB）編碼和白色脂肪組織分泌，有研究證實，瘦素與甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞增殖和凋亡密切相關(guān)[5]?；诖?，本研究探討甲狀腺乳頭狀癌術(shù)后圍131I 治療期血清VEGF、瘦素的表達(dá)及臨床意義，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月至2022 年1 月南陽市中心醫(yī)院收治的甲狀腺乳頭狀癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療中國專家共識（2016 版）》[6]中關(guān)于甲狀腺乳頭狀癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理學(xué)檢查確診為甲狀腺乳頭狀癌；②TNM分期為Ⅰ～Ⅳ期；③臨床資料和影像學(xué)資料完整；④體重指數(shù)（body mass index，BMI）≥22 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期服用影響甲狀腺功能的藥物；②合并免疫性或代謝性疾??；③合并嚴(yán)重精神疾病或認(rèn)知功能障礙；④合并其他惡性腫瘤。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入102 例甲狀腺乳頭狀癌患者作為觀察組，其中男20 例，女82 例；年齡（46.31±4.25）歲；BMI 為（23.51±1.18）kg/m2。同期選取南陽市中心醫(yī)院收治的102 例甲狀腺結(jié)節(jié)患者作為對照組，其中男22 例，女80 例；年齡（46.25±4.26）歲；BMI 為（23.54±1.12）kg/m2。兩組患者性別、年齡和BMI 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P﹥0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

根據(jù)甲狀腺乳頭狀癌患者自身病情給予不同時間間隔的131I 治療，清除殘余甲狀腺組織的治療時間間隔為6 個月，清除轉(zhuǎn)移病灶的治療時間間隔為3 個月。

1.3 血清VEGF、瘦素水平檢測

術(shù)前和術(shù)后圍131I 治療期抽取兩組患者5 ml空腹靜脈血，3500 r/min 離心10 min，取上清液，-20 ℃冰箱保存待檢。采用化學(xué)發(fā)光法檢測VEGF 水平，酶聯(lián)免疫吸附測定檢測瘦素水平。VEGF 正常參考值為0～142.2 pg/ml，瘦素正常參考值為0～14 ng/ml，高于正常參考值即判定為陽性。

1.4 觀察指標(biāo)和評價標(biāo)準(zhǔn)

①比較觀察組和對照組患者術(shù)前血清VEGF、瘦素的表達(dá)情況。②比較術(shù)前和術(shù)后圍131I 治療期甲狀腺乳頭狀癌患者血清VEGF、瘦素的表達(dá)情況。③比較不同臨床特征甲狀腺乳頭狀癌患者術(shù)前血清VEGF、瘦素的表達(dá)情況。④比較不同臨床特征術(shù)后圍131I 治療期甲狀腺乳頭狀癌患者血清VEGF、瘦素表達(dá)情況。⑤依據(jù)血清VEGF、瘦素水平評估兩組患者131I 治療療效：顯效，腫瘤轉(zhuǎn)移灶消失，血清VEGF、瘦素水平在正常范圍內(nèi)；有效，腫瘤轉(zhuǎn)移灶縮小或數(shù)量減少，血清VEGF、瘦素水平明顯降低；無效，腫瘤轉(zhuǎn)移灶未減少或進(jìn)一步增多，血清VEGF、瘦素水平升高。總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前血清VEGF、瘦素表達(dá)情況的比較

術(shù)前，觀察組患者血清VEGF、瘦素的陽性表達(dá)率均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P﹤0.01）。（表1）

表1 觀察組和對照組患者術(shù)前血清VEGF、瘦素表達(dá)情況的比較[n（%）]

2.2 術(shù)前和術(shù)后圍131I 治療期觀察組患者血清VEGF、瘦素表達(dá)情況的比較

術(shù)后圍131I 治療期，觀察組患者血清VEGF、瘦素陽性表達(dá)率均明顯低于術(shù)前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P﹤0.01）。（表2）

表2 術(shù)前和術(shù)后圍131I 治療期觀察組患者血清VEGF、瘦素表達(dá)情況的比較[n（%）]

2.3 不同臨床特征甲狀腺乳頭狀癌患者術(shù)前血清VEGF、瘦素表達(dá)情況的比較

不同病灶類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤直徑、包膜浸潤情況、TNM 分期甲狀腺乳頭狀癌患者術(shù)前血清VEGF、瘦素陽性表達(dá)率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P﹥0.05）。（表3）

表3 不同臨床特征甲狀腺乳頭狀癌患者術(shù)前血清VEGF、瘦素表達(dá)情況的比較

2.4 不同臨床特征甲狀腺乳頭狀癌患者術(shù)后圍131I治療期血清VEGF、瘦素表達(dá)情況的比較

不同病灶類型、腫瘤直徑甲狀腺乳頭狀癌患者術(shù)后圍131I 治療期血清VEGF、瘦素陽性表達(dá)率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P﹥0.05）。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、包膜浸潤、TNM 分期為Ⅲ+Ⅳ期、手術(shù)頻次≥2 次、未接受淋巴結(jié)清掃術(shù)甲狀腺乳頭狀癌患者術(shù)后圍131I 治療期血清VEGF、瘦素陽性表達(dá)率分別高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、無包膜浸潤、TNM 分期為Ⅰ+Ⅱ期、手術(shù)頻次為1 次、接受淋巴結(jié)清掃術(shù)患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P﹤0.05）。（表4）

表4 不同臨床特征甲狀腺乳頭狀癌患者術(shù)后圍131I 治療期血清VEGF、瘦素表達(dá)情況的比較

2.5 131I 治療的臨床療效

102 例患者中，1 次手術(shù)治療失敗56 例，131I 治療總有效率為89.29%（50/56），其中顯效30 例，有效20 例，無效6 例。

3 討論

甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚未完全明確，可能與細(xì)胞生長分化、基因突變等原因相關(guān)，這幾種因素共同作用或單獨(dú)作用均可能導(dǎo)致正常細(xì)胞惡變?yōu)槟[瘤細(xì)胞。甲狀腺乳頭狀癌是一種惡性程度較低的甲狀腺癌，進(jìn)展速度較慢，手術(shù)是治療該病的常見方法，但單純手術(shù)治療尚存在一定局限性，術(shù)后仍需聯(lián)合其他方法共同治療，才能進(jìn)一步提高臨床治療效果[7-8]。131I 作為甲狀腺乳頭狀癌術(shù)后常見的治療方法，具有起效速度快、成功率高等特點，可有效清除手術(shù)殘留，但治療效果極有可能受疾病嚴(yán)重程度的影響[9-10]。

目前，臨床多通過檢測多種血清因子的表達(dá)對腫瘤患者的疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行評估，并根據(jù)其表達(dá)情況預(yù)測患者的預(yù)后，從而為臨床治療提供參考依據(jù)[11-12]。血清VEGF 是促血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖的生長因子之一，異常表達(dá)可促進(jìn)腫瘤新生血管生成，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長，最終影響131I 治療的效果[13-14]。瘦素作為OB基因編碼和白色脂肪組織的分泌物，需要結(jié)合瘦素受體才能發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，正常情況下主要起到調(diào)節(jié)甲狀腺激素分泌的作用，一旦出現(xiàn)異常表達(dá)，有可能激活磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）信號通路，從而刺激腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，影響131I 治療的效果[15-16]。

本研究結(jié)果顯示，術(shù)前，觀察組患者血清VEGF、瘦素的陽性表達(dá)率均明顯高于對照組，術(shù)后圍131I 治療期觀察組患者的VEGF、瘦素陽性表達(dá)率均明顯高于術(shù)前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P﹤0.01）。提示131I 治療可降低甲狀腺乳頭狀癌患者的血清VEGF、瘦素水平。血清VEGF、瘦素在正常生理狀態(tài)下表達(dá)下調(diào)，一旦機(jī)體出現(xiàn)淋巴管增生或大量新生淋巴結(jié)形成，則表明腫瘤患者病情已進(jìn)展至中晚期，血清VEGF、瘦素將會高表達(dá)。研究顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移越多及腫瘤淋巴結(jié)侵犯程度越高，腫瘤患者的臨床分期則越高，且患者治療后復(fù)發(fā)的可能性也越大[17-18]。本研究結(jié)果顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、包膜浸潤、TNM分期為Ⅲ+Ⅳ期、手術(shù)頻次≥2次、未接受淋巴結(jié)清掃術(shù)甲狀腺乳頭狀癌患者圍131I 治療期血清VEGF、瘦素陽性表達(dá)率分別高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、無包膜浸潤、TNM 分期為Ⅰ+Ⅱ期、手術(shù)頻次為1 次、接受淋巴結(jié)清掃術(shù)患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P﹤0.05）。這可能是因為合理規(guī)范的手術(shù)是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵，淋巴結(jié)清掃術(shù)是甲狀腺癌根治術(shù)的重要組成部分，淋巴結(jié)清掃可在一定程度上提高局部控制率，避免患者病情加重而導(dǎo)致血清VEGF、瘦素水平升高[19-20]。此外，外科手術(shù)作為甲狀腺乳頭狀癌的初始治療手段，若初次手術(shù)不規(guī)范將會殘留大量腫瘤細(xì)胞，再次手術(shù)極有可能增加患者的痛苦，同時也有可能影響患者的預(yù)后，導(dǎo)致血清VEGF、瘦素表達(dá)異常上調(diào)。由于本研究樣本量較少，僅在單中心采集樣本，且為回顧性分析，結(jié)果可能存在一定偏倚，臨床還需在后續(xù)研究中通過多中心增加樣本量，并進(jìn)行前瞻性研究，從而增加研究結(jié)果的真實性和可靠性。

綜上所述，甲狀腺乳頭狀癌患者術(shù)后圍131I 治療期血清VEGF、瘦素的陽性表達(dá)率降低，其表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況和TNM 分期有關(guān)，臨床可根據(jù)其表達(dá)變化情況評估甲狀腺乳頭狀癌患者的病情嚴(yán)重程度及131I 治療效果，進(jìn)而改善患者的預(yù)后。