經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞化療聯(lián)合血管內(nèi)皮抑制素治療肝癌患者的臨床療效

丁娟娟，彭若云，趙常華，李歡歡

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院1風(fēng)濕免疫科，2肝病門診，鄭州 450000

肝癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，中國是肝癌高發(fā)國家，近年來，肝癌的發(fā)病率呈升高趨勢[1]。由于早期肝癌患者的臨床癥狀不明顯，多數(shù)患者就診時(shí)已發(fā)展為晚期，失去了最佳手術(shù)時(shí)機(jī)[2]。對于無法進(jìn)行手術(shù)治療的肝癌患者，首選的治療方式是經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE），能夠緩解患者的臨床癥狀，延長患者的生存時(shí)間，但該方式仍存在腫瘤滅活不徹底的情況，部分患者術(shù)后肝功能恢復(fù)較慢，因此單一采用該方式治療效果有限，臨床上一般聯(lián)合其他方法如靶向治療、射頻消融術(shù)等進(jìn)一步滅活腫瘤細(xì)胞[3-4]。血管內(nèi)皮抑制素是目前臨床使用較為廣泛的抗腫瘤藥物。本研究探討TACE 聯(lián)合血管內(nèi)皮抑制素治療肝癌的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年9 月至2022 年9 月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的肝癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南（2015 年版）》[5]中肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)病理檢查確診為肝癌；③無手術(shù)切除機(jī)會；④無放化療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①長期精神類藥物濫用史；②具有栓塞禁忌證；③合并語言功能、認(rèn)知功能障礙，無正常溝通能力；④血小板功能異常。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入95 例肝癌患者，根據(jù)治療方式的不同將患者分為對照組（n=45）和觀察組（n=50），對照組患者予以TACE 治療，觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上予以血管內(nèi)皮抑制素治療，兩組患者均進(jìn)行個(gè)性化心理干預(yù)。對照組中，男28 例，女17 例；年齡43～74 歲，平均（56.29±1.43）歲；體重指數(shù)（body mass index，BMI）為18.26～25.78 kg/m2，平均（22.04±1.06）kg/m2；病程1～9 個(gè)月，平均（4.67±1.03）個(gè)月；臨床分期：Ⅲ期30 例，Ⅳ期15 例。觀察組中，男31 例，女19 例；年齡43～75 歲，平均（56.25±1.41）歲；BMI 為18.29～25.75 kg/m2，平均（22.08±1.04）kg/m2；病程1～9 個(gè)月，平均（4.65±1.04）個(gè)月；臨床分期：Ⅲ期33 例，Ⅳ期17 例。兩組患者的性別、年齡、BMI、病程及臨床分期比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

對照組患者予以TACE 治療。術(shù)前完善影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查，明確病灶情況，患者取平臥位，局部麻醉后使用Seldinger 穿刺法置入導(dǎo)管鞘，導(dǎo)絲引導(dǎo)下置入導(dǎo)管，常規(guī)超聲引導(dǎo)下觀察病灶供血情況，插管至目標(biāo)血管，注入化療藥物（表柔比星70～90 mg/m2、順鉑75 mg/m2）、碘化油乳劑及明膠顆粒進(jìn)行栓塞，栓塞完成后再次造影確定栓塞成功，術(shù)畢拔管包扎。

觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上予以血管內(nèi)皮抑制素治療。首先將15 mg 重組人血管內(nèi)皮抑制素與500 ml 生理鹽水混合，靜脈滴注，然后進(jìn)行TACE 治療，方法與對照組相同，注射碘化油乳劑后灌注重組人血管內(nèi)皮抑制素30 mg 再行栓塞。兩組患者術(shù)后均予以保肝、抗感染等對癥治療。

兩組患者均予以個(gè)性化心理干預(yù)：①成立個(gè)性化心理干預(yù)小組，選擇經(jīng)驗(yàn)豐富的護(hù)理人員，培訓(xùn)考核合格后上崗。②患者入院時(shí)，對患者的心理狀態(tài)進(jìn)行評估，引導(dǎo)患者分析心理問題癥結(jié)所在，為患者制訂個(gè)性化心理干預(yù)方案，引導(dǎo)患者建立積極的心態(tài)。③通過微信視頻、PPT 等方式告知患者肝癌相關(guān)知識、TACE 治療可達(dá)到的效果及可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)等，減輕患者的心理負(fù)擔(dān)或恐慌感；④每周定期召開病區(qū)病友交流會，鼓勵(lì)病友互相學(xué)習(xí)抵抗疾病的經(jīng)驗(yàn)；⑤嚴(yán)格監(jiān)測患者的生命體征，指導(dǎo)患者進(jìn)行呼吸訓(xùn)練，保持呼吸道通暢，預(yù)防胸悶、心慌等不良反應(yīng)；⑥為患者制訂合理的飲食計(jì)劃，少食多餐，清淡飲食，預(yù)防胃腸道反應(yīng)，患者出院后，通過電話、短信、門診等方式進(jìn)行6 個(gè)月的隨訪，每周電話隨訪1次，每個(gè)月門診隨訪1次。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①近期療效：依據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1版[6]評價(jià)兩組患者的近期療效。完全緩解：腫瘤病灶完全消失，至少持續(xù)1 個(gè)月；部分緩解：腫瘤病灶長徑總和與基線相比減少≥30%，至少持續(xù)1 個(gè)月；疾病穩(wěn)定：腫瘤病灶長徑總和與基線相比減少﹤30%或增加﹤20%；疾病進(jìn)展：腫瘤病灶長徑總和與基線相比增加≥20%或出現(xiàn)新病灶?？傆行?（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②血清腫瘤標(biāo)志物水平：分別于治療前和治療3 個(gè)月后抽取兩組患者的清晨空腹肘靜脈血5 ml，4000 r/min離心10 min，離心半徑為8 cm，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和骨橋蛋白（osteopontin，OPN）水平。③肝功能指標(biāo)：分別于治療前和治療3 個(gè)月后采用Olympus AU2700 全自動生化分析儀檢測兩組患者的總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、白蛋白（albumin，ALB）水平。④不良反應(yīng)發(fā)生情況：記錄兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括胸悶、胃腸道反應(yīng)、心慌、轉(zhuǎn)氨酶升高、發(fā)熱。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

觀察組患者的總有效率為70.00%（35/50），高于對照組患者的48.89%（22/45），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.398，P=0.036）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效[n（%）]

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者的MMP9、VEGF、OPN 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）；治療后，兩組患者的MMP9、VEGF、OPN 水平均低于本組治療前，觀察組患者的MMP9、VEGF、OPN 水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.3 肝功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的TBIL、ALT、ALB 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）；治療后，兩組患者的TBIL、ALT 水平均高于本組治療前，ALB 水平均低于本組治療前，觀察組患者的TBIL、ALT 水平均低于對照組，ALB 水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者肝功能指標(biāo)的比較

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者胸悶、胃腸道反應(yīng)、心慌、轉(zhuǎn)氨酶升高、發(fā)熱發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。（表4）

表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

肝癌是源于肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞或干細(xì)胞的惡性腫瘤，多與肝硬化、病毒性肝炎、遺傳、環(huán)境等因素有關(guān)[7-8]。肝癌具有起病隱匿、惡性程度高、發(fā)病迅速等特點(diǎn)，且早期肝癌無特異性癥狀，多數(shù)患者確診時(shí)已發(fā)展至中晚期，只能采取放化療等方式延長生存時(shí)間[9]。

TACE 是治療中晚期肝癌患者的主要方法之一，將導(dǎo)管穿刺針插入至腫瘤供血?jiǎng)用}，灌注化療藥物或其他抗腫瘤藥物，促使動脈閉塞，從而達(dá)到抗腫瘤效果，該方式具有創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快、可重復(fù)性強(qiáng)等特點(diǎn)，能夠有效延長患者的生存時(shí)間[10-13]。本研究使用的抗腫瘤藥物包括表柔比星、順鉑，表柔比星能夠直接嵌入腫瘤細(xì)胞DNA 堿基對之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止mRNA 形成；順鉑可破壞腫瘤細(xì)胞DNA 合成，造成DNA 損傷，進(jìn)而破壞DNA 轉(zhuǎn)錄、復(fù)制過程，并可損傷細(xì)胞膜表面結(jié)構(gòu)，達(dá)到抗腫瘤作用[14-15]。另有研究顯示，TACE 雖然能夠縮小腫瘤體積，但腫瘤組織中血管可再生，易引起病灶殘留，導(dǎo)致復(fù)發(fā)，其原因如下[16]：①TACE 可促使動脈閉塞，創(chuàng)造缺氧條件，提高VEGF 水平，促進(jìn)腫瘤新生血管生成，從而為腫瘤組織提供營養(yǎng)物質(zhì)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長和增殖；②栓塞不徹底，無法完全阻斷腫瘤附近門靜脈血供，增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；③反復(fù)進(jìn)行栓塞，會導(dǎo)致患者肝功能失代償及肝萎縮，不利于后續(xù)治療。因此，TACE 的抗腫瘤效果有限，并非一勞永逸，需要多次進(jìn)行栓塞或聯(lián)合其他治療方式[17-19]。血管內(nèi)皮抑制素是一種血管抑制類藥物，是應(yīng)用較為廣泛的抗腫瘤血管生成藥物，能夠抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移[20]。

MMP9、VEGF、OPN 在肝癌細(xì)胞的生長、增殖及轉(zhuǎn)移過程中起到非常重要的作用，其中VEGF 能夠促進(jìn)血管持續(xù)生長，且能夠誘導(dǎo)淋巴管生成，為腫瘤細(xì)胞的存活、增殖及轉(zhuǎn)移提供條件；MMP9 可通過降解細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原、纖維蛋白及明膠等促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲；OPN 是糖基化酸蛋白，能夠促使腫瘤向惡化方向發(fā)展，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲[21-22]。TBIL、ALT、ALB 是反映機(jī)體肝功能的重要指標(biāo)，肝癌患者肝功能受損，TBIL、ALT 水平升高，ALB 水平降低。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的總有效率高于對照組（P﹤0.05）；治療后，兩組患者的MMP9、VEGF、OPN 水平均低于本組治療前，觀察組患者的MMP9、VEGF、OPN 水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）；治療后，兩組患者的TBIL、ALT 水平均高于本組治療前，ALB 水平均低于本組治療前，觀察組患者的TBIL、ALT 水平均低于對照組，ALB 水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）；兩組患者各不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。提示TACE 聯(lián)合血管內(nèi)皮抑制素治療肝癌患者可提高近期療效，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，改善肝功能，且具有一定的安全性。分析原因如下：血管內(nèi)皮抑制素對內(nèi)皮細(xì)胞具有特異性作用，可通過抑制其增殖、分裂及轉(zhuǎn)移，抑制腫瘤新生血管生成，從而發(fā)揮抗腫瘤作用；血管內(nèi)皮抑制素還能夠提高碘化油栓塞作用，促使化療藥物進(jìn)入腫瘤組織，提高化療藥物的治療效果[23-24]。

綜上所述，TACE 聯(lián)合血管內(nèi)皮抑制素治療肝癌患者可提高近期療效，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，改善肝功能，且具有一定的安全性。