肺癌患者接受放療和免疫治療后引發(fā)放射召回性肺炎的研究進(jìn)展

張思琪，鄧麗霞，趙青蓮，劉素坤#

1承德醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，河北 承德 067000

2保定市第一中心醫(yī)院放療科，河北 保定 071000

放射召回是指發(fā)生在先前接受過放療的組織內(nèi)不可預(yù)測(cè)的炎癥反應(yīng)，它是由藥物（通常是抗腫瘤藥物）觸發(fā)的，這一現(xiàn)象最早由D'Angio 等[1]于1959 年描述，并報(bào)道了放線菌素D 治療后潛伏性放射性皮炎的重新激活。此后，在肌肉、腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肺部等多種組織中也觀察到了這種現(xiàn)象[2-5]。

肺毒性是胸部放療和免疫治療最常見的不良反應(yīng)之一。放療與免疫治療的協(xié)同作用已在多個(gè)臨床試驗(yàn)和病例報(bào)道中得到證實(shí)。度伐利尤單抗（Durvalumab）已被批準(zhǔn)用于不可切除的Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者放化療后的鞏固治療[6]。針對(duì)KEYNOTE-001 試驗(yàn)的二次分析發(fā)現(xiàn)，帕博利珠單抗（Pembrolizumab）對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者具有一定的治療效果，同時(shí)發(fā)現(xiàn)接受過胸部放療患者的肺炎發(fā)生率較未接受過胸部放療的患者高（63%vs40%）[7]。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)PEMBRORT 中，92 例肺癌患者被隨機(jī)分為對(duì)照組（單獨(dú)接受帕博利珠單抗治療）和帕博利珠單抗聯(lián)合放療組（放療7 天后接受帕博利珠單抗維持治療），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，帕博利珠單抗聯(lián)合放療組患者的肺炎發(fā)生率高于對(duì)照組（26%vs8%）[8]。在另一項(xiàng)非小細(xì)胞肺癌同期放化療后進(jìn)行免疫治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，度伐利尤單抗治療組患者肺炎發(fā)生率為34%，而安慰劑組患者肺炎發(fā)生率為25%[6]。以上研究表明，接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）且有放療史的患者更容易發(fā)生肺毒性。Louvel 等[9]研究報(bào)道了2 例同時(shí)接受程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）/程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）抑制劑和放療的患者發(fā)生放射召回性肺炎（radiation recall pneumonitis，RRP）的病例。Teng 等[10]研究表明，PD-1/PD-L1 抑制劑誘導(dǎo)的RRP 是一種獨(dú)特的的輻射相關(guān)不良反應(yīng)。雖然目前的研究數(shù)據(jù)有限，尚不能得出明確的結(jié)論，但RRP 的發(fā)生可能與PD-1/PD-L1 抑制劑的應(yīng)用有關(guān)，病例呈現(xiàn)了一種新的潛在的重疊損傷[10-11]。因此，胸部放療和PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合治療引起的重疊肺毒性是臨床需要研究的重要問題，全面了解免疫治療引起的RRP 尤為重要。本研究對(duì)肺癌患者接受放療和免疫治療后引發(fā)RRP 的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 RRP 的發(fā)病時(shí)間

RRP 是指暴露于抗腫瘤藥物后，在先前接受胸部放療部位發(fā)生的不可預(yù)測(cè)的急性炎癥反應(yīng)，是抗腫瘤藥物的一種獨(dú)特并發(fā)癥。首先，放射性肺炎通常發(fā)生在放療后6～9 個(gè)月內(nèi)，而RRP 通常發(fā)生在較長的時(shí)間之后，并且只有在應(yīng)用抗腫瘤藥物后才會(huì)發(fā)生。文獻(xiàn)報(bào)道，抗腫瘤藥物可以引起RRP，其中大多數(shù)為化療藥物和分子靶向藥物，與RRP最相關(guān)的化療藥物包括紫杉烷、吉西他濱，靶向藥物包括厄洛替尼、奧希替尼[12]。而免疫治療誘發(fā)RRP 的報(bào)道很少，其與化療誘導(dǎo)的RRP有一定差異。

文獻(xiàn)報(bào)道，放療結(jié)束到免疫治療誘發(fā)RRP 的時(shí)間間隔可能接近2 年[13-14]，到化療誘發(fā)RRP 的相應(yīng)間隔時(shí)間為71～202 天[12]，而免疫治療誘導(dǎo)的RRP 患者往往對(duì)PD-1/PD-L1 抑制劑有持久的療效。Shibaki 等[13]研究報(bào)道的2 例RRP 患者中，相應(yīng)的間隔時(shí)間分別為660 天和664 天，這2 例患者均顯示出持久的療效。Riviere 等[15]研究中，3 例患者同樣顯示了持久的免疫應(yīng)答。在發(fā)病時(shí)間上，免疫治療誘發(fā)的RRP 與放療間隔時(shí)間更久。

2 RRP 的影像學(xué)表現(xiàn)

ICI 誘發(fā)的RRP 臨床表現(xiàn)不同于普通放射性肺炎和化療藥物、靶向藥物所致的RRP。RRP 和檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎（checkpoint inhibitor-related pneumonitis，CIP）在CT 掃描上可以呈現(xiàn)相似的表現(xiàn)，且通常對(duì)類固醇治療的反應(yīng)良好。ICI 誘發(fā)的RRP 通常局限在照射野范圍之內(nèi)，比傳統(tǒng)的CIP更具局限性，這有助于臨床醫(yī)師做出診斷。ICI 誘發(fā)的RRP 的放射學(xué)特征包括局限于先前放射部位的磨玻璃或?qū)嵶冃曰鞚醄16]。RRP 最常見的X 線表現(xiàn)為隱源性機(jī)化性肺炎（cryptogenic organizing pneumonia，COP）[10]。Cousin 等[17]回顧性分析2014—2019 年某腫瘤治療中心接受PD-1 或PD-L1抑制劑治療的晚期肺癌患者的病歷資料和CT 檢查資料，認(rèn)為RRP 是指在常規(guī)分割放療結(jié)束后6 個(gè)月和全身立體定向放療后＞1 年照射野內(nèi)發(fā)生的肺部改變。Chen 等[18]研究報(bào)道了放療2 年后PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）誘發(fā)RRP 的病例，其胸部CT 顯示，先前照射的區(qū)域內(nèi)有片狀實(shí)變和磨玻璃樣改變。Wang 等[19]研究報(bào)道1 例54歲女性非小細(xì)胞肺癌患者的病歷資料，在放療后3個(gè)月和10 個(gè)月患者出現(xiàn)肺炎，分別被認(rèn)為是放射性肺炎和PD-1 單抗誘發(fā)的RRP。盡管這些患者從完全沒有癥狀到有嚴(yán)重咳嗽、呼吸困難和發(fā)熱等癥狀差異很大，但所有患者的影像學(xué)結(jié)果都顯示出磨玻璃樣陰影、彌漫性模糊、浸潤性或?qū)嵶?，且都局限于先前的照射野范圍?nèi)。

3 RRP 可能的發(fā)生機(jī)制

RRP 是一種不可預(yù)測(cè)的事件，其具體生物學(xué)機(jī)制尚不清楚，可能是由PD-1 抑制劑在先前照射的組織中的潛在輻射效應(yīng)引起的。一種假說表明，放療后給予全身抗腫瘤藥物會(huì)在先前照射區(qū)域內(nèi)的剩余存活細(xì)胞中觸發(fā)“記憶”反應(yīng)，而潛在的記憶反應(yīng)可能是先前放療的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)的結(jié)果，這使得剩余的存活細(xì)胞對(duì)PD-1 抑制劑反應(yīng)過度，從而導(dǎo)致炎癥[20]。多種免疫調(diào)節(jié)作用可能參與了這一過程。首先，已有研究證明放療可以上調(diào)免疫細(xì)胞表面標(biāo)志細(xì)胞間黏附分子1（intercellular adhesion molecule 1，ICAM1）、主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）Ⅰ和Fas 的表達(dá)水平，從而使細(xì)胞更容易被CD8+T 細(xì)胞識(shí)別和破壞[19]。其次，放療可以增強(qiáng)剩余細(xì)胞的抗原性和敏感性。經(jīng)PD-1 抑制劑治療后，這些細(xì)胞容易釋放損傷相關(guān)分子模式（damage associated molecular pattern，DAMP），通過環(huán)磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）-腺苷一磷酸（adenosine monophosphate，AMP）合成酶/干擾素基因刺激因子（stimulator of interferon gene，STING）信號(hào)通路進(jìn)一步激活天然和獲得性免疫反應(yīng)，并誘導(dǎo)參與炎癥反應(yīng)的某些細(xì)胞因子的表達(dá)，如Ⅰ型干擾素、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α和TNF-β[21]。另外，研究表明，放療似乎通過促進(jìn)CXC趨化因子配體16（C-X-C motif chemokine ligand 16，CXCL16）的釋放來促進(jìn)T細(xì)胞向受照射區(qū)域的募集[10]。照射區(qū)域內(nèi)T 細(xì)胞的增加降低了炎癥反應(yīng)閾值，從而增加了PD-1抑制劑治療后發(fā)生RRP的可能性。最后，有研究表明，放療對(duì)PD-L1 表達(dá)上調(diào)發(fā)揮了意想不到的作用，這可能導(dǎo)致照射后的肺組織對(duì)PD-1抑制劑產(chǎn)生過度反應(yīng)[22]。以上研究表明，先前接受過照射的肺組織的記憶反應(yīng)主要?dú)w因于PD-1 抑制劑。除放療的記憶反應(yīng)假說外，另一種假說認(rèn)為，輻射會(huì)導(dǎo)致存活細(xì)胞內(nèi)的可遺傳基因發(fā)生突變，進(jìn)而產(chǎn)生對(duì)抗腫瘤藥物敏感的缺陷干細(xì)胞亞群[20]。目前，還缺乏關(guān)于RRP 的實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)明確支持任何可能的假說，還需要進(jìn)一步的研究。

4 RRP 的危險(xiǎn)因素

隨著PD-1/PD-L1 抑制劑的應(yīng)用日益廣泛，為了最大限度地減少其引起的RRP，識(shí)別RRP 的某些危險(xiǎn)因素具有重要意義。目前已發(fā)現(xiàn)包括V20（即受到20 Gy 劑量照射的肺體積占正常肺體積的百分比）和平均肺劑量（mean lung dose，MLD）在內(nèi)的一些劑量學(xué)因素與放射性肺炎的發(fā)生率和嚴(yán)重程度密切相關(guān)。Luna 等[23]通過對(duì)203 例局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行評(píng)估，最終確定的放療劑量為66.6 Gy，每天1.8 Gy，單因素和多因素分析發(fā)現(xiàn)，肺V20和MLD 可作為預(yù)測(cè)放射性肺炎的潛在指標(biāo)。Lu 等[24]回顧性分析了2016 年1 月至2021 年7月在ICI 治療之前接受放療的196 例肺癌患者的病歷資料，發(fā)現(xiàn)慢性肺部疾病史（P=0.050）、MLD（P=0.038）、V5（P=0.012）和V20（P=0.030）可預(yù)測(cè)RRP 的發(fā)生，MLD、V5和V20可以作為臨床實(shí)踐中RRP 的預(yù)測(cè)指標(biāo)?；谝陨鲜聦?shí)，推測(cè)既往放療的V20和MLD 可能在評(píng)估RRP 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面發(fā)揮重要作用，還有待于今后進(jìn)一步研究。

Shimokawaji 等[25]在2020 年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）-腫瘤免疫治療學(xué)會(huì)（Society for Immunotherapy of Cancer，SITC）研討會(huì)上介紹了其研究結(jié)果，該研究納入了2015 年12 月至2017 年3 月在5 家醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受納武利尤單抗（Nivolumab）治療的669 例非小細(xì)胞肺癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與未接受過胸部放療的患者相比，先前有胸部放療史的患者經(jīng)ICI 治療后肺炎發(fā)生率明顯較高（13.2%vs6.1%，P=0.0015）；在既往有放療史的患者中，RRP 的發(fā)生率為5.4%；年齡、性別、吸煙史、納武利尤單抗治療開始時(shí)的體能狀態(tài)、既往放射性肺炎史、放療總劑量、V20和V30、胸部放療的MLD 和持續(xù)時(shí)間，可作為RRP的潛在影響因素，未發(fā)現(xiàn)RRP 的顯著危險(xiǎn)因素。該研究中所有患者均從RRP 中恢復(fù)，未加重或死亡，RRP 患者顯示出較好的結(jié)局。因此，關(guān)于RRP的危險(xiǎn)因素及預(yù)后仍存在爭議，有待進(jìn)一步研究與發(fā)現(xiàn)。

5 RRP 的治療

類固醇激素已被廣泛用于不同的炎癥性疾病，如放射性肺炎和一些自身免疫性疾病，它可以改善肺功能，將肺組織毒性和放射性肺炎的癥狀降至最低[26]。目前有一些病例報(bào)道發(fā)現(xiàn)，在出現(xiàn)RRP時(shí)應(yīng)用類固醇激素是有效的。Wang 等[19]報(bào)道1 例接受過放療的肺癌患者，應(yīng)用信迪利單抗（Sintilimab）誘發(fā)RRP 后，停用信迪利單抗，并服用強(qiáng)的松120 mg，12 h 給藥1 次，4 周多后癥狀逐漸緩解。Riviere 等[15]報(bào)道了3 例接受納武利尤單抗和帕博利珠單抗治療后出現(xiàn)RRP 的患者，在使用類固醇激素治療后癥狀顯著改善。Itamura 等[27]研究報(bào)道，接受胸部放療的肺癌患者出現(xiàn)RRP 后，停用帕博利珠單抗，并立即給予3 天的類固醇激素沖擊治療（強(qiáng)的松1000 mg 每天），隨后癥狀迅速改善，在開始類固醇激素治療3 個(gè)月后，CT 顯示RRP 明顯改善，強(qiáng)的松在8 個(gè)月內(nèi)逐漸減少至停用，未發(fā)現(xiàn)RRP 復(fù)發(fā)。盡管目前沒有規(guī)范的診療指南明確RRP 出現(xiàn)后應(yīng)用類固醇激素治療，但上述報(bào)道顯示，RRP 對(duì)類固醇激素敏感，及時(shí)應(yīng)用可顯著緩解癥狀，甚至使癥狀消失。但何時(shí)開始使用類固醇激素能夠最有效地控制RRP，尚需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

6 小結(jié)與展望

綜上所述，對(duì)于有胸部放療史的患者，接受免疫治療后有發(fā)生RRP 的潛在風(fēng)險(xiǎn)。RRP 是由免疫治療引發(fā)的放療的延遲并發(fā)癥，因此存在延誤診斷的可能。目前對(duì)于免疫治療引起的免疫相關(guān)性肺炎有明確的指南，但沒有關(guān)于RRP 的指南。RRP 的危險(xiǎn)因素尚存在爭議，RRP 的發(fā)生機(jī)制尚未完全證實(shí)，因此對(duì)于RRP 無法完全預(yù)防，值得注意的是，在對(duì)有胸部放療史的患者開始免疫治療時(shí)，應(yīng)考慮RRP 的風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)影像學(xué)結(jié)果顯示肺炎局限于先前受過照射的區(qū)域時(shí)，應(yīng)及時(shí)考慮活檢。RRP 對(duì)類固醇激素敏感，及時(shí)應(yīng)用類固醇激素可能會(huì)使癥狀緩解。目前，隨著免疫治療的廣泛應(yīng)用，聯(lián)合治療療效逐漸提高，越來越多的患者在接受胸部放療的同時(shí)接受ICI 治療。因此，深入研究RRP 的具體發(fā)病機(jī)制和危險(xiǎn)因素具有十分重要的意義，進(jìn)一步分析具體的診療方案也具有重要的臨床意義。