多原發(fā)惡性腫瘤的研究進(jìn)展△

何敏，蔡依玲，王堅(jiān)

南通大學(xué)附屬江陰醫(yī)院放療科，江蘇 江陰 214400

多原發(fā)惡性腫瘤（multiple primary malignancy，MPM）又稱重復(fù)癌，是指同一宿主單個(gè)或多個(gè)器官同時(shí)或先后發(fā)生2個(gè)或2個(gè)以上的原發(fā)惡性腫瘤[1]。隨著腫瘤診斷和治療水平的進(jìn)步，患者生存期延長(zhǎng)，且由于原發(fā)惡性腫瘤放化療長(zhǎng)期不良反應(yīng)、遺傳和行為風(fēng)險(xiǎn)因素等的持續(xù)影響，腫瘤患者患MPM 的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。目前對(duì)MPM 的研究日益重視，本文對(duì)MPM 的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以提高臨床對(duì)MPM 的認(rèn)識(shí)。

1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

MPM 的概念由Billroth 等于1889 年首次提出。根據(jù)原發(fā)腫瘤數(shù)目多少，MPM 可分為二重癌（雙發(fā)癌）、三重癌及四重癌等，以二重癌最常見[2]。MPM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)在國(guó)際上存在諸多爭(zhēng)議，第3 版《國(guó)際疾病分類腫瘤分冊(cè)》[3]進(jìn)行了詳盡描述：①M(fèi)PM 的存在不取決于時(shí)間；②每一個(gè)原發(fā)腫瘤起源于一個(gè)組織或部位，而不是侵襲、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移；③多灶性腫瘤；④可能涉及許多不同的器官系統(tǒng)。根據(jù)間隔時(shí)間不同將MPM 分為兩種：兩腫瘤間隔時(shí)間≤6 個(gè)月為同時(shí)性MPM（simultaneous multiple primary malignancy，sMPM），兩腫瘤間隔時(shí)間＞6 個(gè)月為異時(shí)性MPM（metachronous multiple primary malignancy，mMPM）。

2 發(fā)病率及臨床特點(diǎn)

腫瘤患者往往有易感體質(zhì)，目前MPM的總體報(bào)告頻率為2.4%～20.0%，近年來發(fā)病率不斷上升[4-5]。MPM 發(fā)病率上升可能與以下因素有關(guān)：①人口老齡化，腫瘤患者數(shù)量增加。②人們健康意識(shí)提高，定期體檢發(fā)現(xiàn)了更多腫瘤。③隨著檢查技術(shù)、設(shè)備的進(jìn)步以及對(duì)MPM 的深入研究，臨床醫(yī)師對(duì)MPM 的認(rèn)識(shí)大幅提升。④腫瘤放化療不良反應(yīng)、現(xiàn)代不良生活習(xí)慣、代謝綜合征等誘使MPM 發(fā)生率提高。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道MPM 的發(fā)病率低于國(guó)外，可能與地區(qū)、種族、環(huán)境等客觀因素有關(guān)，也可能與國(guó)內(nèi)醫(yī)師對(duì)MPM 缺乏認(rèn)識(shí)導(dǎo)致誤診或漏診以及患者隨訪資料缺失有關(guān)。

文獻(xiàn)報(bào)道，MPM 好發(fā)于老年人，男性居多[3]。不同地區(qū)的MPM 瘤種存在差異，土耳其MPM 最常見于胃腸道、皮膚、頭頸部、女性生殖道和呼吸道[6]；日本MPM 好發(fā)于消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)[7]；中國(guó)MPM 以消化道、呼吸道及泌尿生殖道多見[8]。Zhang 等[9]隨訪了5570 例患者，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌、乳腺癌和甲狀腺癌MPM 居前三位。無論是首發(fā)癌還是次發(fā)癌，消化道腫瘤均高發(fā)，臨床中若有腸癌、胃癌、食管癌等病史，應(yīng)高度警惕MPM 的發(fā)生。

3 MPM 的發(fā)病機(jī)制

MPM 的發(fā)生是一個(gè)多因素、多步驟、多基因的緩慢過程，可能與以下幾點(diǎn)有關(guān)。

3.1 區(qū)域癌化理論

1953 年，Slaughter 等[10]發(fā)現(xiàn)，11%的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者出現(xiàn)兩處或兩處以上的惡性病變，研究認(rèn)為，頭頸部某個(gè)區(qū)域的上皮在某種致癌因素刺激下轉(zhuǎn)變?yōu)榘┣皡^(qū)域，若致癌因素作用的時(shí)間、強(qiáng)度足夠，可導(dǎo)致該區(qū)域產(chǎn)生多個(gè)獨(dú)立的惡性病變?；谝陨习l(fā)現(xiàn)，Slaughter 等首先提出了MPM 發(fā)病機(jī)制——區(qū)域癌化理論。魏子豪等[11]認(rèn)為，整個(gè)上呼吸道、消化道的上皮表層長(zhǎng)期暴露于致癌因素下，導(dǎo)致整個(gè)區(qū)域組織的多個(gè)基因異常改變，繼而導(dǎo)致發(fā)生惡性病變或癌前病變的危險(xiǎn)性增高。這可能也說明了為何更多的MPM 好發(fā)于同一系統(tǒng)或者有共同通道的器官。當(dāng)多種致病因素不斷出現(xiàn)時(shí)，一種或多種腫瘤會(huì)發(fā)生在不同的部位[12]。治療腫瘤不能僅局限于瘤體本身，需要通過技術(shù)手段早期識(shí)別癌化區(qū)域，阻斷腫瘤形成，對(duì)病變進(jìn)行早期治療及密切隨訪，提高患者的生存率。但目前尚無可準(zhǔn)確判定區(qū)域癌化的方法，還有待進(jìn)一步探究。

3.2 遺傳與基因突變

10%～15%的腫瘤與遺傳性腫瘤綜合征有關(guān)，這些綜合征中有許多是常染色體顯性遺傳，攜帶該基因的人有50%的概率將其遺傳給孩子，在腫瘤幸存者中發(fā)現(xiàn)，種系突變預(yù)示著特定第二原發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加。①遺傳性乳腺-卵巢癌綜合征：乳腺癌易感基因1（breast cancer susceptibility gene l，BRCA1）或乳腺癌易感基因2（breast cancer susceptibility gene 2，BRCA2）突變；②多發(fā)性錯(cuò)構(gòu)瘤綜合征：磷酸酶張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）突變；③利-弗勞梅尼綜合征：p53突變；④檢查點(diǎn)激酶2（checkpoint kinase 2，CHEK2）綜合征：CHEK2的51、52 位點(diǎn)突變；⑤家族性非典型多發(fā)性葡萄胎黑色素瘤綜合征：周期蛋白依賴性激酶抑制劑2A（cyclin dependent kinase inhibitor 2A，CDKN2A）突變；⑥林奇綜合征：由至少5 種不同錯(cuò)配修復(fù)（mismatch repair，MMR）基因的遺傳突變引起，包括mutL 同源物1（mutL homolog 1，MLH1）、mutS 同源物2（mutS homolog 2，MSH2）、mutS 同源物6（mutS homolog 6，MSH6）和PMS1 同源物2 錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)組件（PMS1 homolog 2,mismatch repair system component，PMS2）等；⑦家族性腺瘤性息肉病：WNT 信號(hào)通路的APC 調(diào)節(jié)因子（APC regulator of WNT signaling pathway，APC）突變；⑧mutY DNA 糖基化酶（mutY DNA glycosylase，MUTYH）相關(guān)性息肉?。篗UTYH的種系雙等位基因突變；⑨遺傳性彌漫性胃癌：編碼E-鈣黏蛋白的鈣黏蛋白1（cadherin 1，CDH1）突變；⑩von Hippel-Lindau 腫瘤抑制因子（von Hippel-Lindau tumor suppressor，VHL）綜合征：3 號(hào)染色體短臂上VHL抑癌基因的種系突變[13]。當(dāng)一個(gè)家庭的幾代人在相對(duì)年輕的時(shí)候被診斷出患有某些腫瘤，或有MPM 家族史時(shí)，應(yīng)懷疑是遺傳性腫瘤綜合征。

3.3 放療

放療可導(dǎo)致長(zhǎng)期免疫抑制，可致基因突變和染色體缺失，細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，從而促進(jìn)MPM的發(fā)生[3]。調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiotherapy，IMRT）的廣泛應(yīng)用導(dǎo)致低劑量區(qū)域大大增加，而大體積小劑量的隨機(jī)效應(yīng)增加了MPM 的發(fā)生率[14-15]。Xue 等[15]報(bào)道了1102 例接受IMRT 的非轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者，有22 例誘發(fā)了第二原發(fā)性肺腺癌（second primary lung adenocarcinoma，SPLAC）。放療相關(guān)性MPM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①第二原發(fā)腫瘤發(fā)生于第一原發(fā)腫瘤的治療后并位于照射野內(nèi)；②前后的惡性腫瘤有較長(zhǎng)的間隔時(shí)間；③放療前除原發(fā)腫瘤外并無其他惡性腫瘤；④前后的兩種惡性腫瘤各自具不同的病理學(xué)特點(diǎn)[16]。臨床上應(yīng)注意對(duì)放療區(qū)域及邊緣組織和臟器的篩查，適當(dāng)延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，盡早診斷放療所致MPM。

3.4 化療

化療藥物常誘發(fā)血液系統(tǒng)腫瘤，也可誘發(fā)實(shí)體腫瘤。Liu 等[17]回顧性分析了9 例涉及慢性髓細(xì)胞性白血病的雙原發(fā)惡性腫瘤患者，7 例在多年的綜合抗腫瘤治療后患有慢性髓細(xì)胞性白血病，認(rèn)為化療很可能是發(fā)生第二腫瘤的原因。常見的致癌藥物有烷化劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑及抗代謝藥物等。據(jù)報(bào)道，26 295 例多原發(fā)骨髓瘤幸存者中，有4.2%出現(xiàn)第二原發(fā)腫瘤，可能與大劑量的烷化劑化療有關(guān)[18]。急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）作為烷化劑應(yīng)用的長(zhǎng)期并發(fā)癥，世界衛(wèi)生組織（WHO）將AML 的一種亞型定義為烷化劑治療相關(guān)的AML。臨床上需要避免大劑量用藥，注意藥物累積。

3.5 環(huán)境因素及個(gè)人生活方式

吸煙、飲酒、肥胖、緊張焦慮的生活情緒等不良因素長(zhǎng)期存在，被刺激區(qū)域組織處于癌化的不同階段，當(dāng)刺激累積到一定程度時(shí)，可引起多個(gè)部位和區(qū)域發(fā)生癌變從而導(dǎo)致MPM。研究表明，吸煙不僅可促進(jìn)第一原發(fā)腫瘤的發(fā)生，還會(huì)提高第二原發(fā)腫瘤的發(fā)病率[19]。文獻(xiàn)報(bào)道，吸煙是初始原發(fā)性肺癌患者發(fā)生第二原發(fā)性肺癌的危險(xiǎn)因素[20]。Rice 等[21]研究發(fā)現(xiàn)，15%的接受過完全肺切除術(shù)的Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌患者發(fā)生了第二原發(fā)腫瘤，其中，56%為第二原發(fā)性肺癌，而從未吸煙的患者均未發(fā)生第二原發(fā)性肺癌。研究發(fā)現(xiàn)，高酒精是頭頸癌發(fā)生第二原發(fā)腫瘤的危險(xiǎn)因素[22]。因此，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者不良嗜好的健康宣教，積極教育患者在可能發(fā)生第二原發(fā)腫瘤的時(shí)間間隔內(nèi)，戒煙、戒酒、改變不良飲食習(xí)慣等，以更好地降低它們?cè)诎l(fā)生第二原發(fā)腫瘤中的作用。

3.6 其他因素

MPM 的發(fā)生還可能與腫瘤因子長(zhǎng)期作用、腫瘤患者機(jī)體免疫功能逐漸耗竭、老齡化、內(nèi)分泌系統(tǒng)功能減退等有關(guān)。仍有許多因素尚未被發(fā)現(xiàn)，機(jī)制也并不明確，更需要進(jìn)一步研究。

4 診斷、治療及預(yù)后

MPM 的診斷主要依靠病理學(xué)檢查、影像學(xué)檢查、腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)等手段，關(guān)鍵在于將MPM 與轉(zhuǎn)移癌和復(fù)發(fā)癌進(jìn)行鑒別，因?yàn)槠渲委煼椒邦A(yù)后差別甚大。目前尚無統(tǒng)一的治療MPM 的方案，應(yīng)遵照個(gè)體化原則，綜合考慮患者年齡、身體狀況、腫瘤部位、病理類型、分期等因素，盡量采取根治性治療手段，不能根治的患者可進(jìn)行放療、化療、分子靶向治療等綜合治療以延長(zhǎng)患者生存期，減輕其痛苦。多學(xué)科診療模式（multidisciplinary treatment，MDT）已經(jīng)成為目前國(guó)際上公認(rèn)的腫瘤治療模式之一，不僅有助于治療疑難疾病，而且有助于發(fā)現(xiàn)隱匿性疾病[23]。孫海燕等[24]報(bào)道顯示，患者能否從MDT 中獲益，取決于患者是否有機(jī)會(huì)參加MDT 以及MDT 決策的執(zhí)行情況。

MPM 預(yù)后主要與原發(fā)腫瘤部位、病理類型、惡性程度、治療方式等相關(guān)。MPM 患者與患一種腫瘤患者的預(yù)后無差異[25]。應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)MPM 的理解，盡早干預(yù)原發(fā)性腫瘤，提高機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫清除能力，也有助于延緩腫瘤進(jìn)展。在第一原發(fā)腫瘤治療后的隨訪期間，應(yīng)提高對(duì)MPM 的警惕性，增強(qiáng)篩查早期第二原發(fā)腫瘤的能力。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，MPM 的發(fā)病率逐年增加，其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，診斷和治療仍存在挑戰(zhàn)。應(yīng)鼓勵(lì)腫瘤患者改變不良生活習(xí)慣，以降低MPM 的發(fā)生率。對(duì)易感人群如有腫瘤家族遺傳史的患者應(yīng)進(jìn)行密切隨訪，普及MPM 相關(guān)知識(shí)，引起患者足夠的重視，進(jìn)而對(duì)第二原發(fā)腫瘤早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，以達(dá)到最佳療效。通過MDT 模式為患者制訂個(gè)體化治療方案，以更好地延長(zhǎng)患者生存期。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)加強(qiáng)對(duì)MPM 相關(guān)知識(shí)的學(xué)習(xí)，以便更好地理解和界定這一領(lǐng)域的預(yù)防、篩查、診斷、治療和生存問題。